专利名称：一类作为维甲酸受体(RARs)激动剂的天然产物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于结构生物学、生物化学与药物化学领域。具体涉及一类维甲酸受体 (RARs)激动剂的天然产物及其用途。
背景技术：
维甲酸类化合物，也可称之为类维生素A，是对维生素A及其衍生物的统称。这类化合物对细胞的增殖与分化具有重要的调节作用。维甲酸类化合物通过激活维甲酸受体 (RARs, RARa , β，y)或维甲酸X受体(RXRs，RXRa，β，y)发挥作用。这些小分子配体与受体结合后，RARs与RXRs就会以异源二聚体的形式募集辅因子(cofactor)从而调控下游靶基因。RARs这种配体依赖性的辅因子募集方式是通过RARs的配体结合域(LBDs) 与辅因子的LXXLL基序(motif)的相互作用实现的，这一点与其他核受体相似。蛋白质晶体结构研究向我们展现了这种核受体与辅因子结合的经典模式首先激动剂与受体结合，进而核受体结构发生变化会形成一个疏水区域，以便与辅因子(如steroidrec印tor coactivators,SRCs)所含有的LXXLL基序结合。核受体helix 5和C端的AF-2螺旋所形成的“ 口袋”(charge clamp pocket)使LXXLL基序的结合更加稳定。RARs配体所具有的减缓或阻抑细胞增殖的作用已经广泛应用于多种癌症的治疗中，例如急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)与乳腺癌。但是，过于强烈的副作用会限制维甲酸类RARs配体的临床应用。例如维甲酸对人体具有极为强烈的致畸作用。此外，维甲酸的临床使用还受到细胞耐药性的影响，这已经在多种癌细胞中得到证实。因此，改变针对RAR配体的药物研发策略，研制不同于维甲酸类化合物的RAR配体， 可能会降低基于RAR配体的药物的副作用。
发明内容
本发明的主要目的，在于提供一种不同于维甲酸类化合物的RAR配体，以降低基于RAR配体的药物的副作用。本发明的另一目的，在于提供一种RAR配体药物的设计方法。本发明的技术方案如下—种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，其特征在于，目标药物化合物具有以下通式
权利要求
1.一种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，其特征在于，目标药物化合物具有以下通式
2.一种具有结构式I的化合物用途，该化合物通过高特异性与高结合亲和力来激活包括RARa，RAR^和RAR γ在内的RARs，用作RARs激动剂。
3.如权利要求2所述的具有结构式I的化合物用途，其特征在于作为特异性的激活 RARs靶基因的表达的药物。
4.如权利要求2所述的具有结构式I的化合物用途，其特征在于作为治疗RARs介导的疾病的药物。
5.如权利要求2所述的具有结构式I的化合物用途，其特征在于作为治疗包括急性早幼粒白血病、乳腺癌和结直肠癌在内的癌症的药物。
6.如权利要求2所述的具有结构式I的化合物用途，其特征在于作为治疗包括结直肠癌在内的对维甲酸类药物产生耐药性的疾病的药物。
7.如权利要求2所述的具有结构式I的化合物用途，其特征在于，所述化合物为 Luffariellolide Manoalide
8.—种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，其特征在于该方法根据Luffariellolide与RARs的结合结构及位点，该晶体结构见附录1的结构，以 Luffariellolide与Manoalide及其衍生物作为模板进行药物设计、药物合成和/或药物筛选。
9.如权利要求8所述的一种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，其特征在于， 该药物结构中包含与RARa，β和γ通过共价键特异性结合的Y-羟基丁烯酸内酯环。
10.如权利要求8所述的一种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，其特征在于 该方法根据LuffarielIolide与Manoalide及其衍生物的结构，将现有RARs配体相同位置上的基团替换为Y-羟基丁烯酸内酯环。
11.如权利要求8所述的一种药物设计、药物合成和/或药物筛选的方法，全反式维甲酸，13-顺式维甲酸与9-顺式维甲酸，框内相应位置基团被Y-羟基丁烯酸内酯环取代，表示为以下的结构式
全文摘要
本发明公开了一类作为维甲酸受体(RARs)激动剂的天然产物及其用途，本发明发现海洋天然产物Luffariellolide和Manoalide是维甲酸受体RARs的特异激动剂，并且基于分子结构水平来阐述这种特异的选择性。值得注意的是，两者能够通过维甲酸受体RARs抑制多种肿瘤细胞的生长，包括对维甲酸有耐药性的结肠癌细胞。本发明通过大量实验归纳了Luffariellolide和Manoalide的医疗效果，从它与核受体RARs的相互作用揭示了迄今不明的这种多方面药效药物的信号通路机理。从分子结构水平来看，首次发现RAR与Luffariellolide配体所形成的共价结合模式。本发明表明了该类海洋天然产物及其衍生物能够提供一种设计策略以研发用于抑制肿瘤生长且有效减轻耐药性的药物。
文档编号A61K31/365GK102532070SQ20111045819
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者李勇, 王姗姗, 王钊 申请人:厦门大学