对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物的制作方法

专利名称：对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对于蛋白激酶具有抑制活性的新型双环杂芳基衍生物，和用于预防或治疗异常细胞生长疾病的包含所述双环杂芳基衍生物的药物组合物。
背景技术：
细胞中有许多信号转导系统，其在功 能上彼此联系来控制细胞的增殖、生长、代谢和凋亡(Kaelin, Nature Reviews Cancer, 2005，5:689)。通过遗传和环境因素的细胞内控制系统的崩溃引起导致肿瘤细胞产生的信号转导系统的异常放大或破坏(Hanahan andWeinberg, Cell,2000, 100:57)。蛋白酪氨酸激酶在这种细胞调控中发挥重要作用(Melnikova andGolden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004，3:993),并且在癌症细胞中已经观察到它们的异常表达或突变。蛋白酪氨酸激酶是一种酶，其催化从ATP到位于蛋白质底物上的酪氨酸的磷酸基团的运输。许多生长因子受体蛋白具有酪氨酸激酶的功能来运输细胞信号。生长因子和它们的受体之间的相互作用通常控制细胞生长，但是由任意受体的突变或过度表达引起的异常信号转导经常诱发肿瘤细胞和癌症。蛋白酪氨酸激酶按照它们的生长因子类型已经被分为许多家族，并且特别地，上皮细胞生长因子(EGF)相关的EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶已经被激烈地研究(Hynes andLane, Nature Reviews Cancer, 2005，5:341 )。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成，并且通过细胞膜向细胞核递送细胞外信号。各种EGFR酪氨酸激酶基于它们的结构差异被分为EGFR (Erb-Bl )、Erb_B2、Erb_B3和Erb_B4，并且上述成员的每一种能够形成同源双体-或异源双体-信号递送复合物。同样，在恶性肿瘤细胞中通常观察到多于一种的这样的异源双体的过度表达。此外，已知的是EGFR和Erb-B2 二者显著地有助于异源双体-信号递送复合物的形成。已经开发用于抑制EGFR酪氨酸激酶的几种小分子药物，例如，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。吉非替尼和厄洛替尼选择性地和可逆地抑制EGFR，并且拉帕替尼同时抑制EGFR和Erb-B2，从而阻止肿瘤的生长以显著地延长患者的寿命并提供治疗优势。由大约800个氨基酸组成的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶是具有三种免疫球蛋白(Ig)样结构域(即，D1、D2和D3)的V型受体酪氨酸激酶之一。FGFR酪氨酸激酶被分为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，并且具体地被分为48个家族。可溶性FGFR酪氨酸激酶(FGFR5)具有4个家族。成纤维细胞生长因子(FGF)，FGFR配体，是肝素结合性生长因子，并且已经报道其23种类型。通常，FGF之一趋向于激活几个FGFR酪氨酸激酶，然而，FGF-7仅仅诱导激活FGFR2B。通过FGF与免疫球蛋白样结构域II和III结合而形成的FGFR的非共价同源双体或异源双体复合物诱导FGFR激酶结构域的活化环(activation loop)中的自身磷酸化。FGFRl的自身磷酸化位点结合于磷脂酶C (PLC)的Src同源2 (SH2)结构域，并且其相互作用诱导憐酸化和PLC的激活(Hubbard, Progress in Biophysics&MolecularBiology, 1999，71:343)，其随后启动通过MARK或PI3K/AKT细胞通路的信号转导。由FGF/FGFR诱导的信号转导与细胞分化、增殖、凋亡和血管化有关，特别地，已知其在胎儿形成和创伤治疗中发挥重要作用。然而，由FGF/FGFR过度表达和激活的突变引起的异常信号转导经常导致肿瘤细胞产生，例如，膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、血癌
坐寸ο例如，激活的FGFR3突变和染色体9的杂合性丢失(LOH)大多数与表面的膀胱上皮细胞癌(UCC)的产生有关。同样，众所周知的是，激活的FGFR3突变如S249C点突变与非渗透性膀胱癌的产生密切相关(Sibley等人，Oncogene, 2001，20:4416)。通过使用FGFR3shRNA或RNAi来抑制细胞增殖能够治疗由FGFR3-S249C突变体 诱导的膀胱癌。FGFR3-S249C突变体形成与分子结合的二硫键，从而启动FGFR细胞外结构域的异源双体的形成，所述异源双体的形成使得FGFR维持其激活的状态(Tomlinson等人，Oncogene, 2007，26:5889)。同样，最近报道称，在大约30%的患有膀胱上皮细胞癌的患者中发现 H-Ras 突变(Dinney 等人，Cancer Cell, 2004, 6:111)。已知FGFR3产生血液恶性肿瘤如多发性骨髓瘤(丽)，并且在大约15%的丽患者中，所述多发性骨髓瘤由包含FGFR3的t(4;14) (pl6. 3;q32. 3)染色体的功能紊乱引起(Chesi等人，Nat. Genet.，1997，16:260)。并且，已经报道，由修饰的FGFR3基因诱导的K650E 点突变产生 II 型致死型发育不良(Tavormina等人，Hum. Mol. Genet.，1995，4:2175)。CHIR-258 (TKI258), 一种苯并咪唑基喹啉酮衍生物，抑制各种赖氨酸激酶，特别强烈地抑制FGFR3，并且目前处于临床阶段。在大约98%的患有软骨发育不全的患者中发现FGFR3激酶结构域的活化环中的G374R突变(Richette等人，Joint Bone Spine, 2008，75:125)。在软骨细胞中由 G374R突变诱导的激活的FGFR3导致早熟的软骨结合终止并且促进成骨细胞分化。同样，激活的FGFR3的信号转导诱导增加骨形态发生蛋白7 (BMP7)，或者以MAPK依赖的方式抑制Noggin (BMP拮抗剂)mRNA 的表达(Matsushita 等人，Human Molcular Genetics, 2009, 18:227)。在93%的患有宫颈癌的患者中发现FGFR3b和FGFR3c突变体，并且在25%的宫颈癌中发现激活的FGFR3突变体(例如，S249C、G372C和K652E) (Cappellen等人，Nat.Genet. , 199, 23:18)。同时，在大约40%的患有皮脂溢性角质化的患者中发现FGFR3突变体。这其中，大多数点突变是R248C，并且也以相对低的频率观察到A393E突变(Hafner等人，J. Invest.Dermatol. , 2006, 126:2404)。已知血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)作为一种含有激酶插入结构域的受体/胎肝激酶(KDR/Flk-Ι )，属于受体酪氨酸激酶亚型中的III型，并且与血管生成密切相关。血管生成可能产生癌症、风湿性疾病、糖尿病视网膜病变和新生血管性青光眼。VEGFR-2被认为是对于抗癌治疗的一个重要的分子靶标，其是基于对于VEGFR-2的抑制能够导致血管形成的抑制的事实。在这一点上，已经发现各种VEGFR-2低分子抑制剂并且它们中的大部分目前处于临床阶段(Schenone等人，Curr. Med. Chem. , 2007, 14:2495)。例如，索拉菲尼和舒尼替尼在商业上可销售的对抗包括VEGFR-2的各种酪氨酸激酶。Tie-2，另一种与血管生成有关的受体酪氨酸激酶，在血管内皮细胞中被广泛地表达，并且同样发现于造血细胞中。被称为Tie-2配体的血管生成素被分为Angl和Ang 2, AngI通过结合于Tie-2的细胞外结构域使Tie-2自身磷酸化，并且Ang 2在淋巴血管系统中发挥重要作用(Davis等人，Cell, 1996，87:1161)。在使用小鼠的一项实验中已经证实，通过抑制Tie-2，血管生成和肿瘤细胞的生长变得受阻(Lin等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA1998，95:8829)。转染过程中重排(Rearranged during transfection, RET)是在神经和排泄系统的原癌基因中表达的受体酪氨酸激酶之一。RET的N末端细胞外结构域由类钙粘素重复(CLR)、一个I丐结合位点、九个N-糖苷化位点和一个富半胱氨酸区域组成(Airaksinen等人，Nat. Rev. Neurosci.，2002，3:383)。所述RET的N末端细胞外结构域包含至少12个具有自身磷酸化能力的酪氨酸。例如，在RET9的细胞外结构域中有16个酪氨酸。通过结合于RET的细胞外结构域，GFL/GFR复合物引起激酶结构域的自身磷酸化和激活(Aiaksinen等人,Nat. Rev. Neurosci. , 2002, 3:383)。已经报道，RET在副交感的和肠的神经系统的发育和增加中发挥重要作用(Pachnis等人，Development, 1993, 119:1005)。先天性巨结肠病，一种先天性巨结肠，通过由生殖细胞系突变诱导的RET功能紊乱发生(Manie等人，Trends Genet. 2001，17:580)。癌症如2A和2B型多发性内分泌肿瘤(MEN)，和家族性甲状腺髓样瘤(FMTC)通过由于RET突变的功能亢进而发生。同样，RET被认为是甲状腺癌的分子靶标(Cote 和 Gagel, N. Engl. J. Med.，2003，349:1566)。

发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种对于蛋白激酶具有改良的抑制活性的新型双环杂芳基衍生物。本发明的另一个目的在于提供用于预防或治疗异常细胞生长疾病的包含所述双环杂芳基衍生物作为活性成分的药物组合物。根据本发明的一个方面，提供一种化合物，其选自式(I)的双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物及其溶剂化物
权利要求
1.一种化合物，其选自式(I)的双环杂芳基衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其溶剂化物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中W是CH;并且X是S。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3,-CCR3, -C(O)OR3、或-C (0) NR2R3 ；并且 Z 是-NR4R5、-NR4C (0) R5、-NR4C (0) NR4R5、或-NR4C (0) NR4R5 ；并且 R2 至 R5具有如权利要求I所定义的相同的含义。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是-(CH2)2R3、-CHCR2R3、-CCR3、-C(O)OR3、或-C (O)NR2R3 ;R2是H ;并且R3选自苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-(环丙基氨基甲酰基)苯基、3-(环丙基氨基甲酰基)苯基、4-(环丙基氨基甲酸基)苯基、2，6- 二甲基苯基、2_氣_6_甲基苯基、3，5- 二甲氧基苯基、3_氛基-5-甲氧基苯基、3-氛基甲酸基-5-甲氧基苯基、4_氣_3_氣苯基、2，3- 二氣苯基、4_氣-3- (二氣甲基)苯基、2_氣_4_甲基苯基、5_氣_2_甲基苯基、5_氣_2_轻基苯基、2_甲基-5-硝基苯基、2-甲基-5-乙氧基羰基苯基、2-甲基-5-(环丙基氨基甲酰基)苯基、2-甲基-5-(环丙基甲酰胺基)苯基、4-氨基-3-氟苯基、4-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲基苯基、4-氨基-2-氣苯基、2-氣-3，5-_■甲氧基苯基、3，4, 5-二甲氧基苯基、4-漠-3，5-_■甲氧基苯基、5-氣-2，4- _.甲氧基苯基、2，6- _■氣-3，5- _.甲氧基苯基、2，6- _■氣-3，5- _.甲基苯基、2, 6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基、2，6- _■氣-3-轻基-5_甲氧基苯基、2，6- _■氣-3，5- _■轻基苯基、2，6- _■氣-3- (2- (_■甲氣基)乙氧基)_5~甲氧基苯基、4-漠-3，5- _■甲氧基苯基、2,4, 6- 二氣-3，5- _■甲氧基苯基、4-2，6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基、4-氣基蔡-I-基、2-氯卩比唳-4-基、2，3- 二氨基卩比唳-4-基、6-乙酸基噻吩_2_基、3_(环丙基氨基甲酸基)香豆素-6-基、IH-吡唑-4-基、6-甲氧基苯并呋喃-4-基、6-甲氧基喹啉-8-基、6-甲基批淀_3~基、3-苯氧基苯基和苯并[d] [I, 3] _■氧戍环_5-基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Z选自氨基、二乙氨基、2-羟基乙氨基、环丙氨基、2-( 二甲氨基)乙氨基、2-吗啉基乙氨基、苯乙基氨基、2-羟基乙氨基、(羟基羰基)甲氨基、(乙氧羰基)甲氨基、2_(苯氨基)乙氨基、3-( 二乙氨基)丙氨基、3-(4-乙基哌嗪-I-基)丙氨基、3-(1Η-咪唑-I-基)丙氨基、4_( 二乙氨基)丁氨基、4-(4-乙基哌嗪-I-基)丁氨基、4-(1Η-咪唑-I-基)丁氨基、5-( 二乙氨基)苯氨基、5-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基、5-(1Η-咪唑-I-基)苯氨基、哌啶-4-基氨基、2，4-二甲氧基苄氨基、苯基、2，3, 4- 二氟苯氨基、3-氯-4-氟苯氨基、3，4, 5- 二甲氧基苯氨基、4-( 二甲氨基)苯氨基、4-吗啉基苯氨基、4-(4-羟基哌啶-I-基)苯氨基、4-(4-(批咯烷-I-基)哌啶-I-基)苯氨基、3-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基、4-(哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-丙酰基哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-(乙氧基氨基甲酰基)哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯氨基、4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯氨基、4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-异丙氧基苯氨基、4- (4- (2-羟基乙基)哌嗪-I-基)-2_异丙氧基苯氨基、4-(4-甲基哌嗪-I-基氨基)苯氨基、4-(1Η-咪唑-I-基)苯氨基、4-(哌啶-4-基氨基)苯氨基、4-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)苯氨基、4-(4-(批啶-2-基)哌嗪-I-基)苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-(羟基羰基)苯氨基、4-(2-羟基乙基)苯氨基、4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)苯氨基、4-(2-(4-乙基哌嗪-I-基)-2_氧代乙基)苯氨基、4-(2-(4-乙基哌嗪-I-基)乙基)苯氨基、4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基、4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基、4-(4-乙基哌嗪-I-羰基)苯氨基、4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯氨基、吡啶-2-基氨基、批唳~4~基氨基、4-甲基卩比唳-2-基氨基、5-甲基卩比唳-2-基氨基、6-甲基卩比唳-3-基氨基、5-氯卩比卩定-2-基氨基、5-(4-乙基哌嗪-I-基)卩比唳-2-基氨基、5-(2-(二甲氨基)乙酸氨基)卩比唳-2-基氨基、5-(3-( 二乙氨基)丙氧基)卩比唳_2_基氨基、4-(((2-轻基乙基)(甲基)氨基)甲基)卩比唳_2_基氨基、4-(( 二乙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基、4-((2-( 二乙氨基)乙氨基)甲基)卩比唳_2_基氨基、4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)卩比唳-2-基氨基、4_(吗啉基甲基)卩比唳-2-基氨基、5-(( 二乙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基、6-(( 二乙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基、4-(哌卩定-I-基甲基)卩比唳-2-基氨基、5 -((3-( 二乙氨基)丙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基、5-((3-(4-乙基哌嗪-I-基)丙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基、5-((3-羟基吡咯烷-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-甲基哌啶-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3-(三氟甲基)哌啶-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-吗啉基哌啶-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((4-乙酰基哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基氨基、5-((3，5-二甲基吗啉基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-((IH-咪唑-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基、5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)卩比唳-2-基氨基、5-((3-氧代哌嗪-I-基)甲基)卩比唳-2-基氨基、5-((2-( 二乙氨基)乙氧基)甲基)卩比唳_2_基氨基、5-((2-(哌唳-I-基)乙氧基)甲基)卩比唳-2-基氨基、5-((3-( 二乙氨基)丙氧基)甲基)卩比唳-2-基氨基、5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)批唳-2-基氨基、4_( 二乙氨基)卩比唳-2-基氨基、4-((2-( 二乙氨基)乙氧基)甲基)批唳_2_基氨基、4-(3-( 二乙氨基)丙氧基)卩比唳-2-基氨基、4_(噻唑烧-3-基甲基)批唳-2-基氨基、4-(2-( 二乙氨基)-2_氧代乙基)卩比唳-2-基氨基、5-氨基甲酰基卩比唳-2-基氨基、5-(3-( 二乙氨基)丙基氨基甲酰基)卩比唳-2-基氨基、5-(3-(4-乙基哌嗪-I-基)丙基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基、5-(4-甲基哌嗪-I-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基、6-(4-乙基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基氨基、6-(2-吗啉基乙氨基)卩密唳-4-基氨基、6-(3-( 二乙氨基)丙氨基)卩密唳-4-基氨基、6-(3-(4-乙基哌嗪-I-基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基、6-(2-( 二甲氨基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基、4-甲基-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基、6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪_1_基)_2_甲基嘧啶-4-基氨基、5-硝基噻唑-2-基氨基、2-氨基-IH-苯并[d]咪唑-I-基、2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-I-基)-6-氟-IH-苯并[d]咪唑-I-基、I-(4-甲氧基苄基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基氨基、6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基、IH-吲唑-6-基氨基、5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基、3-乙氧羰基-IH-吲唑基-6-氨基、乙酰氨基、环丙甲酰胺基、苯甲酰胺基、4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯甲酰胺基、I-(4-甲氧基苄基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基氨基、甲基磺酰胺基、3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基和3-(乙氧羰基)硫脲基。
6.根据权利要求I所述的化合物，其中所述式(I)的双环杂芳基衍生物选自 1)3-((4-(2-羟基乙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酷； Ia)4-(甲硫基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)噻吩并[3，2-d]嘧啶； Ib) 7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶； Ic) 4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯； Id) 4-甲基-3-((4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酷；2)3-((4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯； 3)4-甲基-3-((4-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶_7_基)乙炔基)苯甲酸乙酯； 4)3-((4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯； 5)4-甲基-3-((4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙炔基)苯甲酸乙酉旨； 6)N-环丙基-7-((3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_胺；7)7- ((4-溴-3，5- 二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-胺； 8)7-((4-溴-2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3，2_d]嘧唆~4~胺； 9)7-((4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3，2_d]嘧唆~4~胺；10)7-((2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_胺； 11)7-(4-溴-3，5- 二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；IIa) 7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 12)(E)-7-苯乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 13)(E)-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 14)(E)-2-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)苯酚； 15)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；16)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶~7~基)乙烯基)_4_甲基苯甲酸乙酯；17)(E) -2- (2- (4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；18)(E) -3- (2- (4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺；19)(E) -4- (2- (4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶~7~基)乙烯基)-N-环丙基苯甲酰胺； 20)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺； 21)(E)-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 22)(E) -2-(2-(4-氨基噻吩并[3, 2-d]卩密唳~7~基)乙烯基)_4_氟苯酌·； 23)(E) -7- (4-氨基-2-氟苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]卩密唳~4~胺； 24)(E)-7-(2-(4-氨基萘-I-基)乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 25)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；26)(E)-5-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)吡啶-2，3- 二胺；27)(E)-I-(5-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)噻吩_2_基)乙酮； 28)(E) -6- (2- (4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-环丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺； 29)(E) -7- (4-氨基-3-氟苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]卩密唳~4~胺； 30)(E)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 31)(E)-N-环丙基-7-苯乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 32)(E)-N-环丙基-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 33)(E)-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3, 2-d] B密卩定~7~基)乙烯基)苯酌·； 34)(E) -7- (4-氨基苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 35)(E)-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)_4_甲基苯甲酸乙酉旨； 36)(E)-N-环丙基-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯甲酰胺；37)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯甲酰胺； 38)(E)-N-环丙基-4-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯甲酰胺； 39)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙烯基)_4_甲基苯甲酰胺； 40)(E)-N-环丙基-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；41)(E)-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)_4_氟苯酚； 42)(E) -7- (4-氨基-2-氟苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；43)(E) -7- (2- (4-氨基萘-I-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；44)(E) -7- (2- (2-氯吡啶-4-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；45)(E) -7- (2- (1H-吡唑-4-基)乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；46)(E)-5-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)吡啶-2，3- 二胺； 47)(E)-I-(5-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)噻吩_2_基)乙酮； 48)(E)-N-环丙基-6-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙烯基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺； 49)(E) -7- (4-氨基-3-氟苯乙烯基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；50)(E) -N-环丙基-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 51)(E)-N-(3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)_4_甲基苯基)环丙甲酰胺； 52)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯甲酰胺； 53)(E)-N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3, 2-d]嘧唳-T-基)乙烯基)苯甲酰胺； 54)(E)-7-(2-(4-氨基萘-I-基)乙烯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 55)(E)-N-(4-甲基-3-(2-(4-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯基)环丙甲酰胺； 56)(E)-N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯甲酰胺； 57)(E) -N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯基)环丙甲酰胺；58)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)-7-苯乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 59)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)-7-(4-甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-胺； 60)(E) -2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)苯酚；61)(E)-7-(4-氨基苯乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪_1_基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧唆~4~胺； 62)(E) -3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸乙酯； 63)(E)-N-环丙基-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳~7~基)乙烯基)苯甲酰胺； 64)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳-T-基)乙烯基)苯甲酰胺； 65)(E)-N-环丙基-4-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧唳-T-基)乙烯基)苯甲酰胺； 66)(E)-N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酰胺； 67)(E) -N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)-7-(4-硝基苯乙烯基)噻吩并[3, 2-d]嘧 唆~4~胺； 68)(E) -2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙烯基)~4~氟苯酌·； 69)(E)-7-(4-氨基-2-氟苯乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 70)(E) -7- (2- (4-氨基萘-I-基)乙烯基)-N- (4- (4-乙基哌嗪_1_基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 71)(E)-7-(2-(2-氯吡啶-4-基)乙烯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 72)(E) -N- (3- (2- (4- (4- (4-乙基哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺； 73)(E)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；74)7-(3, 5- 二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；75)7-(4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 76)7-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯乙烯基)噻吩并[3，2_d]卩密唳-4-胺； 77)7-苯乙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 78)6-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙基)-N-环丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺； 79)7-(4-氨基-2-甲基苯乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 80)N-环丙基-7-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 81)2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯酚；82)3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙基)_4_甲基苯甲酸乙酯；83)N-环丙基-2-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙基)苯甲酰胺；84)N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙基)苯甲酰胺；85)N-环丙基-3-(2-(4-(环丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺； 86)7-(4-氨基苯乙基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_胺； 87)7- (2- (2-氯吡啶-4-基)乙基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 88)7- (2- (1H-吡唑-4-基)乙基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 89)7-(5-氨基-2-甲基苯乙基)-N-环丙基噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_胺； 90)N-环丙基-3-(2-(4-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙基)苯甲酰胺； 91)N-环丙基-4-甲基-3-(2-(4-(3,4，5-三甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺； 92)N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)-7-苯乙基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 93)N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)-7-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3，2_d]嘧唆~4~胺； 94)2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶_7_基)乙基)苯酹; 95)3- (2- (4- (4- (4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酸乙酯； 96)N-环丙基-2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺； 97)N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺； 98)N-环丙基-4-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺； 99)N-环丙基-3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺； 100)7-(4-氨基苯乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧唆~4~胺； 101)2-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)乙基)~4~氟苯酹； 102)7-(2-(4-氨基萘-I-基)乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 103)N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)乙基)-4-甲基苯基)环丙甲酰胺； 104)7-(5-氨基-2-甲基苯乙基)-N-(4-(4-乙基哌嗪_1_基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺； 105)4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸； 105a) 4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶； 105b) 4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛； 106)4-氨基-N-(3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 106a) N-(3，5- 二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；106b) N-(3, 5- 二甲氧基苯基)-4-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 107)4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸； 107c) 7-(溴甲基)-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶； 107d) (4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯； 107e) (4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)甲醇； 107f) 4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛； 108)4-(环丙氨基)-N-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 108a) 4-氯-N-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 108b) 4-氨基-N-(2，6- 二氟-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 109)4-氯-N-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 110)N-(2-氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-甲氧基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 111)4-氨基-N-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 112)4-氯-N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基_3，4-二氢噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 113)4-氨基-N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-3，4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 114)N-(6-甲氧基苯并呋喃-4-基)-3-甲基-4-(苯氨基)-3,4-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 115)4-氯-N-(3-氰基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 116)4-氨基-N-(3-氨基甲酰基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 117)4-氯-N-(6-甲氧基喹啉-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 118)4-氨基-N-(6-甲氧基喹啉-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 119)4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 120)N-(3，5- 二甲氧基苯基)-4-甲氧基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 121)4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 122)4-氨基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 123)4-氨基-N-(4-氯-3-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 124)4-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 125)4-氨基-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 126)4-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 127)4-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 128)4-氨基-N-(苯并[d][I, 3] 二氧戊环-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 129)4-氨基-N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 130)4-氨基-N-(2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 131)4-氨基-N-(2，3-二氯苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 132)4-氨基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 133)4-氨基-N-(2-氯-4-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；134)4-氨基-N-(5-氟-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 135)4-氨基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 136)4-氨基-N-(5-氨基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；137)4-氯-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；138)4-甲氧基-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；139)4-氨基-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_甲酰胺； 140)4-(2-吗啉基乙氨基)-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 141)4-(苯氨基)-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 142)4-(4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 143)4- (4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯氨基)-N- (2，4，6-三氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 144)4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯氨基)-N_(2，4，6-三氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 145)4- (4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-异丙氧基苯氨基)-N- (2，4，6-三氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 146)4- (4- (4- (2-羟基乙基)哌嗪-I-基)-2-异丙氧基苯氨基)-N- (2，4，6-三氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 147)4-(吡啶-2-基氨基)-N-(2，4，6-三氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酰胺；148)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 148b) N-(4-溴-3，5- 二甲氧基苯基)-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 148c) N-(4-溴-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 149)4-氨基-N-(4-溴-2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 150)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-( 二甲基氨基)乙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 151)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(3-( 二乙氨基)丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 152)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-乙基哌嗪-I-基)_2_甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 153)N-(4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)-2_甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 154)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-乙基哌嗪-I-基)_2_异丙氧基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；155)N-(4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)-2-异丙氧基苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 156)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-乙基哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 157)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二乙氨基)丁氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 158)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-( 二乙氨基)戊氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 159)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (3- (4-乙基哌嗪_1_基)丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 160)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-乙基哌嗪_1_基)丁氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 161)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5- (4-乙基哌嗪_1_基)戊氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 162)4-(3-(1H-咪唑-I-基)丙氨基)-N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 163)4-(4-(1H-咪唑-I-基)丁氨基)-N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 164)4-(5-(1H-咪唑-I-基)戊氨基)-N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 165)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；166)4-氯-N-(2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；167)4-氨基-N-(2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 168)4-(环丙氨基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 169)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 170)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(3-(二乙氨基)丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 171)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪_1_基)丙氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 172)4-(4-(1H-咪唑-I-基)丁氨基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 173)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 174)N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-(甲硫基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；175)4-乙酰氨基-N-(2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 176)4-苯甲酰胺基-N-(2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 177)4-(环丙甲酰胺基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 178)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5-甲基吡啶_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 1790-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 180)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-基)甲 基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 181)N-(2, 6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(5-(4-乙基哌嗪-I-基)吡啶_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 182)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (6- (4-乙基哌嗪-I-基)嘧啶_4_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 183)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (6- (4- (2-羟基乙基)哌嗪-I-基)_2_甲基嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 184)N-(4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(6-甲基吡啶_3_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 185)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-( 二乙氨基)乙氧基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 186)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 187)4- (4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基)-N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 188)N-(4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-I-羰基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 189)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- ((4-乙基哌嗪_1_基)甲基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 190)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (2- (4-乙基哌嗪-I-基)_2_ 氧代乙基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 191)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (2- (4-乙基哌嗪-I-基)乙基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 192)4-(7-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基氨基)苯甲酸； 193)N- (4-溴_2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- ((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 194)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (3- (4-乙基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；195)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-I-基)哌啶-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 196)N-(2，6_二氣_3，5_ 二甲氧基苯基)_4_(4_(2_( 二乙氛基)乙氧基)苯氛基)口塞吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 197)4- (4-(1-苄基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯氨基)-N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 198)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪_1_羰基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 199)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)_4_ (4- (2- (4-乙基哌嗪-I-基)_2_氧代乙基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 200)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- ((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)_3_ (三氟甲基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 201)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(3-(4-乙基哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 202)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(卩比咯烷-I-基)哌啶-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 203)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-乙基哌嗪_1_基)苯甲酰胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 204)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-乙基哌嗪_1_基)苯甲酰胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 205)N-(4-溴-2，6- 二氯-3， 5- 二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰胺基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 2060-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰胺基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 207)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-羟基哌啶-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-I-甲酰胺； 208)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (6- (2-吗啉基乙氨基)嘧啶_4_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 209)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(6-(2-( 二甲氨基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 210)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(6-(3-( 二乙氨基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 211)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(6-(3-(4-乙基哌嗪-I-基)丙氨基)嘧啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 212)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)_4_ (4-甲基-6- (2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 213)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5-硝基噻唑_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 214)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基_6_(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 215)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 216)N- (2, 6_ 二氣_3，5_ 二甲氧基苯基)~4~ (3-(乙氧基擬基)硫服基)喔吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；217)4-氨基-N-(2，6-二氯-3-羟基-5-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；218)4-氨基-N-(2，6-二氯-3，5- 二羟基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 219)4-氨基-N-(2，6-二氯-3-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 220)4-(2-氨基-5-(4-乙基哌嗪-I-基)_6_氟-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 221)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-￠-甲基苯并[d]噻唑_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 222)4-(2-氨基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-N-(4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 223)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 224)4- (2-氨基-5- (4-乙基哌嗪 _1_ 基)_6_ 氟-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 225)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(6-甲基苯并[d]噻唑_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 226)4-(2-氨基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 227)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1Η_苯并[d]咪唑-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 228)4- (1H-吲唑-6-基氨基)-N- (4-溴_2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 229)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 230)N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 231)N-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 232)6-(7-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)-IH-吲唑-3-甲酸乙酯； 233)5-苄基-N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 2336)5-苄基4-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；234)4-氨基-5-苄基-N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 235)4-氨基-5-苄基-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；236)4-氨基-N-(2，6-二氯-3，5- 二甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；237)4-氨基-N-(2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苄基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；238)7-((4-溴-2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)噻吩并[3, 2-d]嘧啶_4_胺； 239)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(二甲基氨基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 240)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 241)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 242)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 243)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-丙酰基哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 244)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 245)4-(4-(7-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)哌嗪-I-甲酸乙酯； 246)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-吗啉基苯氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 247)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-(吗啉基甲基)吡啶_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 248)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-I-基氨基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 249)4-(4-(1H-咪唑-I-基)苯氨基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 250)4_ (5_氣卩比卩定_2_基氛基)-N-(2，6_ 二氣_3，5_ 二甲氧基苯基)喔吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 251)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(哌啶-4-基氨基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 252)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (4-(1-甲基哌啶_4_基)哌嗪-I-基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 253)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(4-(卩比啶-2-基)哌嗪_1_基)苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；254)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-(( 二乙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 255)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 256)4-(5-((IH-咪唑-I-基)甲基)吡啶_2_基氨基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 257)N- (2, 6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)-4- (5- (2-吗琳基_2_氧代乙基)卩比淀_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 2580-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-甲基哌啶-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 259)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(三氟甲基)哌啶_1_基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 260)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 261)4-(5-((4-乙酰基哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 262)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((4-吗啉基哌啶-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 263)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-氧代哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 264)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-(3-( 二乙氨基)丙氨基甲酸基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 265)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((3-(二乙氨基)丙氨基)甲基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 266)(R) -N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)_4_ (5- ((3-羟基吡咯烷_1_基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 267)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5- (3- (4-乙基哌嗪_1_基)丙氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 268)N-(2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-I-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 269)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (5- ((3- (4-乙基哌嗪-I-基)丙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 270)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 271)N-(2,6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)_4-(5-((2-( _■乙氣基)乙氧基)甲基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 272)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(( 二乙氨基)甲基)批卩定-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 273)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(6-(( 二乙氨基)甲基)卩比唳-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；274)4- (5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)-N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 275)N- (2, 6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)-4- (5- ((2-甲氧基乙氧基)甲基)卩比淀~2~基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 276)N-(2，6_二氣_3，5_ 二甲氧基苯基)_4_(5_((3_( 二乙氛基)丙氧基)甲基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 277)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-((2-(哌啶-I-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 278)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(卩比啶-4-基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 2790-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-((4-乙基哌嗪-I-基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 280)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-(吗啉基甲基)吡啶_2_基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 281)N- (2, 6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)-4-(5-(3-( _■乙氣基)丙氧基)卩比淀_2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 282)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-( 二乙氨基)卩比唳-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 283)4-氨基-N- (4-溴-2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 284)4-氨基-N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 285)N- (2, 6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)-4-(4-(3-( _■乙氣基)丙氧基)卩比淀_2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 286)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)_4_(2，3，4-三氟苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 287)N-(4-溴-2，6-二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4-(3-氯_4_氟苯氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 288)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4-(哌啶-I-基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-I-甲酰胺； 289)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2，3，4-二氟苯氨基)噻吩并[3，2_d] U密啶-7-甲酰胺； 290)4- (3-氣_4_氣苯氛基)-N- (2，6_ 二氣_3，5_ 二甲氧基苯基)喔吩并[3，2-d]喃啶-7-甲酰胺； 291)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)_4_ (4-(噻唑烷-3-基甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 292)N-(2,6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)-4-(4-(2-( _■乙氣基)~2~氧代乙基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；293)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(4-((2-(二乙氨基)乙氨基)甲基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； .294)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (4- (((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； .295)N-(2,6- _■氣-3，5- _■甲氧基苯基)_4-(4-((2-( _■乙氣基)乙氧基)甲基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； .296)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-( 二乙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； .297)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； .298)4-(4-((二乙氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； .299)N- (2, 6- 二氯-3，5-二甲氧基苯基)~4~ (5- (2- (二甲基氨基)乙酸氨基)批啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； .300)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(苯乙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； .301)N-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙氨基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； .302)2-(7-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)乙酸乙酯； .303)2-(7-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基)乙酸；和 . 304)N- (2，6- 二氯-3，5- 二甲氧基苯基)-4- (2-(苯氨基)乙氨基)噻吩并[3，2-d] U密啶-7-甲酰胺。
7. 一种用于制备式(Ie)的化合物的方法，其包含使式(Ia)的化合物与式(2a)的化合物经历反应
8.一种用于制备式(If)的化合物的方法，其包含使式(Ib)的化合物与式(2b)的化合物经历反应
9.一种用于制备式(Ig)的化合物的方法，其包含使式(Ic)的化合物与式(2c)的化合物经历反应
10.一种用于制备式(Ih)的化合物的方法，其包含使式(Id)的化合物与式(2d)的化合物经历反应
11.根据权利要求I所述的化合物用于制备预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物的用途。
12.根据权利要求11所述的用途,其中所述蛋白激酶是ALK、AMPK、AuroraA、AuroraB、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/ 细胞周期素 E、CDK5/p25、CHKl、CK2、c_RAF、DMPK、EGFRl、Her2、Her4、EphAl、EphBl、FAK、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt_l、Flt_3、Flt_4、Fms、Fyn、GSK3P、HIPKl、ΙΚΚβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPKl、MAPKAP-K2、MEKI、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFR a、PDGFRβ、PDKI、Pim_I、PKA、PKB a、PKC a、Plkl、Ret、ROCK-I、Rskl、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2, Tec、Trk 或 ZAP-70。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述异常细胞生长疾病是胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、纤维性瘤、炎症、糖尿病、肥胖症、牛皮癣、风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾结核、冠状动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、神经退行性疾病、慢性感染或由血管分裂诱导的眼部疾病。
14.根据权利要求11所述的用途，其与药物联合施用，或者与药物调配成复合物形式，所述药物选自细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、抗雄激素、细胞分化/增殖/存活抑制剂、细胞凋亡抑制剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。
15.一种用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的药物组合物，其包含根据权利要求I所述的化合物作为活性成分。
16.一种用于预防或治疗由蛋白激酶的过度表达诱导的异常细胞生长疾病的方法，其包含向需要其的哺乳动物施用根据权利要求I所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种对于蛋白激酶具有改良的抑制活性的新型双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物及其溶剂化物，和用于预防或治疗异常细胞生长疾病的包含所述双环杂芳基衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
文档编号A61P43/00GK102741256SQ201180007509
公开日2012年10月17日 申请日期2011年1月28日 优先权日2010年1月29日
发明者丁承贤, 全恩珠, 咸泳搢, 孙正范, 安永吉, 宋台宪, 崔华逸, 崔焕根, 朴桐湜, 李美庆, 梁仁镐, 沈台辅, 河廷美, 郑煐熹, 金孟燮, 金焕, 高明实 申请人:韩国科学技术研究院, 韩美药品株式会社