专利名称：吡唑并吡啶激酶抑制剂的制作方法
吡唑并吡啶激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2010年01月27日提交的美国临时申请顺序号61/298，653的利益，将该文献的内容引入本文参考。
背景技术：
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见 Har die,G 和 Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, AcademicPress, San Diego, CA 1995)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1 (IL-1)和肿瘤坏死因子a (TNF-a)和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。激酶根据它们所磷酸化的底物分类成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基序(例如，参见 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J1994,13，2352-2361)。丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶C- Θ (PKC- Θ )是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的新的钙不依赖性PKC亚家族成员。几方面证据显示PKC-θ在T细胞活化中具有主要作用。在T细胞的抗原刺激时，PKC- θ、而非其他PKC同种型快速从细胞质易位至T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触部位，在那里它定位于称作中心超分子活化簇(cSMAC)的区域中的 T 细胞受体(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83_86 ；Monks 等人，1998，Nature,395 :82_86)。已经报道PKC- Θ选择性活化转录因子AP-1和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信号，导致I L-2启动子中的CD28响应元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol. Cell.Biol. ,16 1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394_3399)。PKC-Θ在T细胞⑶3/⑶28共刺激中的特异性作用突出显示在研究中，其中激酶-死亡PKC- Θ突变体或反义PKC- Θ的表达以剂量依赖性方式抑制⑶3/⑶28共-刺激的NF- κ B活化，但不会抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC同种型不会观察到这一结果(Lin 等人，2000，Mol. Cell. Biol.，20:2933-2940)。据报道 PKC- Θ 与 SMAC 重组由其 N-末端调节结构域介导并且是T细胞活化所必需的，因为超表达的PKC- Θ催化片段不会易位并且不能活化NF- κ B,而PKC- Θ催化结构域-Lck膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导(Bi 等人，2001，Nat.1mmunol. ,2:556-563)。
PKC- Θ易位于SMAC显示出由大量PLC-Y/DAG-独立性机制介导，涉及Vav和 PI3-激酶(Villalba等人，2002，JCB 157 :253-263)，而PKC-Θ活化需要从几种信号传导成分中输入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J.1mmunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002， J.1mmunol.，169 :365-372 ;Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627-31634)。这些人 T 细胞中的生化研究从已经证实这种酶在T细胞功能中起关键作用的PKC- Θ敲除小鼠的研究平台中得到。PKC- Θ -/-小鼠是健康和能育的、具有正常发育的免疫系统，但显示显著的成熟T细胞活化缺陷(Sun等人，200, Nature, 404:402-407)。对TCR和TCR/CD28共刺激的增殖响应受到抑制(>90% )，因为存在对抗原的体内响应。与人体T细胞研究一致，转录因子AP-1 和NF- K B活化被消除，导致IL-2产生和IL-2R增量调节严重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ;Courdonniere，2000，97，3394)。更近来，在PKC- Θ -缺陷小鼠中的研究已经显示PKC- Θ在自身免疫疾病的小鼠模型研发中的作用，包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD) (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan等人,2006 ；Healy等人,2006 ；和Anderson等人,2006)。在这些模型中， PKC- θ -缺陷小鼠显示与自体反应的T细胞发育和效应子功能显著缺陷相关的疾病严重性显著性降低。
除在T细胞活化中的作用外，据报道PKC- Θ介导佛波醇酯-引起的存活信号， 它防止T细胞发生Fas-和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J.1mmunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275 :37246-37250)。这种促存活作用是所关注的， 因为人已经对染色体10(10pl5) —即与突变相关的区域进行了 PKC-Θ基因作图，从而导致 T 细胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ;Verma 等人，1987， J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 192-196)。
体内PKC-Θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遇到的病原体的类型。 PKC- θ缺陷小鼠引起正常Thl和细 胞毒性T细胞-介导的对几种病毒感染和原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)的应答并且有效清除这些感染(Marsland等人， 2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- Θ 缺陷小鼠不能代偿正常Th2T细胞对寄生虫巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)和一些过敏原的应答(Marsland等人,2004 ；Salek-Ardakani等人,2004),并且不能清除单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。 在一些情况中，显然PKC- Θ在T细胞活化中的要求可能被绕过，并且这种情况可能涉及将来自先天性免疫系统或直接来自病原体相关分子模式(PAMPs)形式的病原体细胞的其他信号提供给T细胞(Marsland等人，2007)。
更近来，在PKC-Θ-缺陷小鼠中的研究已经显示PKC-Θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括多发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病。在所有检验的情况中， PKC- Θ -缺陷小鼠显示与新发现类型T细胞Thl7细胞发育显著缺陷相关的疾病严重性显著降低(Salek-Ardakani 等人，2006 ;Tan 等人，2006 ;Healy 等人，2006 ;Anderson 等人，2006 ； Nagahama等人，2008)。因此，PKC-Θ显示出是自身免疫环境中病原体自体反应的Thl7细胞发育中必需的。这些观察结果支持如下观念靶向PKC-Θ提供靶向自身免疫T细胞应答的方式，从而保持许多T细胞应答(例如对病毒感染)不变。
除在T细胞活化中的作用外，PKC- Θ介导佛波醇酯引起的存活信号，它防止T细胞的 Fa S-和 UV-诱导的细胞凋亡(Villalba 等人，2001，J.1mmunol. 166 :5955-5963 ； Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。这种促存活作用是所关注的，因为已经对第 10条染色体(10pl5) —即与导致T细胞白血病和淋巴瘤突变相关的区域进行了人PKC-Θ 基因作图(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin.Oncol. ，113 :192-196)。
这些数据一起显示PKC-Θ是炎症疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病的治疗干预中的富有吸引力的靶标。
因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在需求。特别地，期望研发用作 PKC-Θ抑制剂的化合物，特别是考虑到对得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治疗而言。
发明概述
本发明一般地提供用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物表示为结构式1:
权利要求
1.如下结构式表示的化合物
2.权利要求1的化合物，其中U1是Z，且U3是Jb。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中U1和U2是Z，且U3是Jb。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中 Y2是任选和独立地被一个或多个Jd取代的C1-C3烷基； Q2不存在或是任选和独立地被一个或多个Je取代的C3-C6烷基；且Jd各自独立地是-OR或F。
5.权利要求1的化合物，其中 U1和U2结合在一起形成C3-C6环烷基环。
6.权利要求5的化合物，其中U3是Jb。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Jb是-OH或-NH2。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Jb是-0H。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Jel和Je2各自独立地是-CF3、-CN、-F或-Cl。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Jca和Je2各自独立地是-F或-Cl。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中Jca和Je2各自是-F。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Jca是F和Je2是Cl;或乜是(1，且1。2是F0
13.选自表I的结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐。
14.组合物，包含权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
15.治疗或预防受试者蛋白激酶介导的病症的方法，包括对该受试者给予有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
16.权利要求15的方法，其中蛋白激酶介导的病症是PKC介导的病症。
17.权利要求16的方法，其中PKC-介导的病症是PKCΘ介导的病症。
18.权利要求17的方法，其中PKCΘ介导的病症是自身免疫病、炎性疾病或增殖性或过度增殖性疾病。
19.权利要求17的方法，其中PKCΘ介导的病症选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T-细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。
20.权利要求18的方法，其中PKCΘ介导的病症是自身免疫病。
21.权利要求20的方法，其中自身免疫病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激病。
22.权利要求20的方法，其中自身免疫病是多发性硬化。
23.权利要求20的方法，其中自身免疫病是类风湿性关节炎。
24.权利要求20的方法，其中自身免疫病是肠易激病。
25.权利要求19的方法，其中PKCΘ介导的病症选自T-细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。本发明还提供了本发明化合物的制备方法。
文档编号A61P29/00GK103003273SQ201180007322
公开日2013年3月27日 申请日期2011年1月26日 优先权日2010年1月27日
发明者J-M·吉米内斯, J·M·C·格莱克, L·塞迪默, D·弗雷斯, G·布兰克雷, D·伯雅尔, H·特温, S·扬, A·W·米勒, C·J·戴维斯, P·克里尔 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司