专利名称：用于治疗及预防淀粉样蛋白病理状态的氟芬辛衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有用于治疗淀粉样蛋白或τ病理状态(诸如阿兹海默症)和/或改善其症状的氟芬辛(flufenoxine)衍生物。
背景技术：
阿兹海默症(AD)是最广泛研究的淀粉样蛋白病理状态，且是老年痴呆症的最普遍原因，在全世界估计影响一千五百万人及40%的85岁以上的人口。该疾病的特征在于记忆、语言及行动逐渐丧失，伴随有病患的整体失能且最终死亡。
现阶段无法治愈淀粉样蛋白病理状态。现今，药物治疗充其量集中于控制该症状及其多种阶段。例如，轻微至中度的AD可以包含利用胆素脂抑制剂诸如益智胶囊(R)(9-氨基四氢B丫唳)、安理申(多奈哌齐)、艾斯能(R)(利伐斯的明)、或Razadyne (R)(加兰他敏) 的治疗。然而，中度至严重AD可以利用Namenda (R)(盐酸美金刚)治疗。这些药物治疗在有限的时间内可有助于推迟或防止AD症状变差。
因此，有需要提供另外的药物以治疗和/或改善淀粉样蛋白病理状态例如AD。这些药物应优选具有改良的性质诸如增强的效力、较少的毒性、改进的生物可利用性等。
当解剖尸体时，脑组织研究已证实AD的二个主要标志为细胞外淀粉样蛋白斑的沉积及细胞内神经纤维缠结(NFT)。
淀粉样蛋白斑主要是由聚集的淀粉样蛋白_β (Αβ )肽类组成，Αβ肽类源于淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的蛋白质分解作用。40-胺基酸(Αβ 40)的单体远比易于聚集且有害的Αβ 42类物质占优势。在产生与清除之间的不平衡使Αβ累积，且该过量可以是 AD的起始因素。这一想法得到早期开始的家族AD突变的分析及转基因动物模型中的连续确认的强力支持。因此，表达人APP基因的突变型的转基因鼠发展纤维的淀粉样蛋白斑及带有空间学习缺陷的类似阿兹海默症的脑病理状态。
另外，已假定AD的王要基因危险因素AP0E4(载脂蛋白E)可在引起AD症状之如， 导致在脑中过量的淀粉样蛋白的累积。因此相信Αβ沉积作用是在临床AD之前。
因此，在脑中淀粉样蛋白的累积直接关联至神经退化性疾病(Tebbenkamp AT, Borchelt DR, Methods Mol Biol. 2009;566:85-91),例如阿兹海默症(De Arai, Tj Ikedaj K，Akiyamaj H，Tsuchiyaj K.1ritanij S，Ishiguroj K，Yagishitaj S，Odaj Tj Od awara, TjIsekij E(2003)ACTANEUR0PATH0L0GICA 105:489-498)、帕金森氏病(Burack MAj Hartlein J，Flores HP, Taylor-Reinwald L，Perlmutter JSj Cairns NJNeurology 2010Jan 5; 74 (I) : 77-84)、路易体(Lewy body)痴呆症(Dupiereux I，Zorzi Wj Quadrio I，Perret—Liaudet A, Kovacs GGj Heinen E，Elmoualij B.Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009Mar;9(l) :2_11)。
NFTs含有多束的PHF (成对的螺旋纤丝)，其主要成分是高磷酸化的τ，其是一种与微管相关的蛋白质。也已假定高磷酸化的τ开始与其他τ线配对。最终，它们在神经细胞体内形成神经纤维缠结。当此现象发生时，该微管崩解，而使神经元传输系统崩溃。这首先可以造成在神经元之间的生化联络的机能失常，且之后导致细胞死亡。
因此，τ的高磷酸化作用也与神经退化性病理状态相关(Armstrong, RA, Lantos, PL,Cairns, NJ(2005)Neuropatologia 25:lll-124;Avila, J, Lim, F, Moreno, F, Belmonte, C ,Cuello, AC (2002)NeurobiologiaMolecular 25:213-231;Avila, J, Perez, M, Lim, F, Gom ez-Ramos, A, Hernandez, F, Lucas, JJ(2004)Neurotoxicidad Investigacion 6:477-482), 例如阿兹海默症(De Arai, Τ,等(2003) ACTA NEUR0PATH0L0GICA105:409-498)、帕金森 氏病(Morishima-Kawashima, M,等(2002) Journal of Neuroscience Research 70:392-401、皮克氏症(Bird, T,等(2003)Annals of Neurology 54:S29_S31)、核上进行性麻痹(Berry, RW,等(2004) JOURNAL OF NEUR0CYT0L0GY 33:287-295)、DCB (Weeks, RA, 等(2003)MOVEMENT DISORDERS 18:331-336)、额颞叶痴呆症(Binetti，G,等(2003) NEUROSCIENCE LETTERS 338:85-87)、额叶综合征(M，Larsson,等(2003)Journal of Neurology, Neurosurgeryand Psychiatry 74:867-871 )、唐氏症(Barbiero, L,等(2003) Experimental Neurology 182:335-345)、痴呆症(Bornebroek, M,等(2004)Clinical Neuroscience Research 3:349-361)、额颞叶中度认知损伤(de Mendonca, A,等(2004) REVISTA DE LA ENFERMEDAD DEALZHEIMER 6:1-9)、皮质基底核退化(Graham, NL,等(2003) TRAST0RN0S DEL MOV頂IENTO 18:1224-1232)、进行性原发失语症(Sobrido, MJ,等(2003) N EU ROLOUiA 60:862-864)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(73. Lomen-Hoerth, C，等(2002) 肌萎缩性脊髓侧索硬化症与额颞叶痴呆症的重迭NEUROLOGY 59:1077-1079)、多重系统萎缩(Neumann, M,等(2004) ACTA NEUR0PATH0L0GICA107:489-496)、进行性老年痴呆症、双颞萎缩(Ostojic, J,等(2004) GERiATRirA 17:298-301)、克雅氏症(Shimamura, M, Uyama, 等(2003)MEDICINA INTERNA 42:195-198)、脑淀粉样蛋白血管症(Weeks, RA,等(2003) MOVEMENT DISORDERS 18:331-336)。
因此，对于能抑制τ磷酸化作用和/或抑制β淀粉样蛋白沉积的化合物的研究有极大兴趣，因为这些化合物会有用于治疗淀粉样蛋白及τ病理状态。
W02005/105763揭示了一个化合物家族作为正肾上腺素再吸收抑制剂及作为用于治疗阿兹海默症的有潜力的药物的用途，该等化合物特征在于经取代的吗啉环。
已知氟芬辛及其盐会抑制血清素和/或去甲肾上腺素的吸收，且已知其具有抗郁性。在Orjales等J. Med. Chem, 2003, 46，5512-5532中，描述了氟芬辛衍生物是对血清素运送子(transporter)具有高亲合性的化合物(其中大部分对去甲肾上腺素运送子具有高度亲和性)，但并没有启示这些化合物能有用于治疗淀粉样蛋白病理状态诸如阿兹海默症。
US6518284揭示了式(I)的化合物，而没有对其治疗淀粉样蛋白病理状态诸如阿兹海默症的用途的指示。
图1 : τ磷酸化作用作为在可溶的细胞萃取物中的相对浓度的τ -1的3个独立实验的均值，该细胞萃取物来自使用所示的化合物处理的小脑粒神经元。化合物6是参考化合物。
图2 :化合物3改良转基因细胞系CH0-APP-PS1的淀粉样蛋白肽(β 1-40)的分泌程度的能力。
图3 :化合物10改良转基因细胞系CH0-APP-PS1的淀粉样蛋白肽(β 1_40)的分泌程度的能力。
图4 :化合物9 (+)改良转基因细胞系CH0-APP-PS1的淀粉样蛋白肽(β 1_40)的分泌程度的能力。
图5 :化合物4改良转基因细胞系CH0-APP-PS1的淀粉样蛋白肽(β 1-40)的分泌程度的能力。
图6 :化合物3、化合物10及化合物4改良在衍生自Tg-APP-PS I转基因鼠的小脑神经元的初级培养物中的肽β 1-40的分泌程度的能力。
图7 :化合物9 (+)改良在衍生自Tg-APP-PSl转基因鼠的小脑神经元的初级培养物中的肽β 1-40的分泌程度的能力。
图8 :化合物31及化合物41改良在衍生自Tg-APP-PS I转基因鼠的小脑神经元的初级培养物中的肽β 1-40的分泌程度的能力。
图9 :化合物34、化合物29及化合物37改良在衍生自Tg-APP-PS I转基因鼠的小脑神经元的初级培养物中的肽β 1-40的分泌程度的能力。
图10 :化合物2、化合物36及化合物35改良在衍生自Tg-APP-PS I转基因鼠的小脑神经元的初级培养物中的肽β 1-40的分泌程度的能力。
图11 :化合物5 (-)及化合物5 (+)改良在衍生自Tg-APP-PSl转基因鼠的小脑神经元的初级培养物中的肽β 1-40的分泌程度的能力。发明内容
本发明人已发现某些已知的及新的氟芬辛衍生物令人意外地可用于治疗淀粉样蛋白及τ病理状态，且显示例如增强的效力、较少的毒性和/或提高的生物可利用性。这些化合物是令人意外地有效。它们在淀粉样蛋白及τ病理状态的组织病理学标记(淀粉样蛋白沉积作用及τ过磷酸化作用)二方面已显示生物活性。这种双重活性可获致能确实改良淀粉样蛋白或τ病理状态(诸如AD)过程的药物。
因此，根据第一方面，本发明针对一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物，用于治疗或改善淀粉样蛋白或τ病理状态或其症状
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物，所述化合物用于治疗或改善淀粉样蛋白或τ病理状态或其症状的方法中，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-C(H)-且B是-O-。
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中C是苯基，其可选地由一种或多种独立选自烧基、C1-C3 稀基、C1-C3 全氣烧基、-O-C1-C3-烧基、-O-C1-C3-稀基、-CN、C6-C10芳基、C7-C10芳烷基的基团取代，其中所述C1-C3烷基及所述-O-C1-C3-烷基的烷基可被C6-Cltl杂芳基取代。
4.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中Ar是苯基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Ar选自下组经-F、-Cl、Br或-1取代的呋喃、噻吩及苯基。
6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中η是O。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1是氢。
8.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其选自下列或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物
9.一种式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物，
10.根据权利要求9所述的式(III)、(IV)或(V)的化合物，其中R3是氢。
11.根据权利要求9所述的式(V)的化合物，其中J是呋喃或噻吩。
12.一种化合物，其选自下列组
13.一种药物组合物，其包含如权利要求9至11中任一项中所定义的式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，或如权利要求12所定义的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物，及至少一种药学上可接受的载体。
14.作为药物使用的如权利要求9至11中任一项中所述的式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，或如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物。
15.如权利要求9至11中任一项中所述的式(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，或如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物，其用于治疗或改善淀粉样蛋白或τ病理状态或其症状的方法。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗或改善淀粉样蛋白或τ病理状态(诸如阿兹海默症或其症状)的方法中的式(I)化合物。本发明还涉及式(I)、式(II)、(III)、(IV)或(V)的新化合物。
文档编号A61K31/4462GK103025714SQ201180026014
公开日2013年4月3日 申请日期2011年5月23日 优先权日2010年5月24日
发明者弗朗西斯科·莱多·戈麦斯, 阿尼娅·穆尼奥斯·穆尼奥斯, 卡门·普马尔·杜兰 申请人:飞思药物有限公司