专利名称：Ip受体激动剂杂环化合物的制作方法
IP受体激动剂杂环化合物
背景技术：
前列环素(或PGI2)是称作类花生酸的脂质分子家族的成员。它是有效的血管扩张剂、抗增殖剂、抗血栓形成剂，其作为IP受体激动剂介导其作用。IP受体是G-蛋白偶联受体，它被前列环素活化而刺激环腺苷酸(cAMP)的形成。前列环素抵抗内皮素的血管收缩和促血栓形成活性。肺动脉高压(PAH)是威胁生命的疾病，其特征是导致右心室肥大的进行性肺血管病。外源性施用IP受体激动剂已经成为治疗PAH的重要策略。(例如参见Tuder等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，1999,159:1925-1932 ；Humbert 等人，J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43: 13S-24S ；Rosenzweig, Expert Opin.Emerging Drugs,2006, 11:609-619 ；McLaughlin 等人，Circulation,2006,114:1417_1431 ；Rosenkranz, Clin.Res.Cardiol.,2007,96:527-541 ；Driscoll 等人，Expert Opin.Pharmacother.,2008,9:65-81.)。前列环素类似物依前列醇(佛罗兰)在存活方面至少与移植一样有效。尽管如此，其由于显著的耐受性、便利性和成本问题而仍然未用作前沿治疗。作为替代，PAH患者通常首先用内皮素受体拮抗剂(例如波生坦)和/或TOE5抑制剂(例如西地那非)进行治疗，它们被良好地耐受，但是可以具有有限的功效。前列环素类似物主要用作附加的治疗，因为疾病的严重性发展并且耐受性和便利性的问题变得较轻。两个关键问题阻止了现有的前列环素类似物在PAH中被用作前沿治疗。首先，它们极不稳定，具有极短的半衰期，这意味着它们必须持续地通过静脉内(1.v.)留置导管进行输注，这对于患者而言是不方便的，并且还伴有感染和脓毒病的显著风险。其次，它们伴有显著的副作用，包括恶心、颌痛、头痛和其它与全身性低血压相关的副作用。这些问题的一种解决方案是伊洛前列素，其可以作为耐受性问题减轻的喷雾制剂获得，但是半衰期短导致每 日给药方案是6-9次。最近，研究人员致力于产生稳定的口服可利用的IP受体激动剂。这些配体可改善患者的便利性和顺应性，但是需要高水平的全身药物以在肺中达到药效作用；因此，可能产生与使用静脉内佛罗兰所观察到的副作用类似的副作用。本发明描述了适于口服和吸入递送的稳定的高选择性IP受体激动剂。本发明提供了超过现有前列环素类似物的显著改善并且能够应用于较不严重的患者。此外，已经证实长期激活IP受体可逆转与PAH相关的重塑；因此，用本发明进行早期干预可以对疾病进展具有显著作用，并且可能显示出逆转。此外，药物研究的相当大的兴趣是研发用于治疗肺纤维化的IP受体激动剂。已经证实IP缺陷型小鼠比野生型动物更易感博来霉素诱导的肺纤维化(Lovgren AK等人，(2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.291:L144_56)，并且 IP 受体激动剂伊洛前列素增加经用博来霉素处置的小鼠的存活率(Zhu等人，(2010)Respir Res.11(1):34)。而且，已经证实IP受体信号传导在动物模型和患者的各种器官的纤维化病症中发挥有益作用。已经证实了 IP受体激动剂对心脏、肺、皮肤、胰脏和肝的纤维化以及系统性硬化的益处。(Gayraud M(2007) Joint Bone Spine.74 (I):el-8 ；Hirata Y 等人，(2009)Biomed Pharmacother.63(10):781_6 ;Kaneshige T 等人，(2007)J VetMedSc1.69(12):1271-6 ；Sahsivar MO 等人，(2009) Shock32 (5):498-502 ；Sato N 等人，(2010)Diabetes59 (4): 1092-100 ;Shouval DS 等人，(2008) Clin Exp Rheumatol.26 (3Suppl49):S105-7 ；Spargias K 等人，(2009) Circulation.120(18): 1793-9 ；Stratton R 等人，(2001)J Clin Invest.108(2):241_50 ;Takenaka M等人，(2009)Prostaglandins Leukot EssentFattyAcids.80 (5-6):263-7 ;Watanabe M 等人，(2009) Am J Nephrol.30 (I):1_11 ;YanoT 等人，(2005) Am J Pathol.166(5): 1333-42 ；Zardi EM 等人，(2007) Expert Opin BiolTher.7 (6):785-90 ；Zardi EM 等人，(2006) In Vivo20(3):377-80 ；Rehberger P 等人，(2009) Acta Derm Venereol.89 (3):245_9)。纤维化病症可以在整个体内在大部分器官中继发于慢性炎症适应征发生，可能具有共同的原因。因此，抗纤维化药如本发明的IP受体激动剂在所有涉及纤维化组织重塑的适应征中具有潜在的益处。对于研发用于治疗其它疾病如动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis)、先兆子痫的IP受体激动剂有相当大的兴趣。高度期望研发稳定的吸入性IP受体激动剂，其可以改善PAH管理。本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其用途。本发明的化合物的实例包括任意式1、la、II或IIa化合物或其可药用盐和实施例的化合物。因此，本发明提供了式Ia化合物或其可药用盐:
权利要求
1.Ia化合物或其可药用盐，
2.利要求1的化合物，其中 R1 是 X-Y ; R2是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷基； R2a是氢； X是任选被羟基、卤素或C1-C4烷基取代的C1-C6亚烷基；Y 是-C (O) OH、-C (O) ORx 或-CONH-S (O) q_Rx，其中 Rx 是-C1-C4 烷基； Q是2 ; R3是H、C1-C4烷氧基、OH、CN、卤素、C3-C7环烷基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烧基； R4是H、C1-C4烷氧基、OH、CN、卤素、C3-C7环烷基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烧基。
3.述权利要求任一项的化合物，其中R1 是 X-Y，其中 X-Y 是-(CH2) m-C (O) OR"或-(CH2) m-R7- (CH2) n-C (O) OR"； R2是H、任选被一个或多个齒素原子取代的C1-C4烧基； R2a是氢； R3是H、C1-C4烷氧基、OH、CN、卤素、C3-C7环烷基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烧基； R4是H、C1-C4烷氧基、OH、CN、卤素、C3-C7环烷基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烧基； R"是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基； m 是 1、2、3、4、5、6、7 或 8 ； η 是 0、1、2 或 3。
4.述权利要求任一项的化合物，其中 R1 是 Χ-Υ，其中 X-Y 是-(CH2)m-C (O) 0R"； R2是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基； R2a是氢； R3是H、C1-C4烷氧基、OH、CN、卤素、环丙基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烧基; R4是H、C1-C4烷氧基、OH、CN、卤素、环丙基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烧基;且R"是 H。
5.述权利要求任一项的化合物，其中 R2 是H; R2a是氢； RH R3是H、甲基、甲氧基、OH> CN、氣或环丙基； R4是H、甲基、甲氧基、OH、CN、氟或环丙基；且 m是4、5或6。
6.述权利要求任一项的化合物，其中 R5是任选被如下基团取代的苯基=C1-C4烷氧基、卤素或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；且 R6是任选被如下基团取代的苯基=C1-C4烷氧基、卤素或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
7.述权利要求任一项的化合物，其中A是N。
8.物组合物，包含: 治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐；和 一种或多种可药用载体。
9.物组合产品，包含: 治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐；和第二种活性剂。
10.需要其的患者中治疗肺动脉高压的方法，该方法包括:给需要其的对象施用治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐。
11.作药物的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐。
12.利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在对象中治疗受IP受体激活所介导的障碍或疾病的药物中的用途。
13.利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐用于在对象中通过激活IP受体来治疗障碍或疾病的用途。
14.利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐用于通过激活IP受体来治疗肺动脉高压的用途。
15.防或治疗受IP受体激活所影响的病症的方法，该方法包括给需要该治疗的对象施用有效激活IP受体 的量的至少一种权利要求1-7任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供了激活IP受体的杂环衍生物。激活IP受体信号传导途径可用于治疗多种形式的PAH、肺纤维化，并且在动物模型和患者中对各种器官的纤维变性病症发挥有益作用。还包括包含该衍生物的药物组合物。
文档编号A61P11/00GK103097385SQ201180044016
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月14日 优先权日2010年7月14日
发明者S·J·查尔顿, C·勒布朗, S·C·麦基翁 申请人:诺瓦提斯公司