专利名称：一种咪唑衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明是有关于一种细胞因子抑制剂，还有关于一种减少个体内细胞因子(如TNFa或IL-I ￠)水平的方法以及治疗由细胞因子过度生长所介导的疾病的方法。
背景技术：
肿瘤坏死因子a (TNFa)是一种主要由单核细胞和吞噬细胞产生的单核因子，具有广泛的生物学活性，如(I)杀灭肿瘤细胞、或抑制肿瘤细胞的生长，(2)提高嗜中性粒细胞的噬菌作用，(3)上调过氧化产物，(4)杀灭感染病原体。白细胞介素-IP (IL-1 0 ),是由单核巨噬细胞和树枝状细胞分泌的细胞因子,介导免疫和炎症反应。核因子-K B(NF-KB)是一种促炎症转录因子，能够调控细胞因子，包括TNFa、IL-I ^，因此能调控炎症反应。诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)由内毒素或细胞因子(如TNF a )诱导产生，可催化L-精氨酸和氧生成一氧化氮，而一氧化氮是一非常重要的多效性分子。TNFa、IL-I ^ , NF-K B、和iNOS在生理和病理过程中均起着很重要的作用，很多疾病如自身免疫性疾病、肿瘤、动脉硬化症、糖尿病等都与这些细胞因子的表达或活性有关。因此，调节TNFa、IL-I P、NF-K B、和iNOS的表达或活性可以用于治疗这些疾病。(Ogata H, Hibi T. et al Curr Pharm Des. 2003 ；9 (14) :1107-13 ;Taylor PC. et alCurr Pharm Des. 2003 ；9(14) :1095-106 ；Fan C.，et al. J. Mo I. Med 1999，77，577-592 ;和Alcaraz et al. , Current Pharmaceutical Design, 2002 :8,215.)
发明内容
本发明是基于一令人惊喜的发现，咪唑类化合物在小鼠和大鼠中可以明显地抑制一些细胞因子的生成，其中的细胞因子包括TNF a和白细胞介素(如IL-I P、IL-2或IL-6)。这些咪唑化合物可以作为潜在的化合物应用于治疗由上述细胞因子的不正常水平所介导的疾病，如炎症，自身免疫性疾病，糖尿病，牛皮癣和肿瘤。因此，本发明一方面提供了结构式I的咪唑化合物
R2
I 其中A为空、(CR’ R”)n (其中n = 1_5，且n为正整数)、或具有如下结构的杂环
权利要求
1 . ー种如结构式I的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，A为空、CH2、或
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在干，B为
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’)n、CO、COO、Ne’、CONcJ或 NRcCONRd，。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHC0NH。
6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’)n、C0、C00、NRe’、C0NRe’或 NRC’ CONRd，。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHC0NH。
8.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自 2-(3-(5-甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 1-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-吗啡啉こ基)月尿; 1-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-甲氧こ基)月尿; N-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4_噁ニ唑-5-)甲基)-2-甲氧こ胺； N-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)-2-吗啡啉こ胺； 2-(3-(5-(吗琳甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； (3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)-N，N-ニ甲基甲胺； 2-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基氨基)こ醇； N-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)こ胺； 2-(3-(5-((4-氟苯酚)甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪； 2-(3-(5-(こ氧甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； (3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-yl)甲基こ酸酷; 2-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； (3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲醇； 2-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(5-こ基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； N-甲基-2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4_噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-胺； 3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酸こ酷； 2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)こ酸こ酷； 3-(3-(咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酸；3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； 2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)こ酸； 2-(3-(5-(甲硫甲基)-1，2，4_噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(5-(甲磺酰基甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[l，2-b]哒嗪； (3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)甲胺； 2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-三氟甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-单氟甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-甲氧甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； 2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-こ氧甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪； (3-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲醇； (3-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲酸； (3-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲酰胺； (3-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-N-(吡啶-2-)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； (3-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-N-(2，2，2-三氟こ基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)こ酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-2，2，2-三氟こ酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-2-氯こ酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-3-硝基苯磺酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-3-溴苯甲酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-4-氟苯磺酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-3-氯苯磺酰胺； N-(3-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺； N-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧こ氧基)苯基)-2-氟苯磺酰胺； N-(2-ニこ氨基こ基)-2-(3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4_噁ニ唑-5-)こ酰胺； N-正丁基-2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)こ酰胺； 2-(3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4_ 噁ニ唑-5-)-N—(((S)-四氢呋喃-2-)甲基)こ酰胺； N-环戊基-2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)こ酰胺； 2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4_噁ニ唑-5-)-N-(2-甲氧こ氧基)こ酰胺；2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)-1-吗啉基こ基酮； N-环丙基-2-(3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)こ酰胺； 3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(2-吗啉こ基)-1，2，4_噁ニ唑-5-甲酰胺； N-こ基-3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； N-环戊基-3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； (3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)吗啉甲基酮； 3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(2-甲氧こ基)-1，2，4_噁ニ唑-5-甲酰胺； N-(2-ニ甲氨基こ基)-3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)--1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； (4-こ基哌嗪-I-) (3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基酮； 3-(3-(咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(噻吩-2-甲基)-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； N-(2-羟基こ基)-3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4_噁ニ唑-5-甲酰胺； 3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-N，N-ニ甲基-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； (3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)吡咯-I-甲基酮； 3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-甲基-1，2，4-噁ニ唑-5-甲酰胺； 2-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)-N-甲基-畑酰胺； (2-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)-吡咯-I-甲基酮； N-(2-羟こ基)-2-(3-(咪唑并[1 ,2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酰胺； 2-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酸こ酷； N-环丙基-2-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酰胺； (2-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)吗啉甲基酮； N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)甲磺酰胺； N-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(哌啶-I-甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)甲磺酰胺； N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)-5-(5-((2-甲氧こ氨基)甲基)-1，2，4-噁ニ唑_3_)苯基)甲磺酰胺； N-(3-(5-((2-( ニ甲氨基)こ氨基)甲基)-1，2，4_ 噁ニ唑-3-)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)甲磺酰胺； N-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(哌嗪-I-甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)甲磺酰胺； N-(3-(5-氨甲基-1，2，4_噁ニ唑-3-)-5-(咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_)苯基)甲磺酰胺； 2-(3-(5-吗啉甲基)-1，2，4-噁ニ唑-3-)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪_2_)苯基)甲磺酰胺；NI-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)こ二胺； NI-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)_N2，N2_ ニ 甲基こニ胺；·2-(3-(5-吗啉甲基-1，2，4-噁ニ唑-3-)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；·2，2，2_ 三氟甲基-N-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪 _2_)苯基)-1，2，4-噁ニ唑 _5_) 甲基)こ酰胺；·2-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲氨基)-2-草酸こ酷；N-((3-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)-2-甲氧こ酰胺；N-((3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)环戊甲酰胺；·3-((3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲氨基)-3-氧代丙 酸こ酯；N-((3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)环丙基甲酰胺；N-((3-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-)甲基)异丁酰胺； 3-((3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)苄氨基)甲基)苯こ腈；N-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-4-氯苯甲酰胺；N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-)苯基)-2-甲氧こ酰胺；N-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-3-氰基苯磺酰胺；·1-(3-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-)苯基)-3-(噻吩-2-甲基)脲；·3-溴-N-((3-(2-甲基咪唑并[2，l-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲酰胺；·4_氯-N-((3-(2-甲基咪唑并[2，l-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲酰胺；N-((3-(2-甲基咪唑并[2，l-b]噻唑-6-)苯基)甲基)丁酰胺；N-((3-(2-甲基咪唑并[2，l-b]噻唑-6-)苯基)甲基)环丙基甲酰胺；N-((3-(3-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-)苯基)-1，2，4-噁ニ唑_5_)甲基)(4-甲 磺酰苯基)甲胺；·2-甲氧基-N-((3-(3-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑_6_)苯基)-1，2，4-噁ニ唑_5_) 甲基)こ胺;· N-((3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-2-甲氧こ酰胺；·2-((3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-)苯基)甲氨基)烟酸こ酯； l-((3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(2-氯-4-氟苯基)月尿; l-((3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)月尿。
9. ー种式I化合物在制备减少个体内细胞因子水平的药物中的应用
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的细胞因子为TNFa或白细胞介素。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的白细胞介素为IL-Ιβ、IL-2或IL-6。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的A为空、CH2、或
13.如权利要求12所述的应用，其特征在干，B为
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，X为空、(CRa，Rb’)n、CO、COO、NRc’、CONRc’或 NRc’ CONRd，。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHC0NH。
16.如权利要求12所述的应用，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’)η、CO、COO、NRc’、CONRc’或 NRc’ CONRd，。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHC0NH。
18.—种式I化合物在制备预防或治疗由细胞因子过度生长所介导的疾病的药物中的应用
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的细胞因子为TNFa或白细胞介素。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在干，所述的白细胞介素为IL-Iβ、IL-2或IL-6。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的A为空、CH2、或
22.如权利要求21所述的应用，其特征在干，B为
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’)n、C0、C00、NRc’、C0NRc’或 NRc’ CONRd，。
24.如权利要求23所述的应用，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
25.如权利要求21所述的应用，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’)η、CO、COO、NRc’、CONRc’或 NRc’ CONRd，。
26.如权利要求25所述的应用，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
27.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的疾病为炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、糖尿病、过敏症或动脉硬化症。
28.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病为风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、牛皮癣或败血病性休克。
29.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述的炎性肠病为溃疡性结肠炎或克隆氏病。
30.ー种药学组合物，包括一药学上可接受的载体和结构式I的ー种化合物
31.如权利要求30所述的药学组合物，其特征在于，所述的A为空、CH2、或
32.如权利要求31所述的药学组合物，其特征在干，B为
33.如权利要求32所述的药学组合物，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’ )n,C0X00,NRc\CONRc J 或 NRcC0NRd，。
34.如权利要求33所述的药学组合物，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
35.如权利要求31所述的药学组合物，其特征在于，X为空、(CRa’Rb’ )n,C0X00,NRc\C0NR。’ 或 NRc’ CONRd，。
36.如权利要求35所述的药学组合物，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。
37.ー种制备权利要求I所述结构式I的化合物或其盐、溶剂化物的方法，该方法包括 (a)偶合下述结构式的化合物
全文摘要
本发明涉及一种咪唑衍生物及其医药用途。本发明公开了式(I)的化合物，所有可变基团的定义在说明书中有描述。本发明还涉及用式(I)的化合物减少个体内细胞因子(如TNFα或IL-1β)水平的方法。本发明还涉及用式(I)的化合物治疗由细胞因子过度生长所介导的疾病的方法。
文档编号A61P37/02GK102617578SQ201210044349
公开日2012年8月1日 申请日期2008年11月3日 优先权日2007年11月2日
发明者段继峰, 苏慰国, 蔡宇, 邓伟 申请人:和记黄埔医药(上海)有限公司