专利名称：一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，其制备方法和用途，以及含有该种化合物的药物组合物。
背景技术：
钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium-glucose co-transporters, SGLTs)在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠(SGLTl)和肾(SGLT1和SGLT2)中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98%，而SGLTl只占其余的2%。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物(Handlon，A. L.，ExpertOpin. Ther. Patents(2005) 15(11) :1531-1540)。到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，比如，Handlon, A.L. , Expert Opin.Ther.Patents(2005) 15(11) :1531-1540 ;William N. ff.,Journal of Medicinal Chemistry,2009, Vol. 52, No. 7,1785-1794 ；Chao, E. C.等，NatureReviews Drug Discovery，2010，Vol. 9，No. 7，551-559。芳基糖苷作为 SGLT2 抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836,US 2003/0114390、WO 04/063209,WO 2005/012326,US 2005/0209166,US 2006/0122126,WO 2006/011502,US2007/0293690、WO 2008/034859、WO 2008/122014、与 WO 2009/026537。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的对于抑制SGLT，特别是SGLT2非常有效的芳基糖苷衍生物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，以及其用途和含其的药物组合物。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。本发明涉及一种如式I或I’所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其
光学异构体或其前药；
权利要求
1.一种如式I或I’所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药；
2.如权利要求I所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，其特征在于当R\R2和R3独立的为卤素时，所述的卤素为Cl ； 和/或，当L为C1 C6亚烷基吋，所述的C1 C6亚烷基为亚甲基、亚こ基或亚丙基。
3.如权利要求I或2所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，其特征在于所述的化合物I中基团A的取代位置如下所示
4.如权利要求3所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，其特征在于所述的化合物I、I’、II或II’中基团X的取代位置为A的对位。
5.如权利要求I 4所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，其特征在于所述的化合物I为如下结构IIA
6.如权利要求5所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，其特征在于所述的化合物IIA为如下结构IIAa或IIAb
7.如权利要求I 6任一项所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异 构体或其前药，其特征在于所述的化合物I为如下任一化合物
8.如权利要求I 7任一项所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于其为下述三种方法中的任意ー种 一、将化合物Ia和R’ OTs或R’ OMs进行亲核取代反应，即可制得化合物I ;
9.如权利要求8所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于所述的化合物la’由下列任一方法制得 (一)将化合物lb’和R’ OH进行成醚反应，即可；
10.如权利要求9所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于所述的化合物lb’由下列方法制得将化合物Ic’进行脱去一个羟基的こ酰保护基的反应，即可；
11.如权利要求10所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于所述的化合物Ic’由下列方法制得将化合物Id’进行羟基的こ酰化反应，即可；
12.如权利要求11所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于本发明中，所述的化合物Id’由下列方法制得将化合物Ie’进行脱去甲氧基的反应，即可；
13.如权利要求12所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于所述的化合物Ie’由下列方法制得将化合物If’和f’进行缩合反应后，所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应、脱去羟基的三甲基硅基反应和脱去羟基的甲氧甲基反应，即可；
14.如权利要求13所述的芳基糖苷类化合物的制备方法，其特征在于本发明中，所述的化合物If’由下列方法制得将化合物Ig’和氯甲醚进行亲核取代反应，即可；
15.如下任一结构的用于制备权利要求I 7任一项所述的芳基糖苷类化合物I的中间体化合物；
16.如权利要求I 7任一项所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药在制备钠依赖的葡萄糖转运蛋白抑制剂中的用途。
17.如权利要求I 7任一项所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药物中的用途糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟伤口愈合、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油的水平升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于所述的糖尿病为II型糖尿病。
19.一种药物组合物，其特征在于，其包括有效剂量的权利要求I 7任一项所述的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，以及药学上可接受的的载体或赋形剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，其中还包含非钠依赖型葡萄糖转运蛋白抑制剂的抗糖尿病药物、糖尿病并发症治疗药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物和降血脂药物中的一种或多种。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗糖尿病药物选自以下的一种或多种二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、Glipyride、吡格列酮、曲格列酮、罗西格列酮、阿卡波糖、米格列醇、氯磺病脲、那格列奈、瑞格列奈、胰岛素、AC2993、AJ7677、AR-H039242、GI-262570、Isaglitazone, JTT-501、KAD1129、KRP297、LY315902、NN-2344、NVP-DPP-728A、R-119702 或 YM-440。
全文摘要
本发明公开了一种如式I或I’所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药，本发明还涉及上述芳基糖苷类化合物的制备方法和应用。本发明的芳基糖苷类化合物对SGLT，特别是SGLT2具有非常好的抑制活性，是一类极具潜力的抗糖尿病药物。
文档编号A61P9/12GK102643256SQ201210044049
公开日2012年8月22日 申请日期2012年2月17日 优先权日2011年2月18日
发明者许祖盛, 钱苏 申请人:上海璎黎科技有限公司, 上海药谷生物医药创新研究院