专利名称：一种埃索美拉唑钠多晶型物及其在注射用药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及的是通过得到一种稳定性好、溶解度优的埃索美拉唑钠多晶型物制备供注射用埃索美拉唑钠组合物。
背景技术：
5-甲氧基-2-((5)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比啶基)甲基)亚磺酰基-IH-苯并咪唑钠的通用名为埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium),奥美拉唑钠的左旋异构体,是由瑞典阿斯利康公司研发的全球首个单一异构体质子泵抑制剂(PPI)，可通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑钠于2005年3月31日经美国FDA批准，用于治疗短期胃食管反流疾病(GERD)的处方药。其化学结构式如下
由于埃索美拉唑钠可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的埃索美拉唑钠化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意 义。埃索美拉唑钠首先公开在WO 94/027988中，从甲苯和2_ 丁酮混合物中先分离出纯的埃索美拉唑并向下连续反应制备得到。但是此方法的缺陷只要在于甲苯不是非常适合作为最后步骤的溶剂；W0 01/014367描述了埃索美拉唑在四氢呋喃中制备钠盐的过程，但选用四氢呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；W0 03/089408、WO 04/052882和WO 07/013743公开了从甲基异丁基酮制备埃索美拉唑钠，钠盐重结晶是通过乙腈获得，纯度达到99. 8%，但右旋异构体杂质较大，不能得到药用上所需的高纯度单一异构体；W0 06/001755描述了制备另一种新的多晶型物，但制备方法是选用纯水做溶剂培养单晶的方法，不适合工业化；US2007/0259921描述了通过甲醇钠在不同溶剂体系中与埃索美拉唑反应制备纯度较高的埃索美拉唑钠的方法，但此方法生成的埃索美拉唑钠的晶型如果变换溶剂体系精制的时候晶型易变，工业化生产重复性差，不能保证工业化生产样品的晶型一致性；W0 10/003974介绍了新的高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法，但其制备的埃索美拉唑钠的新晶型粗品含有5 15%的甲醇，其为埃索美拉唑钠的甲醇化物，此时原料中的甲醇残留严重超标，之后对甲醇残留超标(10. 0%)的原料药所用的干燥方法(此干燥方法用水饱和的氮气在40°C下吹入产物至少6小时，并在35°C下进一步真空干燥10 16h，可将含有10. 0%的甲醇残留降低至0. 5%的甲醇残留)比较奇特，成品中的残留溶剂很难控制，并且这种干燥方式很难在工业化生产上实现。埃索美拉唑钠具有吸湿性、含水量不稳定，易于降解的特点，获得一种稳定晶型的埃索美拉唑钠在医药工业生产领域显得尤为必要；同时如何将这一稳定晶型的埃索美拉唑钠应用在制备一种供注射用埃索美拉唑钠也显得特别关键。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种埃索美拉唑钠多晶型物，该多晶型物稳定性好，溶解度优，含水量稳定，同时，本发明还针对目前埃索美拉唑钠在使用中存在的问题提供一种供注射用埃索美拉唑钠组合物及其制备方法。本发明是通过下述方案实现的
一种埃索美拉唑钠多晶型物，其X射线粉末衍射20包括6. 5±0. 2、15. 8±0. 2、19. 5±0. 2、21. 3±0. 2中的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 0在6. 5±0. 2的特征衍射峰。一种含有上述埃索美拉唑钠多晶型物的供注射用组合物，主要包括埃索美拉唑钠、稳定剂依地酸二钠，所述供注射用组合物是由以下步骤制备得到的，
(1)配制将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠按重量比例为I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,搅拌使之混合均匀,用氢氧化钠溶液调节pH值至10. 5 12. 0 ;
(2)无菌过滤、分装将步骤(I)得到的埃索美拉唑钠溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
(3)真空冷冻干燥
a、预冻将步骤(2)分装好的埃索美拉唑钠药液置冻干机内，降温至低于_35°C，保温使埃索美拉唑钠药液完全冻结；
b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为_45°C以下；
C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，-10°C保持8小时以上，最后干燥温度为35°C，持续4 6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。一种制备上述供注射用的埃索美拉唑钠组合物的方法，包括
(1)配制将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠按重量比例为I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,搅拌使之混合均匀,用氢氧化钠溶液调节pH值至10. 5 12. 0 ;
(2)无菌过滤、分装将步骤(I)得到的埃索美拉唑钠溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
(3)真空冷冻干燥
a、预冻将步骤(2)分装好的埃索美拉唑钠药液置冻干机内，降温至低于-35°C，保温使埃索美拉唑钠药液完全冻结；
b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45°C以下；
C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，-10°C保持8小时以上，最后干燥温度为35°C，持续4 6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。一种制备上述埃索美拉唑钠多晶型物的方法，包括以下步骤
(1)将埃索美拉唑溶解于丙酮溶液中，过滤；
(2)滤液于2(T30°C下搅拌，滴加氢氧化钠甲醇溶液，滴加完毕后40°C以下减压浓缩去除大部分溶剂后有大量固体析出；
(3)过滤收集固体，干燥。同时本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含有权利要求I中所述 的的埃索美拉唑钠多晶型物及其药学上可接受的载体。最后，本发明还公开了所述埃索美拉唑钠多晶型物组成的供注射用组合物作为质子泵抑制剂在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的药物中的应用。埃索美拉唑钠多晶型物X射线粉末衍射采用瑞士产X’TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10. 00° /min，扫描范围3. 00 36.00°。其X-射线衍射图见图I，光谱特征如下
表I埃索美拉唑钠多晶型物的X-衍射数据
Fl-12 e Id值 I计数I相对强度I半高宽I积分强度
1_6.460 13. 671 28255 100_0. 240 360924
215. 760~ 5.618 1097 36.040 352638 —
319. 540~ 4.539 2905 100.280 43298 —
4|21. 300 |4. 168 |l402 K\2.080 |l55225 —
本发明提供的埃索美拉唑钠多晶型物，其TGA曲线表明，样品不含吸附水和溶剂。本发明提供的埃索美拉唑钠多晶型物，用KBr压片，测定红外谱图数据如下IR(KBr, cnf1) :2929, 2871，1610，1566，1477，1388，1255，1200，1153，1076，1018，999, 810, 625。为了进一步验证本发明所提供的埃索美拉唑钠多晶型物的溶解性、稳定性等特性，本发明对其进行了溶解性及稳定性实验，并利用高效液相法对其结果进行了测定。本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为参照注射用埃索美拉唑钠国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20080211中有关物质检查方法测定。 色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流动相硫酸氢四丁基铵溶液-磷酸盐缓冲液(PH7.4)-乙腈(5:69:26)；
流速1. Oml/min ；
进样量20iil ;
检测波长280nm。埃索美拉唑钠与相邻杂质峰的分离度符合要求。量取对照溶液20 Ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10% ;再精密量取供试品溶液与对照溶液各20 yl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。本发明所涉及的异构体检测条件及方法为参照英国药典2010年版埃索美拉唑镁异构体检查方法测定。
色谱柱手性色谱柱CHIRAL — AGP (150mmX4. 0mmX5um)；
权利要求
1.一种埃索美拉唑钠多晶型物，其特征在于多晶型物的X射线粉末衍射20包括6.5±0. 2,15. 8±0. 2,19. 5±0. 2,21. 3±0. 2中的一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2 0在6. 5±0. 2的特征衍射峰。
2.一种含有如权利要求I所述的埃索美拉唑钠多晶型物的供注射用组合物，主要包括埃索美拉唑钠、稳定剂依地酸二钠，其特征在于所述供注射用组合物是由以下步骤制备得到的， (1)配制将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠按重量比例为I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,搅拌使之混合均匀,用氢氧化钠溶液调节pH值至10. 5 12. 0 ; (2)无菌过滤、分装将步骤(I)得到的埃索美拉唑钠溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞； (3)真空冷冻干燥 a、预冻将步骤(2)分装好的埃索美拉唑钠药液置冻干机内，降温至低于-35°C，保温使埃索美拉唑钠药液完全冻结； b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为_45°C以下； C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，-10°C保持8小时以上，最后干燥温度为35°C，持续4 6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
3.一种制备如权利要求2中所述的供注射用组合物的方法，其特征是包括 (1)配制将埃索美拉唑钠多晶型物及依地酸二钠按重量比例为I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,搅拌使之混合均匀,用氢氧化钠溶液调节pH值至10. 5 12. 0 ; (2)无菌过滤、分装将步骤(I)得到的埃索美拉唑钠溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞； (3)真空冷冻干燥 a、预冻将步骤(2)分装好的埃索美拉唑钠药液置冻干机内，降温至低于-35°C，保温使埃索美拉唑钠药液完全冻结； b、后箱制冷利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45°C以下； C、干燥开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，-10°C保持8小时以上，最后干燥温度为35°C，持续4 6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
4.一种制备如权利要求I所述的埃索美拉唑钠多晶型物的方法，其特征是包括以下步骤 (1)将埃索美拉唑溶解于丙酮溶液中，过滤； (2)滤液于2(T30°C下搅拌，滴加氢氧化钠甲醇溶液，滴加完毕后40°C以下减压浓缩去除大部分溶剂后有大量固体析出； (3)过滤收集固体，干燥。
5.一种药物组合物，其特征是所述药物组合物包含有权利要求I中所述的的埃索美拉唑钠多晶型物及其药学上可接受的载体。
6.如权利要求2所述的供注射用组合物作为质子泵抑制剂在制备治疗与胃酸分泌紊乱有关的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及的是一种埃索美拉唑钠多晶型物及其在注射用药物中的应用，通过得到一种稳定性好、溶解度优的埃索美拉唑钠多晶型物制备供注射用埃索美拉唑钠组合物，稳定性好，纯度高，易于工业化，可以用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病。
文档编号A61K31/4439GK102746273SQ201210103809
公开日2012年10月24日 申请日期2012年5月29日 优先权日2012年5月29日
发明者宋金浩, 宗在伟, 李建国, 王易, 赵俊 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司