专利名称：8-苯基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途的制作方法
8-苯基-7, 8- 二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作为药
物的用途本申请是申请号为200680018226. 8的中国专利申请(国际申请日2006年3月24日，国际申请号PCT/US2006/010855，发明名称8_苯基-7，8-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作为药物的用途)的分案申请。发明概述本发明涉及新的化合物及它们作为药物用于治疗某些疾病和病症的用途，特别地，作为P38激酶抑制剂。发明背景 胞内信号转导是细胞对胞外刺激作出反应的手段。无论细胞表面受体(例如蛋白酪氨酸激酶或七-横跨膜偶联的G蛋白)的性质如何，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信号进一步在细胞内传导的基本的手段[Marshall，J. C. Cell, 80，179-278 (1995)]。可以将蛋白激酶分为五类，两个主要类别是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，这取决于酶是否在特定酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸残基上使其底物磷酸化[Hunter, T.，Methodsin Enzymology(Protein Kinase Classification)p. 3, Hunter, T. ；Sefton, B. M. ；eds.vol.200,Academic Press ;San Diego, 1991]。三个主要的相关胞内路径，丝裂原-活化的激酶或MAPKs，现在理解其从许多胞外刺激例如环境应激、传染物、细胞因子和生长因子传导信号。MAPKs调节许多细胞功能的活性，例如控制效应分子例如细胞因子、C0X-2、iNOS的转录的转录因子的转位和活化；影响mRNAs转译的下游激酶的活性；以及通过酶的转录或修饰的细胞周期路径。三个主要路径中的一个是p38 MAPK路径，其在大部分细胞类型中指的是被普遍表达的同工型p38a。在许多功能中p38的作用，尤其是与炎症响应有关的作用，已经在许多体外和体内试验中利用选择性P38抑制剂进行了说明。已经广泛地评述了这些功能，并且在NatureReviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]中可以找到概要。胞外刺激，例如上述那些，可以在许多慢性疾病中产生，现在理解这种慢性疾病具有共同的基础病理生理学所称的炎症。环境危害或局部细胞损坏使细胞响应路径活化，包括但不局限于P38;然后局部细胞产生细胞因子和趋化因子，进一步也募集淋巴细胞，例如嗜中性白细胞及其它粒细胞。在次级应答中，结果包括其它淋巴细胞例如其它吞噬细胞或细胞毒性T细胞的募集，最后，通过T细胞的活化，启动适应性的免疫反应。目前还没有完全理解急性炎症响应如何变成引起疾病例如类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性肠病(IBD)等的慢性响应。然而，人们认识到，炎症特性可以促使许多慢性疾病，并且接受路径例如P38路径可以促成炎症性疾病的开始。例如，动脉粥样硬化被认为是慢性炎性疾病，其响应于血管壁的损伤而形成，并且特征为综合形成闭塞性和促血栓形成性粉瘤。这病变的发病机理通常包括内皮功能紊乱(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表达，白细胞的粘附和渗透，细胞因子和生长因子产生，泡沫细胞的积聚，胞外脂质和基质的扩充，基质金属蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌细胞的增殖。
p38 (起始称为CSBP，现在称为p38 ;同工型p38 a和p38 ^是所描述化合物的靶标)的发现，提供了一类其中SK&F 86002是典型例子的抗炎症化合物的作用机理。这些化合物以很低的uM范围的浓度抑制IL-I和TNF在人单核细胞中的合成[Lee，等人
I. Immunopharmac. 10 (7)，835 (1988)]并且在对于环加氧酶抑制剂难治疗的动物模型中显不了活性 IXee ;等人 Annals N. Y. Acad. Sci. , 696, 149 (1993)]。应激反应信号(包括细菌和病毒感染，促炎性细胞因子，氧化剂，UV光和渗透性应激反应)活化p38的机理是利用源于P38的激酶上游的活化，随后使苏氨酸180和酪氨酸182磷酸化，导致p38活化。已经将MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3确定为CSBP/p38的下游底物，其进一步将热休克蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnkl/2，MSK1/2和PRAK)和转录因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。尽管应激刺激的转导所需要的许多信号路径是未知的，但越来越清楚的是，包括上面列出的 P38 的许多底物。[Cohen, P. Trends Cell Biol. . 353-361 (1997)和 Lee, J. C.等人，Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397，1999]。还有新证据表明，p38通过组蛋白憐酸化或乙酰化的作用、或通过NF-kB复合物的转录能力的降低而与NF-kB信号路径的活性 调节有关 rSaccini. S. Na.ture Tmmuno1. . 3:69-75. (2002) ；Carter, AB et al I Biol Chem274:30858-63(1999)]。最后，描述了 p38通过被I型IFN受体活化而对于IFNs产生响应的作用「Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003) I。通过与这些基因中的促进剂成分结合的特定转录因子的修饰，P38的活化与IFN敏感基因的转录调节有关。没有确实地显示STATs被p38直接磷酸化。除了在响应炎症性刺激中抑制IL-I和TNF上调之外，p38激酶抑制剂(例如，SK&F86002和SB-203580)在许多不同的细胞类型中用于降低多种促炎性蛋白质的合成是有效的，促炎性蛋白质包括IL-6、IL-8、GM-CSF, RANTES和C0X-2。p38激酶的抑制剂也显示可以抑制内皮细胞上的TNF引起的VCAM-I的表达、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-I刺激的胶原酶和溶基质素的合成。这些和补充资料显示，p38不但在应激反应中与细胞因子合成有关、而且与随之发生的细胞因子信号传导有关[CSBP/P38kinase reviewedin Cohen,P. Trends Cell Biol.,353-361 (1997)I 白介素-I (IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)是通过各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞引起的重要的炎症性细胞因子。已经证明，IL-I可以介导各种生物学活动，人们认为这种活动在免疫调节及其它生理学病症例如炎症中是很重要的[参见例如Dinarello等人Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) ]。IL-1的种种已知的生物学活动，包括T辅助细胞的活化、引起发烧、刺激前列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞趋化作用、急性期蛋白的诱导作用和抑制血浆中铁含量。有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-I产生涉及加重和/或导致疾病。这些包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性的或慢性的炎性病症例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反应；肺结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣关节炎，赖特氏综合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎，和急性滑膜炎。对于糖尿病和胰腺P细胞，证明也与IL-I活性有关[IL-1 Dinarello引起的生物学活性的综述，J. Clinical Immunology, 5 (5)，287-297 (1985)]。过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，所述疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺结节病，骨吸收疾病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，感染导致的发烧和 肌痛，例如流行性感冒，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质，AIDS, ARC (AIDS相关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或胃灼热(pyresis)。IL-6和C活性蛋白(CRP)(这两者都对p38抑制剂的抑制作用敏感)提高，也标志炎症性疾病。在人的血管内皮细胞中，IL-6刺激的CRP产物是由p38抑制剂直接抑制的，CRP是在对于IL-6的响应中由肝细胞产生的。人们认为CRP是心血管疾病的主要危险因素[Circulation 2003. 107 :363-369]，并且可能是慢性阻塞性肺病的显著的独立危险因素[Circulation 2003. 107:1514-1519]。IL-6也在子宫内膜异位中被向上调节[Bedaiwy等人 2002，Human Reproduction 17:426-431 ;Witz,2000，Fertility and Sterility73:212-214]。白介素-8 (IL-8)和RANTES是由若干细胞类型产生的趋化因子，若干细胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、嗜中性白细胞和T细胞。趋化因子产生是由促炎性刺激引起的，例如IL-UTNF或脂多糖(LPS)、或病毒感染。IL-8体外刺激许多功能。已经显示其对于嗜中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性白细胞具有趋化引诱物特性。此外，其引起从嗜碱性白细胞(源于正常和特应性个体两者)中释放组胺、以及从嗜中性白细胞中释放溶酶体酶和呼吸爆发。显示IL-8在没有新生蛋白(de novo protein)合成的情况下，也可以提高Mac-1 (CDllb/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，这可以促进嗜中性白细胞对于血管内皮细胞的粘附性提高。许多疾病的特点在于大量的嗜中性白细胞渗透。与IL-8产生增加相关的病症例如慢性阻塞性肺病，将会得益于抑制IL-8产生的化合物。在对于感染或细胞因子刺激作用的响应中，RANTES是由细胞例如上皮细胞和呼吸道平滑肌产生的。其主要的化学吸引是对于T细胞亚型和血液带有的单核细胞的。IL-UTNF及其它细胞因子影响多种细胞和组织，并且这些细胞因子以及其它白细胞衍生的细胞因子作为多种病症和病症的决定性炎性介质是很重要的。这些细胞因子的抑制作用有益于控制、降低和减轻许多这些病症。除了p38 信号转导包含在 IL-I、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF, C0X-2、胶原酶和溶基质素的产生中之外，对于这些相同的促炎性蛋白质加上许多其它蛋白质的部分效应子功能，需要通过CSBP/p38的信号转导。例如，生长因子例如VEGF、PDGF, NGF信号通过表面受体，其随后将包括P38MAPK的细胞信号路径活化
。在炎症性响应支配下的关键分子TGF x，也由于TGFJ_受体的啮合而将P38活化。包含在多重应激反应-诱导信号转导路径中的CSBP/p38，对于CSBP/p38在治疗由过量和破坏免疫系统活化、或慢性炎症引起的疾病中的潜在效用，提供了其它的基本原理。这种期望通过所描述的CSBP/p38激酶抑制剂的有效性和各种活性而得到了支持[Badger,等人 J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3) : 1453-1461. (1996)；Griswold,等人，Pharmacol. Comm. 7，323-229 (1996) ； Jackson,等人 J. Pharmacol. Exp.Ther. 284, 687-692 (1998) ；Underwood,等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)；Badger,等人 Arthritis Rheum. 43，175-183 (2000)]。慢性炎症也以感染组织的进行性改型和修复为特征，有时引起过度纤维化组织。P38MAPK在纤维化中的作用，通过发现这种酶在标志物和纤维化蛋白质上介导转化生长因子3 (TGF-P)的信号而得到支持。例如，已经表明，TGF-P可以通过TGF-P活化的激酶TAK-I 来提高 p38MAPK 的激酶活性(Hanafusa 等人 1999，J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。此外，p38抑制剂SB-242235抑制TGF-0引起的纤连蛋白和血小板反应蛋白的提高(Laping 等人 2002，Molec. Pharmacol. 62:58-64)。这些结果表明，p38MAPK 是影响细胞外基质组分和纤维化标志物上的促纤维化细胞因子TGF-P的关键信号中间体。在对于不同刺激的响应中，P38也在细胞的直接存活和细胞凋亡中起一定作用。根据刺激和细胞类型，p38可以调节存活和细胞程序死亡[Morin and Huot, CancerResearch. 64:1893-1898 (2004)]。例如，在鼠肝细胞中，TGF-0可以通过活化gadd45b (在 细胞周期控制中牵涉的蛋白)、在p38介导的过程中刺激细胞程序死亡[Yoo等人,J. Biol.Chem. 278:43001-43007, (2003)]。在不同的响应路径中，UV-应激反应可以活化p38，并引发损伤细胞的细胞程序死亡。在对于应激反应的响应中，也显示P38可以促进淋巴细胞的存活，包括嗜中性白细胞和⑶8+T细胞。在该领域，还需要治疗化合物，其应该是细胞因子抑制性抗炎症药物，即能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本发明涉及这种新的化合物，即p38激酶的抑制剂。发明概述本发明涉及式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的新化合物以及它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物；以及包含(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi), (VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物及其它们的可药用盐、溶剂合物或生理功能性衍生物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。本发明涉及一种在需要的哺乳动物中治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、⑶和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导的疾病的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1),⑶和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-I产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-6产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本发明还涉及一种在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，其包括给予所述的哺乳动物有效量的式⑴和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。因此，本发明提供式(I)和(Ia)的化合物，其具有下面的结构
权利要求
1.化合物，其为N-环丙基_3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8_(2，6- 二氟苯基)-7_氧代_7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺，或其盐。
2.药物组合物，其包含权利要求I的化合物以及与之混合的一种或多种可药用载体或赋形剂。
3.权利要求2的药物组合物，其适用于静脉内、肌内、皮下、鼻内、口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内给药。
4.权利要求2的药物组合物，其适用于口服或鼻吸入给药。
5.权利要求2的药物组合物，其适用于局部给药。
6.权利要求2至5中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。
7.权利要求I的化合物在制备用于治疗，包括预防，需要的哺乳动物中的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣关节炎、赖特尔综合征、痛风、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血和出血性中风、神经外伤/闭合性头部外伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、心脏和脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血栓形成、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、肌肉变性、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
9.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是革兰氏阴性脓毒症。
10.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是炎性肠病。
11.权利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎。
全文摘要
新的含取代的2,4,8-三取代的8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物和组合物，它们作为CSBP/RK/p38激酶抑制剂在治疗中的用途。
文档编号A61P19/10GK102746301SQ20121024589
公开日2012年10月24日 申请日期2006年3月24日 优先权日2005年3月25日
发明者万泽红, 安东尼.W.J.库珀, 尼萨.内文斯, 斯蒂法诺.利维娅, 杰弗里.C.贝姆, 詹姆斯.F.卡拉汉, 贝丝.A.诺顿 申请人:葛兰素集团有限公司