专利名称：雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及代表173-羟基类固醇脱氢酶，优选I型(17@-HSD1)、2型(17P-HSD2)或3型(17 P-HSD3) 17 0-羟基类固醇脱氢酶的抑制化合物的新型雌三烯-三唑衍生物，以及这些化合物的盐,含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物的制备方法。此外，本发明还涉及所述雌三烯-三唑衍生物的治疗应用，特别是它们在治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或障碍，例如需要抑制17 0-羟基类固醇脱氢酶，特别是I型17 P-HSD酶和/或需要调节内源性17 P -雌二醇和/或睾酮浓度的类固醇激素依赖性疾病或障碍中的应用。
背景技术：
通过引用将本文中为了说明本发明的背景所使用的出版物和其它材料，以及尤其是为了提供关于实施的另外的细节的案例并入本文。哺乳动物的17 ^ -羟基类固醇脱氢酶(170 -HSD)是NAD⑶或NADP⑶依赖性酶，这些酶催化雄性和雌性性激素生物合成中的最后步骤。这些酶将无活性的17-酮-类固醇化合物转化为它们的活性的17 P -羟基形式或催化17 P -羟基形式氧化成17-酮-类固醇化合物。因为雌激素和雄激素都在各自的170-羟基形式时对它们的受体具有最高的亲和性，因此17 0 -HSD酶在组织选择性调节性类固醇激素的活性中起到重要的作用。目前，已经描述了 17 3-HSD酶家族的10个人类成员(1_5、7、8、10、11和12型)。人17 P -HSD家族成员在它们的一级结构中具有小于30%的相似性。17 ^ -HSD以不同的模式表达，尽管在某些情况下以重叠的模式表达。不同类型的17 P-HSD还在它们的底物和辅因子专一性方面不同。在培养物中的完整细胞中，17 0-HSD以单向的方式催化反应1、3、5和7型使用NADP(H)作为辅因子并催化还原反应(活化作用)，而2、4、8和10型使用NAD(H)作为辅因子催化氧化反应(灭活作用)[参见例如Labrie等人(2000) 1J。由于17 P -HSD在组织选择性调节性类固醇激素活性中的重要作用，17 ^ -HSD可涉及对雌激素敏感的病状(例如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和子宫内膜癌等等)和对雄激素敏感的病状(例如前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症等等)的发生和发展。此外，已经显示许多类型的17 ^ -HSD参与特定的人类病症的发病机理。例如，已知17 ^ -HSD3参与假两性畸形的发生，17 ^ -HSD8在多囊性肾病中起作用，并且17 ^ -HSD4与双功能酶缺乏的发生有关。因此已经提出了通过给予17 ^ -HSD酶的特异性抑制剂来治疗对性类固醇化合物敏感的疾病，任选地与有效的和特异性的抗雌激素药和抗雄激素药联用[Labrie F等人(1997)2]。由于各型170-HSD具有选择性的底物亲和性，在完整细胞中的定向(还原或氧化)活性，以及特定的组织分布，因此药物作用的选择性可以通过靶向特定的17 P -HSD同功酶来实现。通过对特定的17 P-HSD的单独调节，可能影响或甚至控制雌激素和雄激素在不同的靶组织中的局部和旁分泌浓度。17 P -HSD家族的被最好地表征的成员是I型17 P -HSD[ECI. I. I. 62]。该酶可以在不同的功能状态下(例如有和没有配体和/或辅因子)结晶。17 P-HSDl在体外催化雌酮(El)和雌二醇(E2)之间的还原和氧化作用。然而，在体内生理条件下，该酶仅催化由雌酮(El)到雌二醇(E2)的还原反应。人们发现17 P-HSDl分别在多种激素-依赖性组织例如胎盘、乳腺组织或子宫和子宫内膜组织中表达。
雌二醇本身是一种作用非常强的激素，特别是与活性明显较低的雌酮相比，其通过与核雌激素受体结合来调节多种基因的表达，并在靶细胞的增殖和分化中起重要的作用。生理性以及病理性细胞增殖可以是雌二醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞受到局部升高的雌二醇浓度所刺激。此外，良性病理情况比如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)、子宫腺肌病(adenomyosis)、月经过多、子宫不规则出血和痛经的发生或病程依赖于显著高的雌二醇水平的存在。子宫内膜异位是一种众所周知的影响10-15%的育龄妇女的妇科病症。它是一种良性疾病，被定义为在子宫腔外存在活的子宫内膜腺和基质细胞。其最经常在骨盆区域中被发现。在发生子宫内膜异位的妇女中，通过逆行月经进入腹膜腔(最可能的机理)的子宫内膜细胞具有粘附到和侵入腹膜内衬的能力，并且然后能够植入和生长。植入物以类似于在子宫中的子宫内膜的方式对月经周期的类固醇激素作出响应。所述浸润性病变和来自这些损害的不能离开身体的血液可导致周围组织的炎症。子宫内膜异位的最常见的症状是原发性或获得性痛经、性交疼痛和(慢性的)骨盆痛，尤其是在月经期之前和月经期中。另外的症状可包括排尿困难、继发于尿道阻塞和/或膀胱侵袭的各种生殖泌尿症状、排便疼痛、直肠压迫、排便急迫和肠梗阻、包括月经过多或子宫不规则出血的出血异常、不育症、原发或继发的再发性自发流产。这些症状的发生与病变的程度无关。一些患有严重的子宫内膜异位的妇女是无症状的，而患有轻微子宫内膜异位的妇女可能有严重的疼痛。迄今，没有可靠的非侵害性试验是可用于诊断子宫内膜异位。为了诊断该疾病，必须进行腹腔镜检查。子宫内膜异位根据美国生育学会(American Fertility Society, AFS)建立的4阶段进行分类。阶段I对应于最轻的疾病，而阶段IV是严重的，取决于子宫内膜异位的位置和程度。子宫内膜异位在至多50%的不孕妇女中被发现。然而，目前还没有关于轻微子宫内膜异位和不孕之间的因果关系的证明。中度到严重的子宫内膜异位可以导致输卵管的损坏和粘连，从而导致不孕。治疗子宫内膜异位的目的是减轻疼痛，消除子宫内膜异位的组织和恢复生育力(如果需要的话)。两种常见的治疗是手术或抗炎和/或激素治疗或其组合。子宫平滑肌瘤(纤维瘤或肌瘤)一良性的无性系瘤一产生自人类子宫的平滑肌细胞。它们在至多25%的妇女中是临床上明显的，并且是子宫切除的单一的、最常见的适应症。它们导致显著的病状，包括月经延长和大量的经血，骨盆压力和疼痛，排尿问题，以及在极少数情况下的生殖机能障碍。肌瘤的病理生理学还没有被很好地了解。肌瘤见于粘膜下(在子宫内膜下)、壁内(在子宫肌层之中)和浆膜下(从子宫的浆膜间隔突出)，但大多为这3种不同类型的混合形式。Tamaya等人[1985]3研究了平滑肌瘤细胞中雌激素受体的存在。他们显示，在平滑肌瘤中雌激素受体与孕酮和雄激素受体水平相比的比例高于相应的正常的子宫肌层。长期以来手术是治疗肌瘤的主要方法。此外，建议用来治疗肌瘤的药物疗法包括给病人施用多种类固醇化合物，如雄激素类固醇达那唑或孕三烯酮，GnRH激动剂和孕激素类，然而给药往往伴有多种严重的副作用。功能障碍性子宫出血疾患(功能障碍性或异常子宫出血，子宫不规则出血和月经过多，月经过多)是病理性出血的形式，它不归因于子宫内器质性变化(例如，子宫内膜癌、肌瘤、息肉等)，全身凝血功能障碍或病理性妊娠(例如，异位妊娠、紧迫流产)[AmericanCollege of Obstetricians and Gynecologists, 1982]。正常月经期间的平均失血约为30ml，而此期间平均持续5天。如果失血超过80ml，则分类为病理性的。子宫不规则出血定义为可伴随或可不伴随疼痛且与月经或周期不相关的出血。如果持续超过7天，则失血通常超过80ml。月经过多是可伴随或可不伴随疼痛，正常·间隔27-28天的行经，当其持续超过7天时，在大多数情况下与增加的失血超过80ml相关。月经过多是一种原因不明的综合征，是妇科最常见的问题之一。被判定为月经过多的妇女中的60%在5年内进行了子宫切除术。月经过多定义为如下的行经可伴随或可不伴随疼痛，正常间隔27-28天，持续4-5天，升高的失血超过80ml,有时甚至定义为与增加的失血超过150ml相关联。功能障碍性子宫出血(主要是子宫不规则出血和月经过多)的形式是青春期和绝经期典型的，其中促滤泡紊乱、不排卵和黄体及滤泡存留成串发生。功能障碍性子宫出血的发病率高，并代表育龄妇女妇科会诊的最常见的理由之一。以上关于治疗子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和功能障碍性子宫出血所述的所有情况同样适用于其它良性的妇科病症，特别是子宫腺肌病和痛经。这些良性的妇科病症都是对雌激素敏感的，并用与前文中关于子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和功能障碍性子宫出血所述类似的方式治疗。然而可利用的药物治疗具有同样的严重缺点，即一旦副作用变得比要治疗的症状更严重时则必须中止治疗，并且症状在治疗停止后再出现。由于上述的恶性的和良性的病理情况全部是17 0 -雌二醇依赖性的，降低相应组织中内源性17 P -雌二醇的浓度将导致在所述组织中17 P -雌二醇细胞增殖的削弱或减少。因此可以推断，17 P-HSDl酶的选择性抑制剂将非常适合其用于削弱在肌瘤、子宫内膜异位、子宫腺肌病和子宫内膜组织中雌激素特别是170-雌二醇的内源性产生。应用充当优先催化还原反应的17 P-HSDl的选择性抑制剂的化合物，由于降低或抑制了雌酮向活性雌二醇的还原转化，将导致降低的细胞内雌二醇浓度。因此，170-HSDl的可逆的或甚至不可逆的抑制剂可以在预防和/或治疗类固醇激素，特别是17 3 -雌二醇依赖性病症或疾病中起重要作用。此外，17 P-HSDl的可逆的或甚至不可逆的抑制剂应该对雌二醇受体，特别是对雌激素受体a亚型没有结合活性或仅有纯拮抗性结合活性，因为雌激素受体的激动性结合将导致活化作用，并由此通过调节多种基因而导致靶细胞的增殖和分化。相反，雌激素受体的拮抗剂，即所谓的抗雌激素，竞争性地与特定的受体蛋白结合，由此防止内源性雌激素接近它们的特异性结合位点。目前在文献中描述了可以通过给予选择性的17 P-HSDl抑制剂来治疗数种恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生。此外，选择性的17 0 -HSDl抑制剂可以用于预防上述的激素依赖性癌症，尤其是乳腺癌(参见，例如WO2004/080271)4。此外，国际专利申请WO 2003/0179735描述选择性雌激素酶调节剂(SEEM)在制造药物输送载体中的用途，所述药物输送载体用于阴道内给药以在雌性哺乳动物中治疗或预防良性妇科疾病如子宫内膜异位。由文献中已经知道一些类固醇以及甚至非类固醇来源的17P-HSD1酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些主要具有底物或辅助因子样核心结构的抑制分子的特征[综述于Poirier D [2003]6]。下面的化合物或化合物类型早已被描述为17 0-HSDl抑制剂例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基甲酰基-(溴-甲基)-烷基]雌二醇，并且关于它对于由酶17P-HSD1催化的雌二醇形成的抑制作用进行了测试[Tremblay &Poirier (1998) ]7。Poirier和同事描述了雌二醇的6 0 -硫杂庚烧_ 丁基-甲基-酰胺衍生物是17 P-HSDl酶的有效和选择性抑制剂[Poirier等人(1998) ]8。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三种不同长度(n=8，10或12)的长N-丁基，N-甲基烷基酰胺侧链的17 0-雌二醇的新衍生物，它可能是17 P-HSDl酶的潜在抑制剂[Poirier等人 (1991)]9。类似的化合物也公开在欧洲专利申请EP 0 367 5761°中。然而，这些化合物的生物活性仅仅对于雌激素受体结合亲合性，雌激素活性和抗雌激素活性进行试验[Poirier等人(1996)]n，但对于它们抑制17 P-HSDl酶的能力没有进行了试验。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基侧链的新型17 P -雌二醇衍生物，它们可能是17 ^ -HSDl酶的潜在抑制剂[Pelletier & Poirier (1996) ]12。Sam和同事描述了在留族D-环的16 a或17 a位上具有卤代烷基侧链的几种雌二醇衍生物，它们具有17 P-HSDl抑制性能[Sam等人(1998) ]13。此外，发现一些抗雌激素，如他莫昔芬，具有弱的17 ^ -HSDl抑制性能，这提示它可能开发为也是抗雌激素的有效的17 P-HSDl抑制剂[综述于Poirier D. (2003) ]6。几种上述已知的化合物也显示出了抗雌激素性能(例如，Poirier和同事描述的雌二醇的63-硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物[Poirier等人(1998) ])8。迄今为止上述化合物中没有一种在临床上使用。此外，国际专利申请TO 2004/08545714公开了在C2、C3、C6、C16和/或C17位上具有不同取代基的各种雌酮衍生物作为有效的17 P-HSDl抑制剂。对于一些化合物已表明，基于甾族的17 ^ -HSDl抑制剂在C2位上被小的疏水基取代使得该化合物有更低雌激素属性并且相对于17 ^ -HSD2分辨更有利于17 ^ -HSDl [Lawrence等人(2005) ]15。国际申请WO 2005/04730316公开了在15位上具有不同类型的侧链的新型3，15取代的17 P -雌二醇衍生物，它们是有效的和选择性的17 ^ -HSDl抑制剂。代表了潜在17P-HSD1抑制剂的其它化合物公开在国际申请WO 2006/00301217和TO 2006/00301318中，以新型2-取代D-高-雌-1，3，5 (10)-三烯和新型2-取代雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮的形式。不同B-、C-和D-环取代的雌二醇羧酸酯的合成已由Labaree等人[2003]19描述。然而，这些酯仅仅对于它们的雌激素潜力进行分析。相关的国际专利申请WO 20 04/08 5 3 452°公开了含有-(CH2)m-CO-O-R侧链的15 a取代的雌二醇化合物，其中R是H，任选被至少一个卤素基团取代WC1-C5烷基基团如CH2CH2F,或其它基团(例如CH2CHF2XH2CF3或CF3基团)；且m是0-5。这些15a雌二醇酯被描述为没有显著的全身性作用的局部活性雌激素。此外，国际申请W02 0 06/0 2 7 3 4721公开了对于雌激素受体a -亚型具有选择性雌激素受体活性的15 P -取代的雌二醇衍生物。173-HSD家族的另一个被很好表征的成员是3型173-HSD酶(17P-HSD3)。17 3 -HSD3与其它17 ^ -HSD相比具有不同的特征发现它几乎仅在睾丸中表达，而其它同功酶却在数种组织中更广泛地表达。17 P-HSD3在雄激素生物合成中具有关键作用。它将4-雄甾烯_3，17-酮(A)转化为睾酮(T)。17 ^ -HSD3的生物学意义具有不可否认的生理学重要性。现已发现17 ^ -HSD3的基因中的突变可导致胎儿睾丸中T形成的减少，并因此导致被称作男性假两性畸形的阴阳人病症[Geissler WM等人[1994]22]。在适应症前列腺癌方面，原发癌细胞大多在它们的增殖、分化和编程性细胞死亡的调节中保持它们对雄激素的响应性一段时间。目前，雄激素剥夺是可用于前列腺癌的唯一有效的全身性激素治疗方法。针对17P-HSD3的选择性抑制剂的开发是一种治疗雄激 素依赖性疾病的新的治疗途径[Labrie等人(2000)]1。此外，Oefelein等人报道了长效GnRH类似物在近20%的病例中都不能达到男性中T的阉割水平[Oefelein MG & CornumR(2000) J230为了改善患有前列腺癌的男性对内分泌治疗的响应率，选择性地抑制睾丸的17 3-HSD3活性可能是重要的。除前列腺癌以外，可以通过选择性地抑制17P-HSD3活性来治疗许多其它对雄激素敏感的疾病，即其发病或进展由雄激素的活性辅助的疾病。这些疾病包括但不限于前列腺痛、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合征。此外，考虑到17P-HSD3主要在睾丸中被发现的事实，人们可能对阻断精子发生和作为男性抗生育药剂的有效抑制剂的开发是感兴趣的。由文献中已经知道一些类固醇和甚至非类固醇来源的17P-HSD3酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制分子的特征[综述于=Poirier D. (2003)]6。例如，美国专利6，541，46324公开了衍生自雄酮的17 ^ -HSD3抑制剂。这些衍生物已经通过平行的固相和液相化学被合成出来，且这些化合物中的一些显示出比本身用作抑制剂的酶天然底物A- 二酮活性高2到18倍的抑制活性。此外，国际专利申请WO 01/4218125公开了苄基-四氢萘类化合物，其化学结构与作为17P-HSD3抑制剂的植物雌激素鹰嘴豆芽素的化学结构相关。此外，国际专利申请WO 99/4627926, WO 2003/02283527, WO2003/03348728、W0 2004/04611129、WO 2004/060488'WO 2004/11045931, WO 2005/03252732和TO 2005/08429533公开了具有17 ^ -HSD3抑制活性，用于治疗对激素敏感的疾病的化合物。通过表达克隆，克隆了人类子宫内膜和胎盘的微粒体17 0-羟基类固醇脱氢酶(称为2型17 P -HSD或17 P -HSD2)，并且发现其在使用雄激素和雌激素作为氧化底物时具有同样活性[Andersson S. (1995) J 340重组17 P-HSD2将高活性的17 P -羟基类固醇如雌二醇(E2)，睾酮(T)和去氢睾酮(DHT)转化为它们无活性的酮形式。另外，17P-HSD2还可以在较小的程度上将20 P -羟基孕酮(20 ^ P)转化为孕酮(P)。17 ^ -HSD2的广泛组织分布以及占优势的氧化活性表明，该酶可以在高活性的17 0-羟基类固醇的灭活作用中起到重要的作用，导致在靶组织中减弱的性激素作用。Dong及同事证明了在培养的人类成骨细胞和成骨细胞样骨肉瘤细胞MG63和TE85中的显著的17 0 -HSD2活性，而在Sa0S_2中没有[Dong Y等人(1998) ]35。因此通过骨细胞从El到E2，T到A，以及DHT到A的相互转化的可能性，可以代表在成骨细胞及其它对类固醇化合物敏感的细胞中对雌激素和雄激素受体的细胞内配体供给的局部调节的重要机制。这种类固醇化合物水平的调节可以应用于多种包括以下的适应症骨质疏松症的预防和治疗，卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的治疗，子宫内膜异位的治疗，前列腺癌的治疗和/或雄激素依赖性脱发的治疗。由文献中已经知道一些类固醇和甚至非类固醇来源的17P-HSD2酶的可逆的或不可逆的抑制剂。文献中已经报道了这些抑制分子的特征[综述于=Poirier D. (2003)]6。另外，国际专利申请WO 02/2670636中公开了非类固醇来源的170-HSD2抑制剂。因此，仍然需要开发适于通过选择性抑制17 ^ -HSDl、17 ^ -HSD3和/或17 @ -HSD2酶来治疗和/或预防上述类固醇激素依赖性疾病或障碍的化合物，而合乎需要地基本上不抑制17 P-HSD蛋白家族的其它成员或性类固醇化合物降解或活化的其它催化剂。特别地，本发明的一个目的是开发17 ^ -HSDl酶的选择性抑制剂，另外这些化合物对雌激素受体(a和3亚型两者)没有结合亲和性或仅有纯拮抗性结合亲和性。此外，所述化合物的代谢稳定性增加将是理想的，以便防止所述化合物转化为对17 ^ -HSDl酶具有较低抑制潜力的代谢产物。
发明内容
发明概述因此，本发明的一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雌激素依赖性疾病和病症的17 P-HSDl和17P-HSD2酶抑制剂。本发明的另一个目的是开发新的具有有用的药理学性质并适合于治疗雄激素依赖性疾病和病症的17 0 -HSD3酶抑制剂。现已发现，如本文描述的雌三烯-三唑衍生物在治疗中，特别是在类固醇激素依赖性疾病或障碍，如需要抑制17 0-羟基类固醇脱氢酶(HSD)酶类的类固醇激素依赖性疾病或障碍的治疗或预防中是很有用的。特别地，式I化合物代表了 17 0-HSDl、17 P-HSD3和/或17 P -HSD2酶的有效抑制剂，并具有对恶性的类固醇激素依赖性疾病或障碍，如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生的治疗和/或预防有用的药理学性质，而且具有对良性的类固醇激素依赖性疾病或障碍，如子宫内膜异位、子宫纤维瘤(uterine fibroids)、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、痛经、月经过多、子宫不规则出血、泌尿 功能障碍、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合征和/或下泌尿道综合征的治疗和/或预防有用的药理学性质。可以用有效量的本发明化合物治疗和/或预防的其它雌激素依赖性疾病是骨质疏松症、多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肌无力、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主和宿主抗移植物病(移植后器官排斥)、I型和II型糖尿病、哮喘、鳞状细胞癌、结肠癌、认知机能障碍、老年性痴呆、阿尔茨海默病、牛皮癣、接触性皮炎、湿疹、组织创伤、皮肤皱纹和/或白内障。此外，式I化合物可用于预防和治疗骨质疏松症，以及用于阻断精子发生和用作雄性的抗生育剂。因此，本发明涉及具有结构式I的化合物的用途
权利要求
1.通式(I)的化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物，
2.根据权利要求I的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其中A表示N且B表示C，并且所述化合物具有式(Ix)
3.根据权利要求I的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其中A表示C且B表示N，并且所述化合物具有式(Iy)
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中η表示2、3、4、5或6。
5.根据权利要求4的化合物，其中η表示2、3、4或6。
6.根据权利要求5的化合物，其中η表示3或4。
7.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X和Y单独地表示F。
8.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中X和Y—起表示=0。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R1选自-I-(C1-C6)烷基、-苯基或-(C1-C4)烷基-苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1选自-H、-甲基或-苄基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中R7是-H。
12.根据权利要求1-2任一项的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其是具有式(Ia)的光学纯的对映体，
13.根据权利要求1-2任一项的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其是具有式(Ib)的光学纯的对映体，
14.根据权利要求I和3任一项的通式(I)的化合物，和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物，其是具有式(Ic)的光学纯的对映体，
15.根据权利要求I和3任一项的通式(I)的化合物，其是具有式(Id)的光学纯的对映体，
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中R2选自 (B)-(C1-C7)烷基，其任选被卤素、-0R4、-0-S02-R4、-NR4R5或-COR4取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4、-NR4R5, -O-SO2-R4和-COR4部分的任意组合是I或2 ; (b)芳基或芳基-(C1-C4)烷基，其中所述芳基部分是单环或双环；并且所述芳基部分任选被以下基团取代卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、_NR4R5、-COOR4或-COR4 ;所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4且对于所述卤素、腈基、硝基、-0R4、-R6、-NR4R5、-C00R4和-COR4部分的任意组合是I或2 ;并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代； (c)杂芳基或杂芳基-(C1-C4)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、0或S的杂原子，N原子的数目是0、1、2或3，且O和S原子的数目各自是0、1或2，并且所述杂芳基部分任选被以下基团取代卤素、硝基、-or4、-r6、-nr4r5、-coor4或-COR4，所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5、-COOR4和-COR4部分的任意组合是I或2，并且其中所述烷基部分任选被1、2或3个卤素取代； (Cl)(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基，其中所述环烷基部分任选被以下基团取代卤素、-OR4、-R6、-NR4R5或-COR4 ;所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是I或2 ; (e)环杂烷基或环杂烷基-(C1-C4)烷基，其中所述环杂烷基部分任选被卤素、-OR4或-R6取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4和-R6部分的任意组合是I或2 ;以及 Cf) _(C1-C4)烧酸基 其中 R4和R5各自独立地选自-H，任选被I、2或3个卤素取代和/或任选被I、2或3个羟基部分取代的-(C1-C4)烷基；以及芳基和芳基-(C1-C4)烷基，所述芳基部分任选被1、2或3个卤素取代，或者 R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状6-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有I个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，且 R6表示-(C1-C4)烷基，其任选被I、2或3个卤素取代，和/或任选被I、2或3个羟基部分取代。
17.根据权利要求16的化合物，其中R2选自 (B)-(C1-C6)烷基，其任选被-OR4、-O-SO2-R4, -NR4R5取代；所述取代基的数目对于所述-OR4、-O-SO2-R4和-NR4R5部分的任意组合是I或2 ; (b)芳基或芳基-(C1-C2)烷基，其中所述芳基部分是苯基、苄基或萘基；并且所述芳基部分任选被以下基团取代滷素、腈基、硝基、-0R4、-R6、-NR4R5或-COOR4 ;所述取代基的数目对于卤素是1、2、3或4，且对于所述卤素、腈基、硝基、-OR4、-R6、-NR4R5和-COR4部分的任意组合是I或2 ; (c)杂芳基或杂芳基-(C1-C2)烷基，其中所述杂芳基部分含有1、2或3个独立地选自N、0或S的杂原子，N原子的数目是0、1或2，并且O和S原子的数目各自是O或1，并且其任选被-R6取代； (d)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基，其中所述环烷基部分任选被卤素、-OR4和-R6取代；所述取代基的数目对于卤素是1、2或3，且对于所述卤素、-OR4或-R6部分的任意组合是I或2 ; (e)环杂烷基或环杂烷基-(C1-C2)烷基，其中所述环烷基部分选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基(Pyryl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环庚烷基和四氢噻吩基，并且所述环杂烷基部分任选被-OR4或-R6取代；以及 Cf) _(C1-C4)烧酸基 其中R4和R5各自独立地选自-H，任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被羟基取代的-(C1-C4)烷基；以及苯基和苯基-(C1-C2)烷基，或者 R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成环状6-元环体系，其是饱和的或在环原子之间含有I个或多个双键，并且所述环除了所述氮原子以外还任选含有亚砜部分，且R6表示-(C1-C4)烷基，其任选被1、2或3个卤素取代和/或任选被羟基取代。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2选自 (B)-(C1-C5)烷基，其任选被以下基团取代苯磺酰氧基、苄基-甲基-氨基、环己基、二甲氨基、二氧代硫代吗啉-4-基、甲酰基、羟基、甲氧基或苯基， (b)苯基或萘基，其任选被以下基团取代腈基、二甲氨基、甲酰基、羟基、羟甲基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、硝基、三卤代甲氧基、三卤代甲基，或I个或2个卤素， (c)吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或咪唑-4-基，并且其任选被甲基取代， Cd)环丙基、环戊基或环己基，并且其任选被羟基取代，以及 Ce)乙酰基； 其中，各卤素独立地选自F、Cl或Br。
19.根据权利要求1-18任一项的化合物，其选自 3-羟基-15 β -[2-(4-苯乙基-[1，2，3]三唑-I-基)-乙基]-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15β-{2-[4-(3_ 羟基-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15β-{2-[4-(2，4- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15β-{2-[4-(3-甲基-丁基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15 β-{2-[4-(3，5- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15 β-[2-(4-环己基甲基-[1，2，3]三唑-I-基)-乙基]-雌_1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15β -{2-[4-(2_氟-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15 β -[3-(4-苯乙基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15β-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15 β-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 3-羟基-15 β-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮3-羟基-15 β -[2-(4-异-丁基-[I, 2，3]三唑-I-基)-乙基]-雌 _1，3，5(10)-三烯-17-酮 · 3-羟基-15 β-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 a -[3-(4-苯乙基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌 _1，3，5(10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15β-{3-[4-(3_ 甲基-丁基)_[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 β-{3-[4-(3，5- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15β-{2-[4-(2-三氟甲基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-乙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 α-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 β - [3- (4-环己基甲基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌_1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 α-{3-[4-(3_ 羟基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 β -[3-(4-异-丁基-[I, 2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-I, 3，5(10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 a -[3-(4-对甲苯基-[I, 2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-I, 3，5(10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15β-{3-[4-(2，4- 二氟-苯基)_[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15α-{3-[4-(3-甲基-丁基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15 α -[3- (4-异-丁基-[1，2，3]三唑-I-基)-丙基]-雌-I, 3，5 (10)-三烯-17-酮 ·3-羟基-15β-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，3]三唑-I-基]-丙基}-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮 ·4-{1-[3-(3-甲氧基-15β-17-氧代-雌-1,3,5(10)-三烯-15-基)-丙基]-1Η-[1，2，3]三唑-4-基}-苯甲酸甲酯 ·15β-{3-[1-(2，4- 二氟苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]丙基}_3_ 羟基雌-I (10)，2，4-三烯-17-酮 · 15 β-[3-(1- 丁基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基]_3_ 羟基雌-I (10)，2，4-三烯-17-酮，以及 ·15β-{3-[1-(2，4- 二氟苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基]丙基}_17，17- 二氟雌-I (10)，2，4-三烯-3-醇， 和/或其生理学上相容的盐，和/或溶剂合物，和/或前体药物。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其用作药物。
21.一种药物组合物，其含有药理学上活性量的根据权利要求1-19任一项的式(I)化合物和常规助剂和/或载体。
22.有效量的根据前述权利要求1-19任一项的式(I)化合物用于在人类或哺乳动物中治疗或预防类固醇激素依赖性疾病或障碍的用途。
23.根据权利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是雌二醇依赖性疾病或障碍。
24.根据权利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述雌二醇依赖性疾病或障碍是恶性的，并选自乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生。
25.根据权利要求24的式(I)化合物的用途，其中所述恶性疾病或障碍的特征在于在癌症组织样品中的可检测水平的17 β -HSDl表达。
26.根据权利要求23的式(I)化合物的用途，其中所述雌二醇依赖性疾病是乳腺癌，且所述哺乳动物是绝经后女性。
27.根据权利要求23的式(I)化合物用途，其中所述雌二醇依赖性疾病或障碍是良性的，且选自子宫内膜异位、子宫纤维肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血和泌尿机能障碍。
28.根据权利要求22-27任一项的式(I)化合物的用途，其中所述人类是绝经前女性或围绝经期女性。
29.根据权利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是雄激素依赖性疾病或障碍。
30.根据权利要求29的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍选自前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿机能障碍、下泌尿道综合征、前列腺炎、痤疮、脂溢性皮炎、雄激素性脱发、多毛症、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合征。
31.根据权利要求22的式(I)化合物的用途，其中所述类固醇激素依赖性疾病或障碍是需要以一般化方式或组织特异性方式降低内源性雌激素或雄激素浓度的雌激素或雄激素依赖性疾病或障碍。
32.根据权利要求31的式(I)化合物的用途，其中所述疾病或障碍选自鳞状细胞癌、结肠癌、骨质疏松症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌无力、认知机能障碍、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、甲状腺炎、血管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、I型和II型糖尿病、牛皮癣、接触性皮炎、皮肤皱纹、湿疹、组织创伤、全身性红斑狼疮、移植物抗宿主病、移植后器官排斥、白内障和哮喘。
33.制备通式(Ix)化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物的方法，
34.制备通式(Ic)化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物的方法，
35.制备通式(Id)化合物，和/或其所有立体异构体，和/或生理学上相容的盐，和/或代谢产物，和/或溶剂合物，和/或前体药物的方法，
全文摘要
本发明涉及雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途，具体涉及新型的通式(I)的雌三烯-三唑类化合物，其可用于治疗中，尤其是用于治疗和/或预防类固醇激素依赖性疾病，优选需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)如1型、2型或3型17β-HSD酶的类固醇激素依赖性疾病或障碍。
文档编号A61P3/10GK102796161SQ201210310339
公开日2012年11月28日 申请日期2007年9月17日 优先权日2006年9月19日
发明者J·梅辛格, U·舍恩, B·胡森, H-H·托勒, P·科斯基米耶斯, L·卡利奥 申请人:索尔瓦药物有限公司