专利名称：17β-HSD1和STS抑制剂的制作方法
17后-HSD1和STS抑制剂本申请是申请日为2006年05月24日、申请号为200680018302. 5、发明名称为“17 0 -HSDl和STS抑制剂”的专利申请的分案申请。发明的领域本发明涉及新型经取代的甾类衍生物，它代表了 170-羟甾醇脱氢酶类型I(17^-HSD1)酶的选择性抑制化合物，和，另外，它代表了留类硫酸酯酶的抑制剂，以及涉及这些化合物的盐，涉及含有这些化合物的药物制剂以及涉及这些化合物的制备方法。此夕卜，本发明涉及新型经取代的留类衍生物的治疗用途，特别它们在留类激素依赖性疾病或病症的治疗或防止中的用途，如需要该17 0 -HSDl酶和/或甾类硫酸酯酶的抑制和/或需要降低内源性17 P -雌ニ醇浓度的留类激素依赖性疾病或病症。 背景在这里使用的出版物和其它材料用于说明本发明的背景，和尤其，提供与实践有关的补充细节的案例被引入这里供參考。哺乳动物17 3-羟甾醇脱氢酶(17 ^ -HSD)是NAD⑶或NADP⑶依赖性酶，它将非活性的17-酮-留类转化成它们的活性17 P -羟基-形式或催化17 P -羟基-形式氧化成17-酮-留类。因为雌激素和雄激素两者在处于17 P -羟基形式下对于它们的受体具有最高的亲合性，17 ^ -HSD酶在性别甾体激素的活性的组织-选择调节上起着主要作用。现在，170-HSD酶家族的10种人类成员已经有描述(类型1-5，7，8，10-12)，其中每ー种的17 3 -HSD具有选择性的底物亲合性，在完整细胞中的方向性(还原或氧化)活性，和特殊的组织分布。由于它们在性别甾体激素的活性的组织-选择性调节中的根本作用，17 P -HSD能够牵涉到雌激素敏感性病理现象(例如乳腺，卵巣，和子宮内膜癌症等)和雄激素敏感性病理现象(例如前列腺癌症，良性前列腺肥大，痤疮，多毛症等)的出现和发展。此外，许多类型的17 ^ -HSD已证明牵涉到特殊的人病症的发病原理，如假两性畸形(17 ^ -HSD3)，多囊肾疾病(17P-HSD8)和双官能酶缺乏症(170-HSD4K由Mindnich等人进行了评述(2004)]。因此，已经提议通过17 P -HSD酶的特定抑制剂的给药对于性别甾类敏感性疾病的治疗，任选与有效カ的和特定的抗雌激素和抗雄激素相结合[Labrie等人(1997)]。17 P -HSD 家族的最佳特征性成员是 17 ^ -HSDl [EC I. I. I. 62]。该 17 P -HSDl 酶在活体外催化在雌留酮(El)和雌ニ醇(E 2)之间的还原和氧化。然而，在活体内的生理条件下该酶仅仅催化从雌留酮(El)到雌ニ醇(E2)的还原反应。发现分别在各种的激素依赖性组织中表达该170 -HSD1，例如胎盘，乳腺组织或子宮和子宮内膜组织。雌ニ醇本身是非常有效カ的激素，特别与显著更低活性的雌留酮相比，它通过结合于核雌激素受体上来调节各种基因的表达并且在靶细胞的増殖和变异上起着根本作用。生理的和病理的细胞増殖能够是雌ニ醇依赖性的。尤其许多乳腺癌细胞受到局部提高的雌ニ醇浓度所刺激。此外，良性病理学病变如子宮内膜异位症，子宮平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤或肌瘤)，子宮腺肌症，月经过多症，子宮不规则出血和痛经的出现或过程依赖于显著高的雌ニ醇水平的存在。
子宮内膜异位症是影响到10-15%的处于生殖年龄期的妇女的众所周知的妇科病。它是良性疾病，被定义为有生机的子宮内膜腺和基底细胞在子宮腔之外的存在。它最常常在骨盆腔区域中发现。在产生了子宮内膜异位症的妇女中，通过逆行月经(最有可能的机理)进入腹膜腔中的子宮内膜细胞将能够粘附和侵入腹膜衬细胞，然后能够植入和生长。该植入物以与子宮中的子宮内膜相似的方式响应于月经周期的留体激素。该渗入损害和来自这些损害处的血液(它们不能离开身体)会引起周围组织的炎症。子宮内膜异位症的最常见症状是痛经，性交疼痛和(慢性)腹痛。这些症状的出现与损害的程度无关。有严重的子宮内膜异位症的ー些妇女是无症状的，而有轻度的子宮内膜异位症的妇女也许有严重的疼痛。到目前为止，没有可靠的非侵入试验可以用来诊断子宮内膜异位症。必需进行腹腔镜检查以诊断该疾病。子宫内膜异位症根据the American Fertility Society(AFS)设定的4个阶段来分类。阶段I对应于最轻的疾病而阶段I V是严重的，这取决于子宫内膜异位症的部位和程度。在高达50%的有不育症的妇女中发现子宫内膜异位症。然而，目 前在轻度子宮内膜异位症和不育症之间没有证明因果关系。中等到严重的子宮内膜异位症能够引起输卵管损伤和粘连，导致不育症。子宮内膜异位症的治疗的目的是疼痛减轻，子宮内膜异位组织的鉴别和生育能力的恢复(如果需要的话)。两种普通的治疗是外科或抗炎症治疗和/或激素治疗或它们的联合。子宮平滑肌瘤(子宫纤维肌瘤或肌瘤)，良性克隆肿瘤，是从人子宮的平滑肌细胞产生。它们在临床上在高达25%的妇女中表现出来并且是子宮切除的单个、最普通的指征。它们引起相当大的发病率，其中包括延长的和重度的月经出血，骨盆压カ和疼痛，泌尿问题，和，偶然，再生的功能紊乱。肌瘤被发现在粘膜下(在子宮内膜之下)，壁内(在子宫肌层之内)和浆膜下(从子宫的绒膜腔室突出)，但主要是这些3种不同类型的混合形式。雌激素受体在平滑肌瘤细胞中的存在已经由Tamaya等人进行了研究[Tamaya et al. (1985)]。它们掲示，与黄体酮和雄激素受体水平相比，雌激素受体的比率在平滑肌瘤中比在相应的正常子宫肌层中是更高的。长期以来外科是肌瘤的主要治疗方式。此外，已经建议来治疗肌瘤的医学治疗包括各种留类如促成雄性性状的留类达那唑或三烯高诺酮和孕激素类的给药，或调节留类激素血浆水平如例如GnRH激动剂和GnRH拮抗剂的给药，据此，所述给药常常与各种严重的副作用相关。以上与子宮平滑肌瘤和子宮内膜异位症的治疗相关地描述的一切(事情)同样地适用于其它良性妇科病症，特别是子宮腺肌症，机能性月经过多和子宮不规则出血。这些良性妇科病症全部是雌激素敏感的并且按照与前面对于子宮平滑肌瘤和子宮内膜异位症所描述的类似方式进行治疗。然而，可利用的药物治疗法会遇到相同的主要缺点，即一旦副作用变得比所要治疗的症状更严重，它们不得不中断，以及在治疗中断之后症状再次出现。因为上述恶性和良性病理学病变全部是17 0 -雌ニ醇依赖性的，因此在各自组织中该内源性17 P -雌ニ醇浓度的减少会导致在该组织中17 P -雌ニ醇响应细胞的受损害或減少的増殖。因此，17 P-HSDl酶的选择性抑制剂最适合于它们用于在肌瘤、子宮内膜异位组织，子宮腺肌症组织和子宮内膜(endometrial)组织中损害雌激素尤其17 P -雌ニ醇的内源性产生。用作17 P-HSDl (它优先地催化还原反应)的选择性抑制剂的化合物的应用将导致了降低的细胞内雌ニ醇浓度，因为雌留酮转化成活性雌ニ醇的还原转化被減少或得到抑制。因此，17 ^ -HSDl的可逆或甚至不可逆的抑制剂在甾类激素(尤其17 P -雌ニ醇)依赖性病症或疾病的预防和/或治疗中起着重要作用。此外，17 P-HSDl的可逆或甚至不可逆的抑制剂对于雌ニ醇受体，尤其对于雌激素受体a亚型不具有或具有仅仅纯的拮抗结合活性，因为雌激素受体的拮抗结合将导致活化和随后导致靶细胞的増殖和变异。相反，雌激素受体的拮抗剂，所谓的抗雌激素，竞争性地结合于特定的受体蛋白上因此防止内源性雌激素接近它们的特定结合部位。目前在文献中描述道，几种恶性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巣癌症、子宮癌、子宫内膜癌和子宮内膜增生可以通过选择性17P-HSD1抑制剂的给药来治疗。此外，选择性17 0-HSDl抑制剂可以用于上述激素依赖性癌症的预防，尤其是乳腺癌(例如WO2004/080271)的预防。此外，国际专利申请WO 03/017973描述了选择性雌激素酶调节剂(SEEM)在阴道内给药目的的药物输送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳类中治疗或预防良性妇科病症如子宮内膜异位症。雌激素夺去的另ー个已知的目标是甾类硫酸酯酶(STS) (E. C. 3. I. 6. 2)，它在ー些组织中由系统前体调节雌激素和雄激素的局部产生[Reed等人评述(2005)]。该酶催化 3_羟基留类的硫酸酯的水解，它是活性3-羟基留类的非活性输送或前体形式。尤其，STS将非活性雌酮硫酸盐水解成雌留酮，它然后利用上述17 P-HSDl酶的作用进ー步转化成活性雌ニ醇。因此，STS在调节生物学上活性的留类的形成上具有关键作用。该酶广泛地分布在体内并且它的作用牵涉在生理学过程和病理学条件，如激素依赖性肿瘤。STS表达在乳腺肿瘤中增多并具有预后性症状。STS在支持乳腺和前列腺的肿瘤生长中的作用加速了有效カ的STS抑制剂的产生，因此STS抑制剂预计阻断局部产生和因此降低激素的局部水平。因此，它们被认为一般是治疗雌激素-和雄激素-依赖性病症的有潜力的治疗剂。指征可以是乳腺癌，子宮内膜癌和前列腺癌症到毛囊皮脂腺単位的病症，例如痤疮，雄激素性脱发，和多毛症。此外，STS抑制剂可以用作为免疫抑制剂，并且已经显示当输送给脑时会改善记忆。痤疮是由许多因素的相关作用所引起的多病因疾病，如遗传，皮脂，激素和细菌。痤疮的最重要的病因因素是皮脂产生；在几乎所有的痤疮患者中皮脂腺是较大的并且比具有健康皮肤的人产生更多的皮脂。皮脂腺的发展和皮脂产生的程度是由雄激素进行激素性控制的，因此雄激素在痤疮的发病原理中起着重要作用。在男人中，有两个主要的来源为靶组织供应雄激素(i)分泌睾酮的男生殖腺，(ii)肾上腺产生的脱氢异雄留酮(DHEA)，它作为硫酸盐缀合物(DHEAS)而分泌。睾酮和DHEAS两者在靶组织中，例如在皮肤中，转化成最具活性的雄激素，ニ氢睾丸酮(DHT)。有证据说明，在皮肤中DHT的局部合成的这些途径比从循环中直接供应活性雄激素更重要。因此，在靶组织中雄激素的内生水平被特异性抑制剂的减少应该在痤疮和皮脂溢中具有治疗益处。此外，它开启了通过由局部治疗所实现的局部雄激素水平的调节来治疗这些病症的观点，而不是由全身性治疗来影响循环激素水平。雄激素性男人脱发在白种人中是非常普遍的，占全部脱发类型的约95%。男人斑秃是由进入毛发生长終期的头皮中的毛囊数量增加以及由毛发生长終期持续时间变长所引起的。以遗传途径决定了通过雄激素影响的头发损失。提升的血清DHEA但常规睾酮水平已经在秃顶男性与非秃顶对照人群对比中进行了报道，暗示了靶组织雄激素产生在雄激素性脱发中是重要的。
多毛症是头发的病理性增密和增强，它体现特征于在幼儿和妇女的头发生长中的男性模式。多毛症是雄激素诱导的，或者通过雄激素增多的形成，或者通过毛囊对雄激素增大的敏感性。STS酶在角质化细胞中和在源自皮肤的成纤维细胞中的存在已经有描述，而STS抑制剂对于減少皮肤中留体激素的内生水平方面的潜在应用已通过使用已知的留类硫酸酯酶抑制剂如EMATE得到证实。另外，还描述道，胎盘留类硫酸酯酶的抑制剂也会抑制在人角质化细胞或源自人皮肤的成纤维细胞系中的留类硫酸酯酶。因此，STS抑制剂可用来降低在皮肤中的雄激素和雌激素水平，例如对于毛皮脂単位的雄激素依赖性病症的局部治疗(如痤疮，皮脂溢，雄激素性脱发，多毛症)。STS抑制剂也可用于癌症的治疗，尤其用于雌激素-和雄激素-依赖性癌症的治疗，如乳腺癌和子宮内膜癌、鳞状细胞癌和前列腺癌。另外，STS抑制剂可用于其它雌激素-或雄激素-依赖性疾病或病症和/或需要以一般或组织特异性的方式降低内生雌激素或雄激素浓度的疾病或病症的预防和治疗，如 炎症性疾病和自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，重症肌无力，甲状腺炎，血管炎，溃疡性结肠炎，和克罗恩氏病，银屑病，接触性皮炎，移植物抗宿主疾病，湿疹，哮喘和在移植之后的器官排斥。STS抑制剂也可用于通过提高中枢神经系统中的DHEAS水平来增强认知功能，尤其在老年性痴呆(包括阿尔茨海默氏病)的治疗中。源自甾族和甚至非源自甾族的17 P-HSDl酶的或甾类硫酸酯酶的几种可逆或不可逆的抑制剂早已从文献中获知。17 ^ -HSDl酶的抑制分子的特性，这些分子主要具有底物或辅因子状核结构，已经在文献中有报道[在Poirier D. (2003)中有评迷]。已知的不可逆的以及可逆的STS抑制剂的特性和结构-活性关系已经在文献中评述[由Nussbaumer &Billich (2004)和(2003)评迷]。17 P-HSDl酶的和甾类硫酸酯酶的甚至双抑制剂已经在国际专利申请WO 02/32409中描述。下面的化合物或化合物类型早已被描述为17 P-HSDl抑制剂例如，Tremblay和Poirier描述了雌ニ醇衍生物，16_[氨基甲酰基-(溴-甲基)-烷基]_雌ニ醇，并且关于它对于由酶17P-HSD1催化的雌ニ醇形成的抑制作用进行了测试[Tremblay &Poirier (1998) ]。Poirier和同事描述了雌ニ醇的6 0 -硫杂庚烧_ 丁基-甲基-酰胺衍生物是17HSD1酶的有效カ和选择性抑制剂[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三种不同长度(n = 8，10或12)的长的N- 丁基，N-甲基烷基酰胺侧链的17 0-雌ニ醇的新衍生物，它是17 P-HSDl酶的潜在抑制剂[Poirier等人(1991)]。类似的化合物也公开在欧洲专利申请EP0367576中。然而，这些化合物的生物活性仅仅对于雌激素受体结合亲合性，雌激素的和抗雌激素的活性[Poirier等人(1996)]进行试验，但对于它们抑制17 ^ -HSDl酶的能力没有进行试验。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基侧链的新型170-雌ニ醇衍生物，它可以是17 P-HSDl酶的潜在抑制剂[Pelletier& Poirier (1996) ]。Sam和同事描述了在留族D-环的16 a或17 a位上具有齒代烷基侧链的几种雌ニ醇衍生物，它具有17 ^ -HSDl抑制性能[Sam等人(1998)]。此外发现ー些抗雌激素，如三苯氧胺，具有弱的17 P-HSDl抑制性能，这预示它可能产生也是抗雌激素的有效カ的17 P-HSDl抑制剂[在Poirier D. (2003)中评迷]。几种上述已知的化合物也显示出了抗雌激素性能(例如Poirier和同事(1998)描述的雌ニ醇的6 0 -硫杂庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物])。上述化合物迄今为止都没有在临床上使用。此外，国际专利申请WO 2004/085457公开了在C2，C3，C6，C16和/或C17位上具有不同取代基的各种雌酮衍生物可用作有效カ的17 ^ -HSDl抑制剂。对于ー些化合物已表明，基于留族的17 ^ -HSDl抑制剂在C2位上被小的疏水基取代使得该化合物有更低雌激素属性并且相比对17 ^ -HSD2更特异于17 ^ -HSDl [Lawrence等人(2005)]。在本发明的优 先申请的申请日公布的国际申请WO 2005/047303公开了在15位上具有不同类型的侧链的新3，15取代17 P -雌ニ醇衍生物，它是有效カ和选择性17 ^ -HSDl抑制剂。代表了潜在17 P-HSDl抑制剂的其它化合物已公开在国际申请W02006/003012和TO 2006/003013中，以新型2-取代D-高-雌-1，3，5 (10)三烯和新型2-取代雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮的形式。不同B-,C-和D-环取代的雌ニ醇羧酸酯的合成已由Labaree等人描述[Labaree等人(2003)]。然而，这些酯仅仅对于它们的雌激素潜カ进行分析。相关的国际专利申请WO 2004/085345公开了含有-(CH2)m-CO-O-R侧链的15 a取代的雌ニ醇化合物，其中R是H，C1-C5烷基，任选被至少ー个齒素基团取代，如CH2CH2F,或其它基团(例如CH2CHF2, CH2CF3或CF3基团)；和!11是0-5。这些15 a雌ニ醇酯被描述为没有显著的全身性作用的局部活性雌激素。此外，国际申请WO 2006/027347公开了对于雌激素受体a -亚型具有选择性雌激素受体活性的经15 0取代的雌ニ醇衍生物。几种化合物和化合物类型早已确定为STS抑制剂。它们全部共同具有含一个取代基的芳族环的常见结构特征，其模仿酶底物的酚式A-环，雌甾酮硫酸酷(盐)。在甾族抑制剂的开发之后，各种的化学基团已经引入在C3上，其中3-0-氨基磺酸酯(盐)发现对于雌甾酮分子是最有效カ的。所得化合物，雌留酮-3-0-氨基磺酸酯(盐)(“EMATE”)导致了芳基-0-氨基磺酸酯(盐)结构被确定为STS的有效抑制所需要的活性药效基团(如在国际专利申请W093/05064中所公开)。EMATE显示以时间-和浓度-依赖性方式抑制甾类硫酸酷(盐)活性并且在ロ服时表现体内活性。然而它被掲示是高度雌激素属性的，使得需要设计对人雌激素受体缺少激动活性的STS抑制剂。例如，最近已出版的国际专利申请WO2004/085459公开了在C2，C3，C4和/或C17位上具有不同取代基的各种雌酮衍生物作为有效カ的STS抑制剂。因此，仍然需要开发ー些化合物，它们适合于通过选择性抑制17 ^ -HSDl酶和优选另外抑制STS酶来治疗和/或预防留类激素依赖性疾病或病症如乳腺癌、子宮内膜异位症和子宮平滑肌瘤，而同时希望基本上不能抑制17 P-HSD蛋白质家族的其它成员或抑制其它降解或激活性别甾类的其它催化剂。尤其，本发明的目的是开发17P-HSD1酶的选择性抑制剂，另外该化合物对于雌激素受体(a和3亚型两者)不具有或具有仅仅纯的拮抗结合亲合性并且有利地对于17 a -HSD2酶不具有残余活性。此外，化合物的増大的代谢稳定性，尤其留族核的C17酮位，将是所希望的，以便防止雌酮转化成各自雌ニ醇衍生物，后者对于17 ^ -HSDl酶显示较低的抑制效力。本发明的概述因此，本发明的目的是开发酶17 ^ -HSDl和优选酶STS的新型抑制剂，后者具有有价值的药理学性能并且它们适合于雌激素依赖性疾病和病症的治疗。现在发现，在C15位上含有酰胺，酷，羰基，腙，醇，醚，脲，氨基甲酸酷，“逆”-酰胺，磺酰服，磺酰胺，氨基磺酸酷，“逆”-磺酰胺，“逆”-氨基甲酸酷，“逆”-酯或磺酰基氨基甲酸酯类型的侧链并且另外在雌酮核的C2、C3、C16和/或C17位上被取代而改性的新型3，15取代的雌留酮衍生物将在治疗中有价值，尤其在人和其它哺乳动物中需要降低内生雌ニ醇浓度的留类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中。尤其，通式(I)的化合物代表了 17 P -HSDl酶和任选STS酶的有效抑制剂，并且对于恶性的皮质类留醇依赖性疾病或病症如乳腺癌，前列腺癌，卵巣癌症，子宮癌，子宮内膜癌症和子宮内膜增生症的治疗和/或预防，以及对于良性的皮质类留醇依赖性疾病或病症如子宮内膜异位症，子宫纤维肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宮腺肌症，痛经，月经过多，子宮不规则出血，前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障碍或下尿道综合征的治疗和/或预防具有有价值的药理学性能。此外，可以用有效量的本发明化合物治疗和/或防止的雌激素依赖性疾病是多发性硬化症，类风湿性关节炎，结肠癌，组织创伤，皮肤皱纹和白内障。本发明的化合物已经开发为酶17 0-HSDl的改 进抑制剂，另外对于雌激素受体(a和3亚型两者)不显示或仅仅显示纯的拮抗结合亲合性和有利地不具有对17 0 -HSD2酶的残余活性，和/或显示了甾族核的C17酮官能团的提闻的代谢稳定性。因此，本发明涉及具有结构式I的化合物
权利要求
1.通式I的化合物及其全部药理学上可接受的盐，
2.根据权利要求I的化合物，其中R2和R4独立地选自 (a)-H，其中，如果-X-A-Y- —起表示-C0-0-或-CO-，则R2不同于-H， (W-(C1-C12)烷基，它任选被至多五个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，硫醇，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，酰基氨基， 芳基，该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基和杂芳基；或该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7或8-员环体系，任选含有至多三个选自N、0和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及0和S原子各自的数目是0，1或2; 杂芳基，该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自齒素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，代(C1-C6)烷基，代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，臆，氣基横酸基，横酸胺，竣基，芳氧基，芳基烧氧基，(C1-C6)烧硫基，芳硫基，芳基烧硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基； 其中各芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；和 杂环烷基，该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基， 其中各芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烧氧基，齒代(C1-C4)-烧基,和齒代(C1-C4)-烧氧基)； (C)酰基-(C = 0)-R'，其中R'表示氢，(C1-C4)烷基，芳基，或芳基-(C1-C4)烷基，或杂芳基-(C1-C4)烷基； 该芳基或芳基-(C1-C4)烷基任选在芳基结构部分上被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或卤代(C1-C4)烷基； (d)芳基 该芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，硝基，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烧硫基，氣基，酸氣基，酸基，酸基氣基和杂芳基；或该芳基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子上并且结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7，或8-员环体系，任选含有至多三个选自N、0和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2 ； (e)杂芳基， 该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基硫氧基，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，酰基氨基，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基， 其中各芳基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟 基，卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，代(C1-C6)烧基和卤代(C1-C6)烷氧基；或 (f)杂环烧基， 该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C14)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，和酰基氨基， 其中各芳基任选进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烧基,(C1-C4)-烧氧基，齒代(C1-C4)-烧基,和齒代(C1-C4)-烧氧基; 或其中R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成杂环4_，5_，6_，7-或8-员环，该环任选是饱和的或部分地不饱和；该环任选含有至多三个选自N，0和S中的附加杂原子，附加N原子的数目是O，1，2或3以及O和S原子各自的数目是O，I或2 ;和该环任选是多重稠环体系的一部分， 其中环或环-体系任选是被以下基团取代的 (i)被至多三个取代基，该取代基独立地选自(C1-C8)-烷基，卤素，羟基，羧基，硫醇，腈，(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，杂芳基，和杂环烷基， 其中该(C1-C8)-烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烧氧基,或1 代(C1-C4)-烧氧基， 其中(C1-C4)-烷氧基结构部分的烷基链任选被羟基取代； 其中该芳基或芳基结构部分任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，齒素，(C1-C4)-烧基,(C1-C4)-烧氧基，齒代(c「c4)-烧基，齒代(C1-C4)-烧氧基和羧基(C1-C6)烷基，或其中该芳基结构部分任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成饱和或部分不饱和的环状5，6，7，或8员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及O和S原子各自的数目是0，1或2; 其中该杂芳基任选被至多三个取代基取代，该取代独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，卤代(CrC4)-烷基，卤代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基； 其中该杂环烷基任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，和羧基， 其中各芳基任选进一步被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，(C1-C4)-烧基,(C1-C4)-烧氧基，齒代(C1-C4)-烧基,和齒代(C1-C4)-烧氧基);或 (ii)被两个基团，这两个基团连接于同一碳原子上并且结合成饱和或部分不饱和的环状4，5，6，7，或8-员环体系，任选含有至多三个选自N，O和S中的杂原子，N原子的数目是.0，1，2或3以及O和S原子各自的数目O，I或2， 其中该环状环体系任选被至多两个取代基取代，该取代基独立地选自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基； 和其中n表不(a)I，2，3，4，5 或 6，如果-X-A-Y- —起表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO- NH-SO2-, -NH-SO2-NR4-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2,-O-CO-NR4-, -0-C0-，-O-CO-NH-SO2-NR4-,或_0_，或(b)0，1，2，3，4，或 5，如果-X-A-Y- —起表示-C0-NR4-，-C0-0-, -CO-,或-C0-NH-NR4-。
3.根据权利要求I或2的通式I的化合物，它是具有结构式(II)的旋光纯的对映异构体或它们的生理上可接受的盐
4.根据权利要求I或2的通式I的化合物，它是具有结构式(III)的旋光纯的对映异构体或它们的生理上可接受的盐
5.根据前述权利要求I至4中任何一项的化合物，其中 R1选自 (a)-SO2-NR3R3'(b)-CO-NR3R3' (c)-PO(OR16) -R3, (d)-PS (OR16) -R3, (e)-PO (OR16) -O-R3， (f)-SO2-R3 ;和 (g)-SO2-O-R3； 其中 R3和R3，独立地选自-H，- (C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环4-，5-，6-，7-或8-员环，该环选
6.根据权利要求5的化合物，其中 R1表示-S02-NR3R3’，其中R3和R3’与R3和R3’所连接到的氮原子一起形成杂环，该杂环选自吗啉，硫代吗啉和哌嗪基，或其中R1表示-SO2-NH2,和R14表不-H。
7.根据前述权利要求I至4中任何一项的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；和 R10和R11同时表示-H以及R12和R13 一起表示=0 ;和 R14 表示-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中 R14 表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中 R1表示-H，和 R14表不乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。
10.根据前述权利要求I至4中任何一项的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基； 取代基Rltl, R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
11.根据权利要求10的化合物，其中 取代基Rltl, R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构
12.根据权利要求11的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
13.根据前述权利要求I至4中任何一项的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基； 取代基R10, R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环的化合物，该环是部分不饱和的或芳族的，它含有一个，两个或三个独立地选自N、0和S中的杂原子，N原子的数目是0，1，2或3以及0和S原子的数目各自是0，1或2，其中一个杂原子直接连接于留族核的C17C-原子上，和该环任选被烷基取代；和 R14 表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
14.根据权利要求12的化合物，其中 取代基R10, R11，R12和R13与R10，R11，R12和R13所连接到的碳原子一起形成杂环5-或6-员环，得到下面通式之一的化合物
15.根据权利要求14的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
16.根据前述权利要求I至4中任何一项的化合物，其中 R1 表示-H 或-SO2-NH2, 取代基Rltl, R11，R12和R13与它们所连接到的碳原子一起形成以下结构R13 --iWRH它选自以下基团
17.根据前述权利要求I至16中任何一项的化合物，其中-X-A-Y-—起表示选自-CO-NR4-，-C0-0-，-CO-，和-CO-NH-NR4-中的基团；和 n 表示 0，1，2，3，4，或 5。
18.根据权利要求17的化合物，其中-X-A-Y-—起表示-C0-NR4-。
19.根据权利要求18的化合物，其中n表示2，3或4。
20.根据权利要求18或19的化合物，其中 R2表示 (I)-(C1-C4)烷基，它任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，和(C1-C4)烷氧基； (ii)-(C3-C8)环烧基； (iii)芳基或-(C1-C4)烷基-芳基，其中该芳基是苯基或萘基， 该苯基任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤素，氰基，(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基；或 (iv)该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成含有I或2个0原子的饱和环状5或6-员环体系；或 杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，或苯并咪唑基； 该杂芳基任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C = 0)-0-(C1-C4)烷基； 和R4独立地选自H或-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中该苯基任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；或 R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成环或环体系，该环或环体系选自吗啉，哌啶，硫代吗啉和哌嗪， 其中环或环-体系任选被-(C1-C4)烷基取代。
21.根据权利要求20的化合物，其中 R2表示 (I)-(C1-C4)烷基，它任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代； (ii)-(C3-C8)环烧基； (iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，该苯基任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，齒素，氰基和(C1-C4)烧氧基；或 该苯基任选被两个基团取代，这两个基团连接于相邻碳原子并且结合成含有I或2个O原子的饱和环状5或6-员环体系；或 (iv)杂芳基或-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中该杂芳基是噻唑基，吡啶基，吲哚基，或吲唑基； 该杂芳基任选被一个或两个-(C1-C4)烷基取代； 和R4独立地选自-H，- (C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中该苯基任选被一个或两个(C1-C4)烷氧基取代；或 R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成环，该环选自吗啉，哌啶，和哌嗪，其中该环任选被-(C1-C4)烧基取代。
22.根据权利要求18的化合物，其中 R2表示-(C1-C4)烷基-苯基或噻唑基，任选被-(C1-C4)-烷基取代，和R4表示-H ;或 R2和R4与R2和R4所连接到的氮原子一起形成吗啉基，和 n表示2或3。
23.根据权利要求I的化合物,它选自以下举例性化合物 N-苄基-4- (2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-丁酰胺N-苄基-4- (3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-丁酰胺N-苄基-4-(3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)_三烯-150-基)-丁酰胺 N-苄基-4- (3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-丁酰胺 .2-乙基-3-羟基-15￠-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 .3-羟基-15￠-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 .3-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-15 ￠-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌_1，3，.5 (10)-三烯-17-酮 .3-羟基-2-甲氧基-15P - (4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 . 4-(2-乙基-3-羟基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-N- (5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺 .4- (3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-N- (5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺 N-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，.5 (10)-三烯-15 P -基)-丁酰胺 .4- (3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-N-吡啶-3-基甲基-丁酰胺 .4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)_ 三烯-153-基)-N-[2_(7-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 . 3-羟基-15 ￠-(4-氧代-4-哌啶-I-基-丁基)-2-丙基-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 N-苄基-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5 (10)-三烯-150-基)-N-甲基-丁酰胺 N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌_1，3，5(10)-三烯-153-基)-N-甲基-丁酰胺 4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)_ 三烯-153-基)-N_(lH-叼I唑-6-基)-丁酰胺 4- (3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-N- (2-甲氧基-乙基)_ 丁酰胺 N-(2,4- 二氟-苄基)-4-(3-羟基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-150-基)-丁酰胺 N-环己基-4- (2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 N-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 4- (2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N-[2- (7-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 2-乙氧基-3-羟基-15a - (4-氧代-4-哌啶-I-基-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 4-(2-乙氧基-3-羟基-17-氧代-雌-1，3，5(10)_ 三烯-15a-基)-N_(lH-叼I唑-6-基)-丁酰胺 N-环己基-4- (3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 N-苄基-4- (3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 3-羟基-2-甲氧基-15a - (4-氧代-4-哌啶-I-基-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮 4-(3-羟基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1,3,5(10)-H 烯-15 a -基)-N-(IH- 口引唑-6-基)-丁酰胺4-(17,17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-1-吗啉-4-基-丁-I-酮4-(17，17- 二氟-3-羟基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-I-吗啉 _4_ 基-丁 -I-酮4-(17-氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)，16-四烯-15 P -基)-I-吗啉 _4_ 基-丁 -I-酮 3-(17,17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)_ 三烯-153-基)-N_(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺 4-(17-二氟亚甲基-3-羟基-雌-1，3，5(10)_三烯-153-基)-1-吗啉-4-基-丁 -I-酮 N-环己基-4- (17，17- 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 N-苄基-4- (17，17- 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-丁酰胺 4-(17，17- 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N- (3，4- 二羟基-苄基)_ 丁酰胺 4- (17，17- 二氟-3-羟基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N-[2- (7-甲基-IH- 口引哚-3-基)-乙基]-丁酰胺4-(17,17- 二氟-3-羟基-雌-I，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-I-哌啶-I-基-丁 -I-酮4-(17，17_ 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 a -基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丁酰胺 N-环丙基-3-(17,17- 二氣 _3_ 轻基-雌-I, 3, 5 (10) - 二稀-15 -基)-丙酸胺N-环己基-3- (17，17- 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-丙酰胺N-苯并[I，3] _■氧杂环戍稀_5~基甲基-3-(17,17- _■氣-3-轻基_雌-1，3,5(10)_ 二烯-150-基)-丙酰胺 N-节基-3-(17,17- _■氣-3-轻基 _ 雌-1, 3, 5 (10) - 二稀-15 -基)-丙酸胺3-(17,17- _.氣-3-轻基-雌-1, 3, 5 (10)_ 二稀-15 -基)-N- (3,4- _■轻基 _ 节基)_丙酰胺 3- (17，17- 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 P -基)-N- (3，5- 二甲氧基-苄 基)_丙酰胺3- (17，17- 二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 3 -基)-N-[2- (7-甲基-IH- 口引哚-3-基)-乙基]-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5 (10)-三烯-15 0-基)-1-哌啶-I-基-丙烷-I-酮3-(17,17- 二氣-3-轻基-雌-1,3,5(10)- 二稀-150 -基)-N，N- 二乙基 _ 丙酸胺3-(17，17-二氟-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-15 0-基)4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺3-羟基-15 ￠-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-[16，17-c]-吡唑 3-氨基磺酸酯-15 ￠-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-I，3，5 (10)-三烯-17-酮， 3-硫酸酯-15 ^ - (4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮， 和它们的任何生理上可接受的盐。
24.根据权利要求I至23中任何一项的化合物，用作药物。
25.药物组合物，包含根据权利要求I至23中任何一项的式(I)的化合物的活性剂，和至少一种药物学上可接受的载体。
26.有效量的根据前述权利要求I至23中任何一项的式(I)的化合物用于哺乳动物的甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中的用途。
27.根据前述权利要求I至23中任何一项的式(I)的化合物用于制造药物的用途，该药物用于哺乳动物的留类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防。
28.根据权利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中该留类激素依赖性疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。
29.根据权利要求28的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依赖性疾病或病症是恶性的并且选自乳腺癌，卵巢癌，子宫癌，子宫内膜癌，和子宫内膜增生。
30.根据权利要求29的式(I)的化合物的用途，其中该恶性的疾病或病症体现特征于在癌症组织样品中可检测水平的17 ^ -HSDl和/或STS表达。
31.根据权利要求29或30的式(I)的化合物的用途，其中该雌二醇依赖性疾病是乳腺癌和哺乳动物是绝经后女性。
32.根据权利要求31的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依赖性疾病或病症是良性并且选自子宫内膜异位症，子宫纤维肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫腺肌症，痛经，月经过多，子宫不规则出血，和排尿功能障碍。
33.根据权利要求29，30或31中任何一项的式(I)的化合物的用途，其中该哺乳动物是绝经前或接近绝经的女性。
34.根据权利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中该留类激素依赖性疾病或病症是雄激素依赖性疾病或病症。
35.根据权利要求34的式(I)的化合物的用途，其中该雄激素依赖性疾病或病症选自痤疮，皮脂溢，雄激素性脱发，多毛症，和前列腺癌。
36.根据权利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中留类激素依赖性疾病或病症是需要以一般化的或组织特异性的方式降低内生雌激素或雄激素浓度的雌激素-或雄激素依赖性疾病或病症。·
37.根据权利要求36的式(I)的化合物的用途，其中疾病或病症选自前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障碍，下尿道综合征，鳞状细胞癌，类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化症，重症肌无力，甲状腺炎，血管炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，银屑病，接触性皮炎，移植物抗宿主疾病，湿疹，哮喘，在移植之后器官排斥，结肠癌，组织创伤，皮肤皱纹，白内障，认知功能紊乱，老年性痴呆和阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明涉及新型经取代的甾类衍生物，它代表了17β-羟甾醇脱氢酶I型(17β-HSD1)的选择性抑制剂和，另外，它代表了甾类硫酸酯酶的抑制剂，以及涉及它们的盐，涉及含有这些化合物的药物制剂，和涉及制备这些化合物的方法。此外，本发明涉及该新型取代甾类衍生物的治疗用途，特别在甾类激素依赖性疾病或病症的治疗或预防中的用途，如需要抑制17β-羟甾醇脱氢酶I型和/或甾类硫酸酯酶和/或需要降低内源性17β-雌二醇浓度的甾类激素依赖性疾病或病症。
文档编号A61P29/00GK102796160SQ20121031022
公开日2012年11月28日 申请日期2006年5月24日 优先权日2005年5月26日
发明者J·梅辛格, H-H·托勒, B·胡森, P·科斯基米斯, L·皮尔卡拉, M·韦斯克 申请人:索尔瓦药物有限公司