专利名称：一种平阳霉素peg-pcl-peg温敏性缓释凝胶及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物与医药新剂型、制剂技术领域，更具体涉及一种平阳霉素peg-pcl-peg温敏性缓释凝胶，还涉及一种平阳霉素peg-pcl-peg温敏性缓释凝胶的制备方法，方法简单、易行。还涉及一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶的应用。本发明制得的平阳霉素新剂型为制备治疗动静脉血管畸形及恶性肿瘤的局部化疗的药物提供了新的选择。
背景技术：
脉管性疾病是人类软组织中最常见的良性肿瘤或先天畸形，尤其好发于婴幼儿，常常侵犯颜面部皮肤，造成颜面畸形和功能障碍，且可继发感染和出血等，是危害人类身心健康的重要疾患之一。脉管性疾病分为血管瘤和脉管畸形。其中脉管畸形包括低流速型(静脉畸形、微静脉畸形和淋巴管畸形)和高流速型(动静脉畸形)。除部分血管瘤患者可自行消退外，大部分无法自愈。目前，临床上常用的治疗方式有手术治疗、激光治疗、硬化治疗、射频消融和经导管栓塞术等。其中，硬化治疗作为保守性治疗具有较好的临床治疗效果，得到广泛应用。平阳霉素(Pingmycin, PYM)是国产的广谱抗癌抗生素,其结构与国外的博莱霉素A5相同,最初为恶性肿瘤化疗药物，细胞毒性较低。近年来，国内大量文献报道，使用平阳霉素瘤内注射治疗口腔颌面部血管瘤和脉管畸形，获得满意疗效，其主要不足之处为半衰期短，短期大剂量使用该药物，可能造成全身的毒副反应，其中肺纤维化是最为严重的副作用之一。对于低流速的脉管性疾病，如血管瘤和范围较小的静脉畸形疗效佳，病变范围较大者，需较长的治疗周期。高流速的脉管性疾病如动静脉畸形，通常涉及动脉，手术切除难度较大，且管内流速高，平阳霉素在病变血管内停留时间较短，难以达到并维持有效药物浓度，因此，临床上动静脉崎形的治疗效果仍有待提闻。聚己内酯(PCL )和聚乙二醇(PEG )均为美国食品与药物管理局认证的具有良好生物降解性和生物相容性的聚合物，二者合成的PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶具有安全无毒、生物相容性好且生物降解速度可调的优点，在生物医用材料领域具有广阔的应用前景，同时该共聚物水溶液在体温37°C附近具有溶胶-凝胶转变特性，可用作药物释放的基材。利用该凝胶制得的平阳霉素新剂型与传统剂型相比，具有缓释效应，可延长平阳霉素半衰期及作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副反应，且注入高流速血管后可原位形成凝胶，实现定位栓塞，导致血管肌化、闭锁，有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起，为治疗血管瘤、脉管畸形及恶性肿瘤，尤其为动静脉血管畸形的治疗及恶性肿瘤的局部化疗提供了新的选择。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶(Pingyan gmycin-loaded PEG-PCL-PEG hydrogel, PYM/PECE hydrogel),由 PEG-PCL-PEG
共聚物、双蒸水和平阳霉素构成，PEG-PCL-PEG共聚物结构如下
权利要求
1.一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 40^60 双蒸水140 160 平阳霉素41。
2. 根据权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 45 55 双蒸水145 155 平阳霉素41。
3.根据权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 40 双蒸水160 平阳霉素41。
4.根据权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG40 双蒸水160 平阳霉素8。
5.根据权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG60 双蒸水140 平阳霉素8。
6.权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，其制备步骤如下 (1)将11g ε-己内酰胺，5. 5 g乙醇酸乙酯和O. 08 g异辛酸亚锡加入到反应管混合后，置于干燥的氮气环境，130 °C下反应12 h后，加入I. 68 g亚己基二异氰酸酯，于80 V下持续搅拌6 h，在真空环境下抽气I h，所得共聚物冷却至室温，将其溶入二氯甲烷后，再使用过量的石油醚使其再沉淀，抽滤后室温下冻干至恒重得到提纯后的PEG-PCL-PEG共聚物16 18 g ； (2)按PEG-PCL-PEG共聚物双蒸水=2 3:7 8的质量比，加双蒸水充分溶解后，以平阳霉素PEG-PCL-PEG凝胶质量比为2 4:100溶于其中即制备完成。
7.权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗动静脉血管畸形药物中的应用。
8.权利要求I所述的一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶在制备治疗恶性肿瘤的局部化疗药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶及制备方法和应用，一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，主要由PEG-PCL-PEG共聚物和平阳霉素两大部分构成，室温下为液态，在体内37℃环境下为固态凝胶。该凝胶体系具有显著缓释效应，可延长平阳霉素的半衰期及作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副反应的作用。将其注入高流速血管后可原位形成凝胶，实现定位栓塞，导致血管肌化、闭锁，有效地将硬化治疗和介入治疗结合在一起，且具有良好的生物相容性和可降解性，适用于治疗血管瘤、脉管畸形及恶性肿瘤，尤其为动静脉血管畸形的治疗及恶性肿瘤的局部化疗提供了新的选择。
文档编号A61P9/00GK102836418SQ20121034443
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月18日 优先权日2012年9月18日
发明者陈刚, 冯俊, 任建岗, 王华芬, 张伟, 贾俊, 孙志军 申请人:武汉大学