专利名称：3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，特别涉及涉及3，11- 二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的制备方法和用途，属于化学合成领域。
背景技术：
近年来，我国恶性肿瘤患者死亡率呈持续上升趋势，多种常见恶性肿瘤死亡率较高。传统的化疗药物有较大的毒副作用，抑制肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，这给肿瘤患者带来较大的痛苦。因此获得高效低毒的抗肿瘤药物一直是诸多研究者所关注的焦点。
氧杂蒽，尤其是二苯并氧杂蒽的合成是当前研究的热点，这主要归结于这类化合物具有广泛的生理和药理活性，例如此类物质具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗肿瘤、光敏治疗的致敏剂和拮抗氯苯唑胺的肌松弛作用。本发明利用6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛为原料经过系列反应合成了一系列的3，11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物，并进行了初步的药理学实验。通过体外抗肿瘤活性测试发现本发明化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的活性，而且对小鼠体内的瘤体生长也有抑制作用，表明此类化合物具有开发成为抗肿瘤药物的前景，此发明为开发抗肿瘤药物提供了新思路。
发明内容
本发明的目的是提供一类3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法，此类化合物可以用于制备抗肿瘤的药物。本发明提供了一类具有良好的抗肿瘤活性的3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]并氧杂蒽类衍生物，其特征在于具有如下式I所示的结构
权利要求
1.3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物，其特征在于具有式I所示的结构
2.一种制备权利要求I所述的3，11- 二取代-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(I)中是将6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛按物质的量2:1比例混合后加入酸性溶剂中，室温搅拌10-20min，然后加热回流O. 5_2h，用薄层色谱监测反应，反应结束后，将反应体系冷却到室温，过滤，沉淀分别用醋酸和蒸馏水洗涤，干燥得到14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽-3，11- 二羧酸，其中所述的酸性溶剂为乙酸、盐酸、硫酸中的一种或几种混合，优选的所述的酸性溶剂为冰醋酸和浓硫酸按照体积比10-50:1比例混合制成。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中是将14-芳基-14H-二苯并[a, j]氧杂蒽-3，11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6小时后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯溶于干燥的四氢呋喃或者乙醚溶液中，冷却到0°C，向其中加入氢化铝锂，加入的氢化铝锂的物质的量是14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽-3，11- 二羧酸的2_3倍，反应5 15min，用薄层色谱监控反应，用四氢呋喃和水等体积混合液淬灭反应，用10%Na0H溶解沉淀，再采用乙酸乙酯进行萃取，而后乙酸乙酯层用蒸馏水洗至中性，干燥，蒸去溶剂得白色粉末，即14-芳基-14H- 二苯并[a, j]氧杂蒽-3，11- 二甲醇。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中是将4-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽_3，11-二甲醇加入氯仿中，滴加二氯亚砜，室温反应20-40min，用薄层色谱监控反应，蒸去溶剂得白色固体，即3，11- 二氯甲基-14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(4)中是将3，11-二氯甲基-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应6_40h，用薄层色谱监控反应，反应液加入蒸馏水萃取3次，氯仿层干燥，蒸出溶剂得浅黄色固体，再用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色粉末，即N3，N11-二(2-氯乙基)-14-芳基-14H- 二苯并[a, j]氧杂蒽_3，11- 二甲胺。
7.一种制备权利要求I所述的3，11-二取代_14-芳基-14!1-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物的方法，其特征在于包括以下步骤6_羟基-2-萘羧酸和芳香醛在酸性溶剂中发生缩合反应生成14-芳基-14H- 二苯并[a，j]氧杂蒽-3，11-二羧酸(化合物2 )，化合物2和二氯亚砜生成中间体酰氯，以氯仿或二氯甲烷为溶剂，酰氯与有机胺或氨生成14-芳基-14H-二苯并[a, j]氧杂蒽3，11-二甲酰胺(化合物6)；
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸性溶剂是指乙酸、盐酸、硫酸中的一种或几种混合，优选的所述的酸性溶剂为冰醋酸和浓硫酸按照体积比10-50:1比例混合制成，所述的缩合反应的反应温度0-80°C。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于将14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽-3，11-二羧酸、氯仿和一滴DMF加到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加二氯亚砜的氯仿溶液，然后将反应体系加热至回流，反应2-6h后，蒸去溶剂，得到中间产物酰氯，将酰氯的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，过滤得到沉淀，依次用氯仿和蒸馏水洗漆，然后干燥得到14-芳基-14H- 二苯并[a, j]氧杂蒽3，11- 二甲酰胺。
10.根据权利要求I所述的3，11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类新的3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a，j]氧杂蒽类衍生物及其制备方法，属于化学合成领域。本发明以6-羟基-2-萘羧酸和芳香醛为原料，经过系列反应合成了一系列3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物。本发明还提供3,11-二取代-14-芳基-14H-二苯并[a,j]氧杂蒽类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所合成的化合物经体外的药理活性筛选，表明本发明的化合物对肿瘤细胞有抑制增殖作用，部分化合物的抑制作用显著，IC50小于1μM；体内实验表明部分化合物能抑制动物肿瘤的生长。本发明设计合理，制备方法简便，实用性强。
文档编号A61P35/00GK102942552SQ20121042141
公开日2013年2月27日 申请日期2012年10月29日 优先权日2012年10月29日
发明者杨宝峰, 侯云龙, 王立波, 吴立军, 董德利, 宋永彬, 刘波 申请人:哈尔滨医科大学