专利名称：噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种噁唑类化合物，具体地说，本发明涉及噁唑类化合物及其制备方法、以及含有它们的药物组合物以及其用途。
背景技术：
由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒(Polio viruses)、柯萨奇病毒(Cosxackieviruses)，EHCO 病毒(Enteric cytopathogenic human orphan virus)和新肠道病毒(Newenteroviruses)等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上，可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎和心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎以及其它疾病。另外鼻病毒、流感病毒属小RNA病毒科,生物特性与肠道病毒相似，是引发感冒的主要病毒。本专利为了设计合成毒性更小更安全的化合物，开发抗肠道病毒药物。J.Med.Chem.,28:748-752(1985) ；28:1906-1915(1985) ；31:540-544(1988)；35:1002-1005(1992),4628-4633(1992) ;36:3240-3250 (1993) ;37:2421-2436(1994)；38:1355-1371 (1995) ;US4942241报道了下列结构式化合物(II)用于治疗人鼻病毒。
权利要求
1.一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述烷基为甲基；η为2 4。
3.如权利要求1所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中， 所述取代的三氮唑基为C1 C6烷基取代的三氮唑基； 所述取代的二氢咪唑啉为C1 C6烷基取代的二氢咪唑啉基； 所述取代的二氢噁唑基为C1 C6烷基取代的二氢噁唑基； 所述取代的二氢噻唑基为C1 C6烷基取代的二氢噻唑基； 所述取代的噻二唑基为C1 C6烷基取代的噻二唑基、巯基取代的噻二唑基或C1 C6烧硫基取代的唾_■卩坐基； 所述取代的噁二唑基为C1 C6烷基取代的噁二唑基、巯基取代的噁二唑基、C1 C6烷硫基取代的噁二唑基、或磺酰基取代的噁二唑基；`` 所述取代的四氮唑基为C1 C6烷基取代的四氮唑基。
4.如权利要求3所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中， 所述C1 C6烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基、异丙基取代的三氮唑基、环丙基取代的三氮唑基； 所述C1 C6烷基取代的二氢咪唑啉为甲基取代的二氢咪唑啉、乙基取代的二氢咪唑啉、异丙基取代的二氢咪唑啉； 所述C1 C6烷基取代的二氢噁唑基为异丙基取代的二氢噁唑基、甲基取代的二氢噁唑基、乙基取代的二氢噁唑基； 所述C1 C6烷基取代的二氢噻唑基为甲基取代的二氢噻唑基、乙基取代的二氢噻唑基、异丙基取代的二氢噻唑基； 所述C1 C6烷基取代的噻二唑基为甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、三氟甲基取代的噻二唑基、异丙基取代的噻二唑基、环丙基取代的噻二唑基、环己基取代的噻二唑基、苯基取代的噻二唑基； 所述C1-C6烷硫基取代的噻二唑基为三氟甲硫基取代的噻二唑基、甲硫基取代的噻二唑基、乙硫基取代的噻二唑基、异丙硫基取代的噻二唑基； 所述C1 C6烷基取代的噁二唑基为甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、三氟甲基取代的噁二唑基、异丙基取代的噁二唑基、环丙基取代的噁二唑基、环己基取代的噁二唑基、苯基取代的噁二唑基；所述C1-C6烷硫基取代的噁二唑基为三氟甲硫基取代的噁二唑基、甲硫基取代的噁二唑基、乙硫基取代的噁二唑基、异丙硫基取代的噁二唑基；所述磺酰基取代的噁二唑基为三氟甲磺酰基取代的噁二唑基、甲磺酰基取代的噁二唑基、乙磺酰基取代的噁二唑基； 所述(； (；烷基取代的四氮唑基为三氟甲基取代的四氮唑基、甲基取代的四氮唑基、乙基取代的四氮唑基、异丙基取代的四氮唑基。
5.如权利要求1 4任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物上可接受的盐为无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐选自由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。
6.如权利要求5所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
7.如权利要求1 6任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐包括: 1)3-[3，5-二甲基-4-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 2)3-3，5- 二甲基_4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基乙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 3)3-3，5_二甲基-4-2-(5_异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 4)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 5)3-3，5- 二甲基_4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 6)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环己基-1，2，4-噁二唑-3-基丙氧基)苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 7)3-3，5_二甲基-4-2-(5_异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 8)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 9)3-3，5_二甲基-4-2-(5_环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 10)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 11)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 12)3-3，5_二甲基-4-2-(5_环己基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑13)3-3，5-二甲基-4-2-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 14)3-3，5_二甲基-4-2-(5_苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 15)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 16)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 17)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 18)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 19)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 20)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 21)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-环己基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 22)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 23)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 24)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 25)3-3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 26)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 27)3-3，5_二甲基-4-2-(5-异丙基_1，2，4_噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 28)3-3，5-二甲基-4-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 29)3-3，5_二甲基-4-[2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 30)3-[3，5-二甲基-4-[5-(3-甲基_1，2，4-噁二唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 31)3-3，5_二甲基-4- [2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑32)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 33)3-3，5-二甲基-4-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 34)3-3，5_二甲基-4-2-(3_苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 35)3-3，5_二甲基-4- [2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 36)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 37)3-3，5-二甲基-4-2-(3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 38)3-3，5-二甲基-4-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 39)3-3，5_二甲基-4-2-(3_苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 40)3-3，5-二甲基-4-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 41)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-5-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 42)3-3，5-二甲基-4-2-(3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 43)3-3，5-二甲基-4-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 44)3-3，5-二甲基-4-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 45)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 46)3-3，5- 二甲基-4-2- (3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基-5_ (三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 47)3-3，5- 二甲基-4-2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 48)3-3，5-二甲基-4-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 49)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 50)3-3，5- 二甲基-4-2-(3-环己基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 51)3-3，5- 二甲基-4-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑52)3-3，5-二甲基-4-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 53)3-3，5-二甲基-4-2-(3-环丙基_1，2，4_噁二唑-5-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 54)3-3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 55)3-3，5_二甲基-4-2-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 56)3-3，5- 二甲基-4-2- (3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基(丁氧基苯基-5_ (三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 57)3-3，5_二甲基-4-2-(3-异丙基_1，2，4_噁二唑-5-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 58)3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基_1，3，4-噁二唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 59)3-[3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-1，2，4-三氮唑基)丙氧基]苯基]_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 60)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-乙硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 61)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4_噁二唑-2-基乙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑` 62)3-3，5-二甲基-4-2-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 63)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 64)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 65)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 66)3-3，5-二甲基-4-2-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 67)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 68)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 69)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 70)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4_噁二唑-2-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑71)2-4-2，6_二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4_噁二唑-3-基苯氧基丁基-5-乙基-1，3，4-噁二唑 72)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 73)3-3，5- 二甲基-4-2-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 74)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基乙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 75)3-3，5_二甲基-4-2-(5-异丙基_1，3，4_噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 76)3-3，5_二甲基-4-2-(5-环丙基_1，3，4_噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 77)3-3，5_二甲基-4-2-(5-环己基_1，3，4_噁二唑-2-基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 78)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 79)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 80)3-3，5-二甲基-4-2-5-(三氟甲磺酰基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 81)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4_噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 82)3-3，5-二甲基-4-2-5-(三氟甲磺酰基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 83)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 84)2-4-2，6_二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基丁基-5-乙基-1，3，4-噻二唑 85)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 86)3-3，5-二甲基-4-2-5-(三氟甲磺酰基)-1，3，4-噁二唑-2-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 87)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4-三氮唑-3-基丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑 88)3-3，5-二甲基-4-2-(5-环丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 89)3-3，5-二甲基-4-2-(5-异丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基_5_甲基-1，2，4-噁二唑 90)3-3，5_二甲基-4- [2-(1-甲基_3_异丙基-1，2，4-三氮唑-5-基)丙氧基苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑91)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-l，2，4-三氮唑-3-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 92)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-环丙基-1,2,4-三氮唑_3_基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 93)3-3，5- 二甲基-4-[2-(5-异丙基-1,2,4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 94)3-3，5_二甲基-4-2-(1_甲基_3_异丙基-1，2，4-三氮唑-5-基)丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 95)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲基)-1，2，4-三氮唑-3-基丁氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 96)3-3，5_二甲基-4-[2-(5-异丙基-1,2,4-三氮唑_3_基)丁氧基苯基_5_(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 97)3-3，5-二甲基-4-2-4-氨基5-(三氟甲基)-1，2，4-三氮唑_3_基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 98)3-3，5-二甲基-4-2-(4-氨基-5-异丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 99)3-3，5_二甲基-4-2-5-(三氟甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基丙氧基苯基-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 100)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噁唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁`二唑 101)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)噁唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 102)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噁唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 103)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噁唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 104)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)噁唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 105)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噁唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)_1，2，4-噁二唑 106)3- [4-(4-甲基-4，5- (二氢)噁唑-2-基)丙氧基_3，5- 二甲基]-苯基]_5_ (三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 107)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噻唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 108)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噻唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 109)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噻唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑110)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噻唑-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 111)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噻唑-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 112)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)噻唑-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 113)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)咪唑啉-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 114)3-[4-(4-异丙基-4，5-( 二氢)咪唑啉-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 115)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)咪唑啉-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑 116)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)咪唑啉-2-基)乙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 117)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)咪唑啉-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 118)3-[4-(4-异丙基-4，5-(二氢)咪唑啉-2-基)丁氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 119)3-[4-(N-甲基-4-异丙基-4，5-( 二氢)咪唑啉-2-基)丙氧基_3，5-二甲基]-苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑 120)5-3-2，6_二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基丙基-2-甲基-四氮唑 121)2-4-2，6-二甲基-4-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基丁基-5-乙磺酰基-1，3，4-噻二唑。
8.一种如权利要求1 7中任一所述的式(I)所示结构的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括以下步骤: (1)化合物(Ia)与卤代烷在碱存在下缩合得到中间体(Ib1)和(Ib2),所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；
9.药物组合物,包括治疗有效量的权利要求1 7中任一所述的B,惡唑类化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含I 99重量％的所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐和I 99重量％的药学上可接受的载体，优选为5 75重量％的所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体包括抗氧剂、抑菌剂、PH调节剂、缓冲剂、乳化剂、增溶剂；其中，所述抗氧剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠；所述抑菌剂为0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇；所述PH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠；所述缓冲剂为磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；所述乳化剂为聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68、卵磷酯、豆磷脂；所述增溶剂为吐温-80、甘油。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量为10 500mg/天，优选为20 300mg/ 天。
13.—种在制备用于治疗由柯萨奇病毒引起的疾病如权利要求1 7所述的化合物和权利要求9 12所述的药物组合物的应用。
全文摘要
本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和药物组合物和应用，其中，R为CH3或CF3；R’、R”为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～9；B为取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、未取代的二氢咪唑啉基、取代的二氢噁唑基、未取代的二氢噁唑基、取代的二氢噻唑基、未取代的二氢噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的嘧啶基、或取代的嘧啶基。与现有技术相比，本发明的噁唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。
文档编号A61K31/4245GK103102322SQ20121044262
公开日2013年5月15日 申请日期2012年11月8日 优先权日2011年11月14日
发明者罗先金, 叶伟东 申请人:上海交通大学, 浙江医药股份有限公司新昌制药厂