姜黄素类似物、其药用盐及其制备和应用的制作方法【专利摘要】本发明属于医药【
技术领域：
】，涉及一系列姜黄素类似物的制备及应用，具有如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ结构特征。所述姜黄素类似物药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有所述姜黄素类似物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物，可用于治疗癌症及炎症类疾病。本发明所述的姜黄素类似物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。【专利说明】姜黄素类似物、其药用盐及其制备和应用【
技术领域：
】[0001]本发明涉及一系列新的姜黄素类似物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗癌症及炎症类疾病。本发明涉及一系列姜黄素类似物及合成所述的中间体的制备方法。【
背景技术：
】[0002]姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄iiJurcuimlongeiL.)根莖中提取的酹类天然产物，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎等广泛的生物活性(AnandP，ThomasSG，KunnumakkaraABjetahBiologicalactivitiesofcurcuminanditsanalogues(Congeners)madebymanandMotherNature[J].BiochemPharmacol,2008，76:1590-1611.)。近年的研究表明，该化合物无毒副作用、抗瘤谱广且同时具有癌症预防和癌症治疗作用(GoelA,KunnumakkaraABjAggarwalBB.Curcuminas“Curcumin”:fromkitchentoclinic[J].BiochemPharmacol,2008，75(4):787-809.)，美国国立癌症研究所(nationalcancerinstitute,NCI)已将其列为第三代肿瘤化学预防药物(ChauhanDP.Chemotherapeuticpotentialofcurcuminforcolorectalcancer[J].CurrPharmDesj2002，8(19):1695-1706.)，现已进入临床I期和临床II期试验。姜黄素选择性差，不溶于水，且由于具有α，β-不饱和β-双酮结构及其与末端苯环形成的长共轭结构，在体内外不稳定，代谢迅速，因而抗肿瘤活性较低。研究发现把内源性小分子氨基酸、醋酸、葡萄糖和核酸与姜黄素结构末端苯环上的酚羟基进行拼合可以提高生物利用度(MishraS，NarainU，MishraRjMisraK.Design,developmentandsynthesisofmixedbioconjugatesofpipericacid-glycine,curcumin-glycine/alanineandcurcumin-glycine-pipericacidandtheirantibacterialandantifungalproperties[J].Bioorganic&MedicinalChemistry,2005，13(5):1477-1486.;KumarS，NarainUjTripathiS，MisraK.Synthesesofcurcuminbioconjugatesandstudyoftheirantibacterialactivitiesagainstβ-lactamase-producingmicroorganisms[J].BioconjugateChemistry,2001，12(4):464-469.;FerrariE，LazzariS，MarvertijG，etal.Synthesis,cytotoxicandcombinedcDDPactivityofnewstablecurcuminderivatives[J].Bioorganic&MedicinalChemistry,2009，17(8):3043-3052.)。Wichitnithad等在姜黄素的酚羟基上引入琥珀酸，形成酯结构，提高了姜黄素的抗肿瘤活性(WichitnithadWjNimmannitU，WacharasindhuS，etal.Synthesis,CharacterizationandBiologicalEvaluationofSuccinateProdrugsofCurcuminoidsforColonCancerTreatment[J].Molecules,2011，16(2):1888-1900.)。Tamvakopoulos等对姜黄素的酚羟基进行甲基化，提高了姜黄素在体内的代谢稳定性及抗肿瘤活性(TamvakopoulosC，DimasK，SoanosZDjetal.MetabolismandAnticancerActivityoftheCurcuminAnalogue,Dimethoxycurcumin[J].ClinicalCancerResearch,2007，13(4):1269-1277.)。Ohtsu等在姜黄素的活性亚甲基的碳原子上引入了双丙基并对姜黄素的酚羟基进行丙基化得到的化合物与临床上使用的治疗前列腺癌药物羟基氟他胺有相同的抗雄激素活性(OhtsuH,ItokawaH,XiaoZYjetaLAntitumorAgents222.SynthesisandAnt1-androgenActivityofNewDiarylheptanoids[J].Bioorganic&MedicinalChemistry,2003，11(23):5083-5090.)。Han等为了消除不稳定的β-双酮结构，在活性亚甲基碳原子上引入双甲基提高了姜黄素抗肿瘤活性(HanYMjShinDSjLeeYJjetaL2~Hydroxycurcuminoidinducesapoptosisofhumantumorcellsthroughthereactiveoxygenspecies-mitochondriapathway[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2011，21(2):747-751.)。LiPu1-Kai实验室对姜黄素的活性亚甲基碳原子上引入了环己基并对双羟基进行甲基化，合成的化合物被命名为FLLL32，是一个JAK2/STAT3抑制剂，在体外和体内实验中都表现出强抗肿瘤活性(LinLjHutzenB，ZuoMjetaLNovelSTAT3phosphorylationinhibitorsexhibitpotentgrowthsuppressiveactivityinpancreaticandbreastcancercells[J].CancerResearch,2010，70(6):2445-2454；LinLjDeangelisS，FoustE，etaLAnovelsmallmoleculeinhibitsSTAT3phosphorylationandDNAbindingactivityandexhibitspotentgrowthsuppressiveactivityinhumancancercells[J].MolecularCancer,2010，9(1):217-227;BillMAjFuchsJRjLiC，etaLRTehseaerchsmallmoleculecurcuminanalogFLLL32inducesapoptosisinmelanomacellsviaSTAT3inhibitionandretainsthecellularresponsetocytokineswithant1-tumoractivity[J].MolecularCancer,2010，9(1):165-177；FosseySLjBearMD，LinJjetahThenovelcurcuminanalogFLLL32decreasesSTAT3DNAbindingactivityandexpression,andinducesapoptosisinosteosarcomacelllines[J].BMCCancer,2011，11(112)，1-15；OnimoeGIjLiuA，LinLjetaLSmallmolecules,LLL12andFLLL32,inhibitSTAT3andexhibitpotentgrowthsuppressiveactivityinosteosarcomacellsandtumorgrowthinmice[J].1nvestigationalNewDrugs,2012，30(3):916-926；WeiCCjBallSjLinLjetaL.Twosmallmoleculecompounds,LLLI2andFLLL32,exhibitpotentinhibitoryactivityonSTAT3inhumanrhabdomyosarcomacells[J].1nternationalJournalofoncology,2011,38(I):279-85.),并对其合成方法及用途申请了专利(LiPK,LiCL,LinJY,FuchsJR.CurcuminAnalogesasDualJAK2/STAT3InhibitorsandMethodsofMakingandUsingtheSame[P].W02010/121007Al.)。本实验室对姜黄素及其类似物在抗肿瘤活性方面的前期研究表明，改善化合物的稳定性及水溶性有利于提高抗肿瘤活性(殷学志.姜黄素曼尼希碱衍生物的合成及活性研究.[学位论文].沈阳药科大学，2007,05.;陈娜.姜黄素类衍生物的合成及活性研究.[学位论文].沈阳药科大学，2009，05;张同波.姜黄素衍生物的合成及活性研究.[学位论文].沈阳药科大学，2010，05)。因此，本发明首次明确提出同时改造姜黄素的活性亚甲基和苯环上的取代基二个部位，在姜黄素活性亚甲基的碳原子上插入偕双烃基，以阻断其长共轭结构，并消除了活性亚甲基这一反应位点，从而提高稳定性；在此基础上，为增加水溶性、提高抗肿瘤活性，又在姜黄素的酚羟基上或是苯环上引入亲水性的胺代烷基侧链，合成了本发明所述姜黄素类似物，并经药理试验研究了其抗肿瘤活性和机制。【
发明内容】[0003]本发明以姜黄素及其类似物为先导化合物，一方面为提高姜黄素的稳定性，在活性亚甲基碳原子上插入偕双烃基基团，从而阻断其母核的长共轭结构，并消除亚甲基这一反应活性位点；另一方面，为提高化合物的极性或亲水性、增强其抗癌活性，在姜黄素结构两端的苯环或(和)苯环的酚羟基上引入亲水性的胺烷基类基团，合成了本发明所述姜黄素类似物，并经药理试验证明可抑制多种肿瘤细胞增值，它们的主要作用为抗肿瘤。对姜黄素类似物Ica诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡的机制进行了研究，Ica可浓度、时间依赖性的抑制A375-S2细胞增殖,时间依赖性地下调Hsp90的蛋白表达,促进cytochromec从线粒体释放到细胞衆，降低procaspase-9的蛋白表达,诱导caspase-3前体procaspase-3剪切成活性形式的caspase-3，并降低其底物ICAD的水平，通过激活线粒体途径诱导A375-S2细胞凋亡。[0004]本发明的目的在于提供一种结构新颖的姜黄素类似物及其盐类或它们的溶剂化物。[0005]本发明的另一目的是提供该类似物的制备方法。[0006]本发明的第三个目的是提供含有该类似物的药物组合物。[0007]本发明的第四个目的是提供该类似物的用途，本发明所述姜黄素类似物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。[0008]具体地说，本发明提供的姜黄素类似物具有以下结构:或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0009]其中:·I)n为O~4，R1为甲基、苄基。R2为氢、C1-C3酰基或是R3。R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自:C1-C6烃基；或者带有取代基的哌嗪，所述取代基选自:甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基稀丙基，羟基乙基；或者为吗琳基，四即比略基，喊卩定基，4-喊淀基哌唳基。R4为氢或CH2R3。R5为氢或CH2R3。[0010]2)η为O时，R2为氢、C1-C3酰基；η为I~4时，R2为R3。[0011]优选地所述姜黄素类似物，R1为甲基、苄基。η为O时，R2为氢，乙酰基；η为I~4时，民为&。R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自:C1-C2烃基；或者带有取代基的哌嚷，所述取代基选自:甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基稀丙基，羟基乙基；或者为吗啉基，四氢吡咯基，哌啶基，4-哌啶基哌啶基。R4为氢或CH2R3。R5为氢或CH2R3。[0012]本发明还提供了以姜黄素类似物和药学上可被接受的盐、溶剂化物和赋形剂的药物组成的组合物。[0013]本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备姜黄素类似物的药用盐。[0014]本发明提供了含上述姜黄素类似物及其药用盐类，其特征在于，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。[0015]本发明还提供了上述姜黄素类似物的制备方法，其特征在于:通过中间体I或4，与脂肪胺类、取代哌嗪、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、取代哌啶基进行曼尼希反应；或者通过将所得到的曼尼希碱作为中间体3，与权利卤代烷或卤代烷基仲胺进行醚化反应；或者通过卤代醚类姜黄素中间体2，与脂肪胺类、取代哌嗪、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、取代哌啶基进行组合反应。[0016]本发明中提供了用于合成姜黄素类似物的合成路线。[0017]中间体I的合成路线如下:【权利要求】1.一种姜黄素类似物及其药用盐，具有如下结构特征:2.权利要求1所述的姜黄素类似物及其药用盐，其中η为O时，R2为氢、C1-C3酰基；η为I~4时，R2为R3。3.根据权利要求1所述姜黄素类似物及其药用盐，其中:R1为甲基、苄基；η为O时，R2为氢、乙酰基；η为I~4时，R2为R3;R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自:C1_C2烃基；或者带有取代基的哌嗪，所述取代基选自:甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基稀丙基，羟基乙基；或者为吗琳基，四氢吡咯基，哌啶基，4-哌啶基哌啶基；R4为氢或CH2R3,R5为氢或CH2R3。4.按照权利要求1所述姜黄素类似物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。5.一种药物组合物，包含权利要求1-4任何一项所述姜黄素类似物或其药用盐和赋形剂。6.一种如权利要求1所述姜黄素类似物的制备方法，其特征在于:通过双烃基取代姜黄素中间体(I瓦6幻-1，7_二(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4，4-二烃基庚-1，6-二烯-3,5-二酮(I)或(I万，6万)-1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-7-(4-羟基苯基)-4,4-二烃基庚-1，6-二烯-3，5-二酮(4)，与取代胺类、取代哌嗪、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、取代哌啶基进行曼尼希反应，取代基如权利要求1中所定义；或者通过将所得到的曼尼希碱(W，6幻-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-取代胺甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4，4-二烃基庚-1，6-二烯-3，5-二酮(3)作为中间体，与卤代烷或卤代烷基胺进行醚化反应，取代基如权利要求1中所定义；或者通过卤代醚类姜黄素中间体(W，7-二(3-甲氧基-4-卤代烷氧基苯基)_4，4-二烃基庚-1，6-二烯-3，5-二酮(2)，与取代胺类、取代哌嗪、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、取代哌啶基进行曼尼希反应，取代基如权利要求1中所定义7.权利要求1-4任何一项所述姜黄素类似物及其药用盐或权利要求5所述的组合物在制备抗癌药物中的应用。【文档编号】A61P35/00GK103848747SQ201210502684【公开日】2014年6月11日申请日期:2012年11月30日优先权日:2012年11月30日【发明者】董金华,刘冰弥,徐莉英,夏明钰,殷学志,陈娜,张同波申请人:沈阳药科大学