专利名称：一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法。
背景技术：
左乙拉西坦(Levetiracetam)为吡咯烷衍生物，是一种新型抗癫痫药物(AED)，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。它是由比利时UCB公司开发研制的一种新型抗癫痫药，于2000年4月获FDA批准，在美国和欧盟上市，目前在全球超过66个国家和地区上市，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。左乙拉西坦抗痫谱广、疗效好，对于部分发作和阵擎治疗窗较宽，相对于其它药 物，完全缓解率高；起效快，起始剂量即是有效剂量，达到有效血药浓度仅需几天而不是几周；安全性好，作用机制独特，不良反应低，临床研究时不良反应的比例与安慰剂相似；欧盟批准对新发患者可以单独用药；潜在治疗领域广泛，双向情感障碍、偏头痛、神经痛、多发性硬化症、帕金森症等。全球有超过100万人的治疗记录，左乙拉西坦作为一种新型安全抗癫痫药物在临床上已经得到广泛认可和使用。由此可见，左乙拉西坦具有广阔的市场前景。目前上市的左乙拉西坦药物剂型有缓释片、注射液、口服液、普通片、胶囊等。专利CN101612135、CN101693017、CN102038657公开了通过直接压片法制备左乙拉西坦片，在制备工艺上与湿法制粒和干法制粒相比，免除了制备过程中润湿，干燥，高温等操作对药物晶体产生的影响，生产出的左乙拉西坦片剂稳定性好，并且制备工艺步骤少，大大节约了工时，降低了生产成本。但是以上专利中公开的左乙拉西坦药物组合物只适用于某一种左乙拉西坦晶体，如专利CN101612135，其公开的处方只适用于按照其权利要求13制备的左乙拉西坦晶体。左乙拉西坦晶型较多，在实际生产中，我们发现不同晶型的左乙拉西坦原料运用同一处方制备左乙拉西坦片剂，其效果有很大差异，针对一种晶型设计的处方运用到其他晶型上就会存在由于药物流动性差而导致得片重差异大，制备的片子不合格。工作人员需要根据每一批左乙拉西坦原料来调整片剂处方，给生产带来了很大的麻烦。由此可见，原料药的晶体结构对片剂的制备影响很大。因此，我们亟需寻找到一种药物组合物，适用于多种左乙拉西坦晶体，并且片重差异、溶出效果、片剂硬度都能达到满意的效果，这样就能够解决生产中由于左乙拉西坦晶体的变换必须调整辅料配比甚至变换辅料的种类才能够使生产出的片剂符合药典规定的各项标准的问题。
发明内容
根据上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦药物组合物，采用直接压片的工艺制备左乙拉西坦片，该药物组合物适用于多种左乙拉西坦晶体，制备出的片剂片重差异符合《中华人民共和国药典》的规定，溶出度符合《美国药典》的规定，并且在满足片剂的溶出度符合规定的条件下比现有技术的片剂在硬度上提高了一半以上。实现上述发明目的技术方法是各组分含量按下述处方中的质量百分比进行配比就能够实现不管左乙拉西坦晶型如何改变，采用直接压片工艺所得片重均匀度、溶出度符合规定，片剂硬度适中左乙拉西坦58. 5% 90%填充剂9. 7% 35%崩解剂O. 1% 2%润滑剂O. 1% 2%助流剂O. 1% 2. 5% ;所述的填充剂选自低取代羟丙基纤维素和直压乳糖；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的助流剂选自微粉娃胶。各组分原料质量百分比优选左乙拉西坦58. 5% 65%填充剂30% 35%崩解剂1% 2%润滑剂O. 8% I. 5%助流剂I. 5% 2. 5%。各组分原料质量百分比进一步优选左乙拉西坦6 2. 5 %、填充剂3 3 %、崩解剂
I.5%、润滑剂I %、助流剂2 %。 本发明还有一个目的是提供由上述组合物通过直接压片法制成左乙拉西坦片的制备方法，具体包括如下步骤I)左乙拉西坦粉碎过筛，筛子孔径为O. 200mm ；2)填充剂、崩解剂过筛，筛子孔径为O. 200mm ；3)将步骤I)和2)获得的物料与硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀后过筛，筛子孔径为 O. 900mm ；4)将步骤3)获得的物料压片。与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果本发明涉及的一种左乙拉西坦药物组合物，适用于多种左乙拉西坦晶体，制备出的片剂片重差异符合《中华人民共和国药典》的规定，溶出度符合《美国药典》的规定，并且在满足片剂的溶出度符合规定的条件下比现有技术的片剂在硬度上提高了一半以上。解决了生产中由于左乙拉西坦晶体的变换必须调整处方才能够使生产出的片剂符合药典规定的各项标准的问题，否则制备出的片剂的片重均匀度、溶出度不符合规定。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。左乙拉西坦晶型I的X射线粉末衍射2 Θ值为10· 1，15· 1，18.6，20.4，20.6，22. 2, 23. 4, 23. 9, 24. 5, 26. 9, 30. 4, 31. O, 36. 9,45. 6 度。左乙拉西坦晶型II的X射线粉末衍射2 Θ值为10· 1，14·9，15· 1，18·5，20· 1，20. 5，22. 2，23. 3，23. 8，24. 4，26. 8，28. 9，30. O, 30. 5，35. 7，36. 3 度。左乙拉西坦晶型III的X射线粉末衍射2 Θ值为14. 9，20. 6，30. 0，30. 6度。左乙拉西坦晶型IV的X射线粉末衍射2 Θ值为10. 14，14. 87，15. 01，15. 12，18. 55,20. 53,20. 59,22. 18,23. 36,23. 86,26. 82,26. 96,28. 92,29. 98，30. 06,30. 29，30. 38, 30. 57 度。第一组实施例按照本发明处方和方法，用左乙拉西坦晶型I制备左乙拉西坦片，详见表I :表1(单位g)
权利要求
1.一种左乙拉西坦药物组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成左乙拉西坦58. 5% 90 %、填充剂9. 7% 35 %、崩解剂O. I % 2%、润滑剂O. 1% 2%、助流剂 O. 1% 2. 5% ； 所述的填充剂选自低取代羟丙基纤维素和直压乳糖； 所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁； 所述的助流剂选自微粉硅胶。
2.根据权利要求I所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成左乙拉西坦58. 5 % 65 %、填充剂30 % 35 %、崩解剂I % 2 %、润滑剂O.8% I. 5%、助流剂 I. 5% 2. 5%。
3.根据权利要求I或2任意一项所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成左乙拉西坦62. 5%、填充剂33%、崩解剂I. 5%、润滑剂I %、助流剂2%。
4.制备权利要求I至3任意一项所述的一种左乙拉西坦药物组合物的方法是直接压片法，其特征在于，具体包括如下步骤 1)左乙拉西坦粉碎过筛，筛子孔径为O.200mm ； 2)填充剂、崩解剂过筛，筛子孔径为O.200mm ； 3)将步骤I)和2)获得的物料与硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀后过筛，筛子孔径为O.900mm ； 4)将步骤3)获得的物料压片。
全文摘要
本发明涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法，组合物包含左乙拉西坦、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，制备方法为直接压片法。该药物组合物适用于多种左乙拉西坦晶体，制备出的片剂片重差异符合《中华人民共和国药典》的规定，溶出度符合《美国药典》的规定，并且在满足片剂的溶出度符合规定的条件下比现有技术的片剂在硬度上提高了一半以上。
文档编号A61K31/4015GK102973531SQ20121055233
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月18日 优先权日2012年12月18日
发明者刘新春, 兰莹, 杨秀伟, 闫志刚 申请人:天津南开允公医药科技有限公司, 南开允公药业有限公司, 西藏林芝百盛药业有限公司