用作雌激素受体β的调节剂的二苯基取代的环己烷衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种通式(I)的新二芳族化合物。也公开了包含该新化合物的药物组合物和该新化合物在治疗和预防与雌激素受体有关的疾病和病症的用途。此外，还公开了通过施用新化合物治疗和预防与雌激素受体相关的疾病和病症的方法。
【专利说明】用作雌激素受体β的调节剂的二苯基取代的环己烷衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域。特别地，本发明涉及化合物，所述化合物是雌激素受体β的调节剂并且用于预防和/或治疗与雌激素受体β有关的疾病和病症。
【背景技术】
[0002]雌激素受体(ER)属于核激素受体家族。雌激素受体定义了配体激活的转录因子超家族(Evans, 1988，Science240:889)。该家族的成员通常特征在于存在保守模块结构域:一个锌指DNA结合域(DBD)触发受体与DNA位点处的特异性应答元件、邻近该DBD的配体结合域(LBD)和两个分别为配体非依赖和配体依赖的转录活化结构域AF-1和AF-2相互作用(Nilsson, 2002，SERMs:Research and clinical applications, Eds:Humana PressInc，3)。一旦配体结合到受体，则在LBD内部出现构象变化，引起AF-2靠得更近并允许召集共激活因子。共激活因子在核激素受体和转录机器的成分间产生一种物理作用，建立靶基因的转录调节作用。
[0003]已经鉴定出两种雌激素受体亚型:ERa(ERa，NR3A1) (Green, 1986，Nature320:134; Greene, 1986，Science231:1150)和 ER^ (ER^，NR3A2) (Kuiper, 1996，PNAS93:5925)。这两种受体都以可比较的高亲和力结合到内源性天然配体17β雌二醇上，并且通过多个经典的雌激素应答元件调节靶基因的转录活性(综述于Nilsson, 2005，Bas ClinPharm Tox，96:15)。最近以来，已经证实雌激素受体可以调节非经典作用(综述于Osborne, 2005, J Clin 0ncol8:1616): (I)非经典转录调节，其中ER作为共激活因子在交替调节性DNA序列上发挥作用；(2)非基因组或膜起始的类固醇信号传导，其中ER引起了快速的细胞质信号传导；和(3)与受体酪氨酸激酶(RTK)串扰。有趣的是，它们的配体结合域(LBD)仅共享56%氨基酸同一性，这表明它们可能容纳不同的配体并因此介导不同或甚至相反的作用(Kuiper, 1997，FEBS Lett, 410:87) 0而且,这两种受体分布模式是相当的不同(综述于Mathews, 2003，Mol Interv3:281)。两种ER都广泛地分布在外围和脑内，在多种组织中显示出不同的和有时重叠的模式。ERa主要在子宫、肝脏、肾脏和心脏中表达。另一方面，ERi3主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃肠道、膀胱、造血及中枢神经系统(CNS)中。ERβ在CNS中的具体位置包括海马体和丘脑(Osterlund, 2001，Prog Neurobiol64:251; Ostlund, 2003, Ann NY acad Sci 1007:54)。ERa和ERP在乳腺、附睾、甲状腺、肾上腺、骨和脊髓的背根神经节以及脑的脑皮层中共表达。
[0004]对缺乏ERa或ERP小鼠的表征提供了对雌激素受体生理机能的深刻了解(综述于 Hewitt, 2000，Breast Cancer Res2:345;Couse, 1999, Endoc Rev20:358)? ER α 缺失雄性和雌性小鼠均是不孕的，这分别是由于精子生成和排卵的机能障碍。另外，缺失雌性小鼠表现出性行为缺乏、攻击性增加及杀害幼鼠。缺失雄性小鼠表现出正常的爬跨行为，但完全缺乏插入和射精。它们也表现降低的攻击性。相反，ERi3缺失雌性小鼠具有低生育能力，同窝幼崽减少。对应雄性鼠没有在其生殖道中表现出明显的缺陷。与没有表现出任何损害的ERP缺失小鼠相比，神经内分泌系统在ERa缺失小鼠中明显改变。而且，在小鼠中敲除ERa导致乳腺组织发育缺乏、骨密度较低和葡萄糖耐受量受损。ER3敲除研究导致有争议的结果，某些研究不能观察到对骨密度的影响(Lindberg，2002, JBone Min Resl7:555)，而其他报道表明雌性动物中小梁骨体积增加，这仅仅由于骨吸收降低(综述于 Windahl, 2002，Trends Endoc Metab, 13:195)。有趣的是，在缺乏 ER^ 的小鼠的脑中形态改变是明显的(Wang，2001，PNAS98:2792)，与受损的神经元存活有关(Wang, 2003, PNAS100:703)，并且导致推测ERP可能在保护免受神经变性病症例如阿尔茨海默病和帕金森病以及潜在地由外伤和心血管损害引起的那些病症影响方面具有重要作用。这进一步得到下述实验研究支持，这些实验研究表明雌激素的神经营养和神经保护作用(综述于 Wise, 2002，Trends Endocrinol Metabl3:229; Behl, 2003, J Steroid BiochemMol Biol83:195)。
[0005]最近以来，一种具有相对选择性的ERi3激动剂的使用已经突显这种亚型在炎症中的突出作用(Harris, 2003，Endocl44:4241 和 Saijo 等人，Celll45, 584-595)。在炎性肠病和佐剂诱发的关节炎动物模型中观察到有益作用。实际上，ERβ在肠细胞和免疫细胞中均被表达。而且，ERP缺失研究已经表明了在胸腺功能(Erlandsson, 2001，Immunol 103:17)和肺部炎症(Patrone，2003，Mol Cell Biol25:8542)中的作用。然而有趣的是，与经典雌激素功能相关联的作用不因这种ERP激动剂的使用而明显(Harris, 2003, Endocl44:4241)。具体而言，该配体在催乳激素(mammotrophy)、骨密度和排卵体内测定中是没有活性的。这一数据在某种程度上与包括人类多态性、敲除动物和组织分布的各种研究相反，这些研究支持ERi3在骨和排卵稳态中的作用。也已经提出选择性ERi3激动剂的其他治疗作用，包括前列腺和乳腺癌、自身免疫疾病、结肠癌、免疫系统恶性肿瘤、神经变性、心血管功能和骨功能(综述于 Koehler, 2005, Endocr Reviews, DOI10.1210)。
[0006]这些研究结果表明找到调节雌激素受体β活性的化合物将对治疗多种与雌激素受体β有关的疾病是有利的。
[0007]贯穿本申请提及的所有文`献的公开内容通过引用结合在此。
【发明内容】
[0008]在此公开的一个实施方案是式(I)化合物:
[0009]
【权利要求】
1.一种式⑴的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于: R选自由氢和Cu烷基组成的组； Rla、Rlb、Rlc和Rld分别选自由氢、CV6烷基、卤素、CV6卤烷基、-CN和Cu烷氧基组成的组； R2a> R2b、R2c和R2d分别选自由氢、CV6烷基、卤素、CV6卤烷基、-CN和Cu烷氧基组成的组；和 R3选自由氢*、C^6烷基、卤素和Cu齒烷基组成的组。
3.根据权利要I或2所述的化合物，其特征在于: Rla、Rlb、Rlc和Rld分别选自由氢和卤素组成的组； R2a> R2b、R2c和R2d分别选自由氢和卤素组成的组；并且 R3选自由氢和卤素组成的组。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于:` Rla或Rlb中的一个是卤素，并且Rla和Rlb中的另一个选自由氢和卤素组成的组； Rlc和Rld分别选自由氢和卤素组成的组； R2a> R2b、R2c和R2d分别选自由氢和卤素组成的组；并且 R3选自由氢和卤素组成的组。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，卤素分别选自氯、溴和氟。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R是氢或甲基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于: Rla和Rlb中的一个是氟或氯，并且Rla和Rlb中的另一个是氢； Ric和Rid是氢； R2a和R2b中的一个是卤素，并且R2a和R2b中的另一个是氢；或者R2a和R2b均是氢； R2c和R2d是氢；并且 R3是氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2a和R2b中的一个是氟，并且R2a和R2b中的另一个是氢。
9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自由以下组成的组:
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自由化合物8、化合物9和化合物10组成的组。
11.一种药物组合物，包含药学上可接受量的根据权利要求1-10任一项所述的化合物，和至少一种生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.—种用于治疗如下所述的疾病、病症或病状的、根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，所述疾病、病症或病状选自按如下所述组成的组:炎症性肠综合症、克罗恩氏病、溃疡性直肠炎、溃疡性结肠炎、前列腺肥大、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、脑肿瘤、前列腺炎、间质性膀胱炎、骨密度丢失、血胆固醇异常、血脂异常、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、神经变性病、脊髓损伤、认知能力下降、中风、焦虑、抑郁、阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒症、交媾困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩症状、关节炎、银屑病、皮炎、哮喘、胸膜炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、脓毒症、出血性休克、II型糖尿病、急性炎症、慢性炎症、自身免疫疾病、急性疼痛、慢性疼痛、肺部病症、眼科病症、肥胖和自由基引起的疾病状态。
13.根据权利要求12来使用的化合物，其特征在于，所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组:阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的症状或由阿尔茨海默病引起的症状、中风、亨廷顿病、与亨廷顿病有关的症状或由亨廷顿病引起的症状、帕金森病、与帕金森病有关的症状或由帕金森病引起的症状、抑郁、焦虑、多发性硬化、与多发性硬化有关的症状或由多发性硬化引起的症状和急性或慢性疼痛。
14.根据权利要求12来使用的化合物，其特征在于，所述疾病、病症或病状是异常性疼痛。
15.根据权利要求14来使用的化合物，其特征在于，所述异常性疼痛是由化疗或化疗剂引起的异常性疼痛。
16.一种根据权利要求1-10任一项的化合物用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防选自以下组成的组的疾病、病症或病状:炎症性肠综合症、克罗恩氏病、溃疡性直肠炎、溃疡性结肠炎、前列腺肥大、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、脑肿瘤、前列腺炎、间质性膀胱炎、骨密度丢失、血胆固醇异常、血脂异常、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压；外周血管病、再狭窄、血管痉挛、神经变性病、脊髓损伤、认知能力下降、中风、焦虑、抑郁、阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒症、交媾困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩症状、关节炎、银屑病、皮炎、哮喘、胸膜炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、脓毒症、出血性休克、II型糖尿病、急性炎症、慢性炎症、自身免疫疾病、急性疼痛、慢性疼痛、肺部病症、眼科病症、肥胖和自由基引起的疾病状态。
17.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病有关的症状或由阿尔茨海默病引起的症状。
18.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是亨廷顿病或与亨廷顿病有关的症状或由亨廷顿病引起的症状。
19.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是帕金森病或与帕金森病有关的症状或由帕金森病引起的症状。
20.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是抑郁。
21.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是焦虑。
22.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是多发性硬化或与多发性硬化有关的症状或由多发性硬化引起的症状。
23.根据权利要求16的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是急性或慢性疼痛。
24.根据权利要求23的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病状是异常性疼痛。
25.根据权利要求24的用途，其特征在于，所述异常性疼痛是由化疗或化疗剂引起的异常性疼痛。
26.一种治疗或预防选自由以下组成的组的疾病、病症或病状的方法:炎症性肠综合症、克罗恩氏病、溃疡性直肠炎、溃疡性结肠炎、前列腺肥大、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、脑肿瘤、前列腺炎、间质性膀胱炎、骨密度丢失、血胆固醇异常、血脂异常、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、神经变性病、脊髓损伤、认知能力下降、中风、焦虑、抑郁、阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒症、交媾困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩症状、关节炎、银屑病、皮炎、哮喘、胸膜炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、脓毒症、出血性休克、11型糖尿病、急性炎症、慢性炎症、自身免疫疾病、急性疼痛、慢性疼痛、肺部病症、眼科病症、肥胖和自由基引起的疾病状态；所述方法包括: 向需要所述治疗或预防的受试者施用药学上有效量的根据权利要求1-10任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或前药。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病有关的症状或由阿尔茨海默病引起的症状。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是亨廷顿病或与亨廷顿病有关的症状或由亨廷顿病引起的症状。
29.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是帕金森病或与帕金森病有关的症状或由帕金森病引起的症状。
30.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是抑郁。
31.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是焦虑。
32.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是多发性硬化或与多发性硬化有关的症状或由多发性硬化引起的疾病。
33.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是急性或慢性疼痛。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状是异常性疼痛。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述异常性疼痛是由化疗或化疗剂引起的异常性疼痛。`
【文档编号】A61K31/05GK103781751SQ201280038680
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年8月1日 优先权日:2011年8月1日
【发明者】R·奥尔森, B·伦德, M·古斯塔夫森 申请人:阿卡迪亚医药公司