专利名称：牙根管填充用磷酸钙镁复合材料及其制备方法
牙根管填充用磷酸钙镁复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医用填充材料领域，尤其涉及一种牙根管填充用磷酸钙镁复合材料以及制备该复合材料的方法。
背景技术：
根管治疗是目前治疗牙髓病和根尖周病的最根本、最有效的方法，治疗成败主要取决于根管充填材料。目前临床上所用的根管充填材料按照形态主要可分为固体、糊剂和液体三类根管充填材料。固体类根管充填材料(如牙胶尖、钛镍合金尖、银尖、塑料尖等)无粘结性，不能与根管内结构粘结，不能进入弯曲根管和侧副根管，无法形成严密的封闭，牙胶尖必须配合根管糊剂使用。糊剂根充材料(如氧化锌丁香油、氢氧化钙、碘仿、树脂类、玻璃离子水门汀类等糊齐U)在固化过程中会发生体积收缩，且溶解于水或组织液，与根管壁之间有微小缝隙导致微渗漏，不能完全封闭根尖孔。糊剂虽与牙胶尖一起使用起到一定的改善作用，但难以从根本上解决问题，且临床操作时间长。液体根充材料(如FR酚醛树脂)易渗入牙本质小管而导致牙齿变色，影响美观，聚合时对组织有刺激性和细胞毒性。尽管牙胶尖结合糊剂根充材料己成为临床上最常用的根管充填方法，但生物相容性差，若不慎超出根尖外， 则形成长期异物刺激，其中有些材料对组织有刺激作用和腐蚀性，甚至引起继承恒牙的釉质发育缺陷等。磷酸I丐骨水泥(Calcium Phosphate Cement, CPC)是由一种或几种磷酸I丐盐粉末的混合物与调和用的液相发生水化发应，在生理条件下能自固化得到与人体骨组织相近的固化产物。磷酸钙骨水泥因生物相容性好、足够高的线性抗压强度、可根据缺损部位任意塑形而成为一种具有生物活性填充材料。文献报道CPC基础上研制了自固化磷酸钙糊剂(TTCP/DCPA)用于根管填充，该材料作为根尖屏障，允许间叶组织长入，促进硬组织沉积，封闭根尖孔，材料超出根尖时不会引起根充反应，超出的材料还能起到引导骨组织再生的作用。但临床发现该材料固化时间长、抗溃散性差，遇到血液容易发生稀散，注射性能不理想，且固化后形成致密的HAP，体内降解缓慢甚至不降解，新骨难以长入。另外，该材料注入材料时十分困难，根管形态不规贝U，特别是扁平根管时无法保证材料到达根尖，易造成欠充，这在一定程度上限制了其临床应用。对于由许多牙科疾病造成的牙根尖周围骨缺损性空腔，例如瘘管型牙根尖周空腔，TTCP/DCPA填充材料面临着牙根尖周填充区域内成骨性差或长期不成骨的难题。
发明内容有鉴于此，本发明需要解决的技术问题是提供一种具有良好生物相容性和抗溃散性的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料。一种牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，所述复合材料由固相组分和液相组分组成。所述固相组分由磷酸钙盐、氧化镁、可溶性磷酸氢盐与碘仿的混合物，所述液相组分由糖、磷酸氢盐与柠檬酸的水溶液。优选地，在所述固相组分中，磷酸钙盐的质量百分比为70、0%，氧化镁的质量百分比为广20%，磷酸氢盐的质量百分比为O 20%，碘仿的质量百分比为5 15%。优选地，在所述液相组分中，柠檬酸的浓度为0.Γ1.0 mol/L，磷酸氢盐的质量百分比浓度为广20%，糖的质量百分比浓度为广20%。优选地，所述固相组分的中的磷酸钙盐为以下一种或一种以上的混合物:(α、
β )-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石。优选地，所述固相组分中的可溶性磷酸氢盐为以下一种或一种以上的混合物:磷
酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。优选地，所述液相组分中的糖为以下一种或一种以上的混合物:多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂。优选地，所述固相组分中的氧化镁采用通过130(Tl60(rC热处理后的氧化镁。优选地，所述液相组分中的磷酸氢盐为以下一种或一种以上的混合物:磷酸二氢
钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。有鉴于此，本发明还提供一种制备上述牙根管充填用磷酸钙镁复合材料的方法。一种牙根管充填用磷酸钙镁复合材料的制备方法，包括以下步骤:将所述固相组分中的各种原料制成粒径小于20μπι的粉末；将所述固相组分与所述液相组分以液相组分:固相组分=(0.1") ml:1mg的比例混合均勻,调和形成衆体。本发明所提供的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，液相组分中的糖的凝胶作用及与固相组分中的无机离子的螯合作用可改善磷酸钙镁复合材料的可注射性和抗溃散性，根管内发生水化反应所产生的磷酸镁具有较强的粘合力，可促进根充材料与根管壁的粘结强度，避免产生渗漏，碘仿既可使X线阻光度增强又能消炎提高根管治疗的疗效，本发明的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料可一次性注射充填并渗透至根管壁牙本质小管内，与根管壁紧密结合，简化根充操作，提高疗效，缩短疗程。
图1为本发明的磷酸钙镁复合材料水化反应24h后的X射线衍射图谱。图2为本发明的磷酸钙镁复合材料水化反应24h后硬化体的X射线衍射图谱。图3为本发明的磷酸钙镁复合材料(左)与氢氧化钙糊剂(右)分别充填犬牙根管20周后的组织切片对比图。图4为本发明的磷酸钙镁复合材料(左)与氢氧化钙糊剂(右)分别充填犬牙根管20周后的根尖孔部扫描电镜对比图。图5为本发明的磷酸钙镁复合材料(左)与Vitapex (右)分别充填兔根尖周骨缺损6个月后的组织切片对比图。图6为本发明的磷酸钙镁复合材料充填牙根管后的四个不同角度的X线片对比图。图7为本发明的磷酸钙镁复合材料充填根尖周骨缺损后4个月(左)和6个月(右)的X线片对比图。
具体实施方式为了更好地理解本发明，以下将结合附图对本发明的实施例进行详细的说明。为解决目前临床上使用的根充材料不能与牙本质壁形成化学结合、难以保证牙根末端的良好封闭、生物相容性差、超充形成长期异物刺激及牙根尖周填充区域内成骨性差或长期不成骨等问题，申请人进行大量的实验筛选，最终得到由磷酸钙盐、氧化镁、可溶性磷酸氢盐与碘仿制取固相组分，由糖、磷酸氢盐、柠檬酸溶于水中制得液相组分的配伍方案。固相组分中的磷酸钙盐、磷酸氢盐在水的作用下，发生水化固化反应形成羟基磷灰石等水化产物，氧化镁与磷酸氢盐发生水化反应形成磷酸镁提高材料的粘结性能，固相中的碘仿起到阻X光和消炎的作用。液相中的糖可使水化产物羟基磷灰石晶体受控于小分子基的有机框架而实现自组装，柠檬酸可与固相中的可溶磷酸钙盐反应形成柠檬酸钙，调控材料的固化时间，约束HAP晶体的尺寸，从而提高材料成骨作用。所述固相组分中，磷酸钙盐的质量百分比为7(Γ90%，氧化镁的质量百分比为f 20%，可溶性磷酸氢盐的质量百分比为O 20%，碘仿的质量百分比为5 15%。所述液相组分中，柠檬酸的浓度0.fl.0mol/L，磷酸氢盐的质量百分比浓度为广20%，糖的质量百分比浓度为I 20%。在固相组分中，磷酸钙盐可选用(α、β )-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一种或多种；氧化镁通过130(Tl60(rC热处理，煅烧氧化镁可改善氧化镁的反应活性，调节材料水化固化反应时的水化速度、凝结时间；可溶性磷酸氢盐可选用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或多种。
在液相组分中，糖为多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一种或多种；磷酸氢盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或多种，其起到调节液相组分的PH值及水化固化反应速度的作用。本发明的磷酸钙镁复合材料在根管内发生水化反应，所产生的磷酸镁具有较强的粘合力，可促进根充材料与根管壁的粘结强度，避免产生渗漏。固相组分中含有碘仿，既可使X线阻光度增强，又能消炎提高根管治疗的疗效。此外，化反应过程中所形成的檬酸钙，不仅在限定磷灰石晶体的尺寸和稳定磷灰石晶体上具有决定性的作用，还能促进新骨形成，可实现骨性愈合。因此，本发明的磷酸钙镁复合材料填入根管后超充不仅不会产生根充反应，反而可诱导根尖周骨组织再生，促进根尖周病变的修复，完全封闭根尖孔。在制备工艺上，找到了优化的原料粒度和配比，将固相组分中的各种原料制成粒径小于20 μ m的粉末，与液相组分以液相组分:固相组分=(0.Γ1) ml:1mg的比例混合均匀后调和形成浆体，即可制得符合期望的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料。本发明的磷酸钙镁复合材料水化反应24h后的X射线衍射图谱如图1中所示，横坐标为衍射角2 Θ，★为KMgPO4.6Η20的衍射峰；籲为Mg3 (PO4) 2的X衍射峰；▲为Ca3 (PO4) 2的X衍射峰；八为KH2PO4的X衍射峰； 为MgO的特征峰。本发明的磷酸钙镁复合材料水化反应24h后硬化体的X射线衍射图谱如图2中所示。由于本发明牙根管充填用磷酸钙镁复合材料的原料粒度和配比实验量过大，在此不便赘述。材料安全性实验:对本发明的磷酸钙镁材料进行急性毒性试验、亚急性毒性实验、肌肉刺激试验、溶血试验及凝血试验检测。检测结果表明，本发明的磷酸钙镁材料无急性、毒性反应，对肌肉无刺激，不致溶血、凝血，不引起炎症和排斥反应，具有良好的生物相容性。材料有效性实验:(I)根管闭合实验:采用狗为动物模型，人为造成根端开放及根尖周组织创伤。以本发明的磷酸钙镁复合材料为实验组，以临床上使用的Ca (OH) 2糊剂、HA糊剂为对照组。将各组材料按比例调成糊剂，进行根管充填，然后以磷酸锌粘固粉垫底。根充后，拍X线牙片，于4、12、20周分别检查根管充填情况。根充20周，采用本发明的磷酸钙镁复合材料组根管根尖完全被封闭，钙化组织类似细胞性牙骨质(如图3中左所示)，结缔组织消失，牙周膜恢复正常厚度，排列有序，连接钙化屏障和新形成的硬骨板，炎症反应消失。Ca (OH)2组根尖孔为蜂窝状牙骨质沉积，根尖脓肿形成，根尖未封闭(如图3中右所示)。扫描电镜结果显示磷酸钙镁材料组根尖孔被硬组织完全封闭(如图4中左所示)，Ca(OH)2组为部分封闭(如图4中右所示)。本发明的磷酸钙镁符合材料可引导根尖周骨组织再生，完全封闭根尖孔。(2)根尖周骨缺损区修复实验:采 用新西兰大白兔建立根尖周骨缺损动物模型，以本发明的磷酸钙镁复合材料为实验组，Vitapex材料为对照组作为骨充填材料充填各自组的骨缺损区。拍X线牙片，组织学观察于2、4、6月分别观察骨缺损修复情况。术后6个月，实验组骨质缺损区已被正常骨组织结构取代，达骨性愈合(如图5中左所示)。对照组骨缺损区的部分区域由骨组织充填，但仍有较多的纤维结缔组织成份，植入区纤维组织呈网状(如图5中右所示)。本发明的磷酸钙镁复合材料可逐渐降解并被新骨所替代，降解速度与骨的再生相匹配。本发明的磷酸钙镁复合材料的具体使用方法如下:当用于牙根管充填时，用注射器将固液两组分材料混合后的浆体注入根管进行充填，然后以磷酸锌粘固粉垫底；当用于根尖周骨缺损时，将固液两组分材料混合后的浆体直接充填或用注射器注入骨缺损，严密缝合粘骨膜瓣。以下将以数个具体实施例来说明本发明的磷酸钙镁复合材料的制备过程。实施例1:称取5.0g α -磷酸三钙、2.0g磷酸四钙、1.0g氧化镁、1.5g磷酸二氢钾、0.5g碘仿，粒径小于20 μ m，均匀混合为固相粉末。称取2.0g磷酸二氢钠、0.5g蔗糖、0.5g葡萄糖充分溶于10毫升0.5mol/L的柠檬酸溶液中，制得液相的固化液。以液固比0.3ml:lmg将固化液倒入固相粉末中，在注射器中调和均匀，得到填充材料。实施例2:称取6.0g α -磷酸三钙、1.5g氧化镁、1.5g磷酸二氢钾、1.0g碘仿，粒径小于20 μ m，均匀混合为固相粉末。称取1.0g磷酸氢二钠、1.0g磷酸二氢钠、0.Sg葡萄糖充分溶于10毫升0.6mol/L的柠檬酸溶液中，制得液相的固化液。以液固比0.4ml:lmg将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均匀，得到填充材料。实施例3:称取8.0ga -磷酸三钙、1.0g氧化镁、1.0g碘仿，粒径小于20 μ m，均匀混合为固相粉末。称取2g磷酸二氢钾、1.0g糊精充分溶于10毫升1.0moI/L的柠檬酸溶液中，制得液相的固化液。以液固比0.5ml:lmg将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均匀，得到填充材料。实施例4:称取6.5g α -磷酸三I丐、2.0g磷酸四I丐、0.1g氧化镁、1.4g碘仿,粒径小于20 μ m,均匀混合为固相粉末。称取1.0g磷酸二氢钠、1.0g磷酸氢二钾、0.5g纤维素充分溶于10毫升0.lmol/L的柠檬酸溶液中，制得固化液。以液固比0.6 (ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在注射器中调和均匀，得到填充材料。实施例5:称取6.0g磷酸四钙、2.0g磷酸氢钙、1.0g氧化镁、l.0g碘仿，粒径小于20 μ m,均勻混合为固相粉末。称取1.6g磷酸氢二钠、0.5g壳聚糖充分溶于10毫升0.2mol/L的朽1檬酸溶液中，制得固化液。以液固比0.8ml:1mg将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均匀，得到填充材料。实施例6:称取5.5g磷酸四钙、2.0g磷酸氢钙、1.5g氧化镁、l.0g碘仿，粒径小于20 μ m,均匀混合为固相粉末。称取1.6g磷酸二氢钠、0.6g蔗糖充分溶于10毫升0.5mol/L的柠檬酸溶液中，制得固化液。以液固比0.6ml:1mg将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均匀，得到填充材料。临床应用效果:将本发明的磷酸钙镁复合材料调和浆体注入根管内，对患有牙髓及根尖周病年龄在8 65岁之间的患者188例、共218颗牙进行了牙根管充填，术前、术后做X线牙片12个月到3年时间的定期随访。其中，成人181人，儿童7人；男性115人(140颗)，女性73人(78颗)。前牙82颗，双尖牙76颗，磨牙60颗。随访结果显示，充填材料在根管内未见任何体积变化，未发现根管空隙现象，牙齿不变色，根管充填效果为显效，即使超充根尖也无术后疼痛，而是起到了诱导根尖周组织再生的作用，促进根尖周病变的修复，在根尖端形成了骨-牙骨质的生物学封闭。将本发明的磷酸钙镁复合材料调和浆体对66例根尖周炎伴骨缺损患者实施充填治疗，对所有患者进行术后一周、半年、一年的追踪观察。其中，男性42例，女性24例，年龄23 — 64岁；根尖囊肿8例，根尖肉芽肿58例。术后一周患者创口处轻度充血水肿，瘘管基本愈合，叩诊患牙有轻度不适，部分患牙松动I ° -ΙΓ。术后半年创口愈合良好，瘘管痊愈，叩诊患牙无不适感，无松动，骨缺损区已有新骨形成，部分充填材料降解。术后一年，骨缺损区的充填材料降解，被新生骨组织所取代，达到骨性愈合。本发明的磷酸钙镁复合材料可一次性注射充填并渗透至根管壁牙本质小管，与根管壁紧密结合，超充可诱导根尖周骨组织再生，能达到骨性愈合、完全封闭根尖孔。进一步详细地说，本发明的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料具有以下优点:首先，液相组分中的糖的凝胶作用及与固相组分中的无机离子的螯合作用可改善磷酸钙镁复合材料的可注射性和抗溃散性，可一次性充填并渗透至根管壁牙本质小管内，与根管壁紧密结合，简化根充操作，根充操 作时间大幅度减低，且提高疗效，缩短疗程。即使是形态不规则的根管、弯曲根管、分支根管亦可充填，可避免欠充的情况出现。
其次，本发明的磷酸钙镁复合材料在根管内水化反应产生的磷酸镁具有较强的粘合力，可促进根充材料与根管壁的粘结强度，避免产生渗漏；根充材料中含有碘仿，既可X线阻光度增强，又能消炎提高疗效。再次，本发明的磷酸钙镁复合材料在根管内水化反应过程中形成的檬酸钙，当固相成分中含有磷灰石成分时，檬酸钙在限定磷灰石晶体的尺寸和稳定磷灰石晶体上具有决定性的作用，并能促进新骨形成，可实现骨性愈合。因此，填入根管后超充不仅不会产生根充反应，反而可诱导根尖周骨组织再生，促进根尖周病变的修复，完全封闭根尖孔。总而言之，本发明的磷酸钙镁复合材料做牙根管填充，无需作根尖切除，可保持牙根的有效长度并增加其稳固性，不仅适用于牙髓病、尖周病、牙周袋与尖周病变相通的尖周阴影，对牙根未发育完全呈现喇叭形的根尖，特别在治疗根尖孔呈喇叭口的年轻恒牙患者和根尖周组织破坏患者更行之有效，其效果优于现有的其它类型根管充填产品。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利 的保护范围应以所附权利要求为准。
权利要求
1.一种牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，所述复合材料由固相组分和液相组分组成，其特征在于:所述固相组分由磷酸钙盐、氧化镁、可溶性磷酸氢盐与碘仿的混合物，所述液相组分由糖、磷酸氢盐与柠檬酸的水溶液。
2.根据权利要求1所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于:在所述固相组分中，磷酸钙盐的质量百分比为70、0%，氧化镁的质量百分比为广20%，可溶性磷酸氢盐的质量百分比为O 20%，碘仿的质量百分比为5 15%。
3.根据权利要求2所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于:在所述液相组分中，柠檬酸的浓度为0.Γ1.0mol/L，磷酸氢盐的质量百分比浓度为广20%，糖的质量百分比浓度为I 20%。
4.根据权利要求1所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于所述固相组分的中的磷酸钙盐为以下一种或一种以上的混合物:(α、β )-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石。
5.根据权利要求1所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于所述固相组分中的可溶性磷酸氢盐为以下一种或一种以上的混合物:磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。
6.根据权利要求1所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于所述液相组分中的糖为以下一种或一种以上的混合物:糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、乳糖、氨基糖 、氨基葡糖聚糖、糖脂。
7.根据权利要求1所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于:所述固相组分中的氧化镁采用通过130(Γ1600 热处理后的氧化镁。
8.根据权利要求1所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，其特征在于所述液相组分中的磷酸氢盐为以下一种或一种以上的混合物:磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。
9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的牙根管充填用磷酸钙镁复合材料的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤: 将所述固相组分中的各种原料制成粒径小于20 μ m的粉末； 将所述固相组分与所述液相组分以液相组分:固相组分=(0.的重量比混合均匀，调和形成浆体。
全文摘要
本发明提供一种牙根管充填用磷酸钙镁复合材料，所述复合材料由固相组分和液相组分组成。所述固相组分由磷酸钙盐、氧化镁、可溶性磷酸氢盐与碘仿的混合物，所述液相组分由糖、磷酸氢盐与柠檬酸的水溶液。本发明还提供一种制备上述复合材料的方法。在上述复合材料中，液相组分中的糖的凝胶作用及与固相组分中的无机离子的螯合作用可改善复合材料的可注射性和抗溃散性，水化反应所产生的磷酸镁具有较强的粘合力，可促进根充材料与根管壁的粘结强度，避免产生渗漏，碘仿既可使X线阻光度增强又能消炎提高根管治疗的疗效。
文档编号A61K6/02GK103142418SQ20131006461
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月28日 优先权日2013年2月28日
发明者戴红莲 申请人:武汉百美特生物材料科技有限公司