作为血管生成抑制剂的螺取代化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及螺(季碳)取代的式Ⅰ化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病的方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，涉及其抗酪氨酸激酶对温血动物例如人，产生降低效果的药物的用途。
【专利说明】作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
[0001]本申请是申请日为2008年2月24日，申请号为200880007358.X，发明名称为作为血管生成抑制剂的螺取代化合物的中国发明专利申请的分案申请。
[0002]该申请主张提交于2007年3月14日的美国临时申请60/894，692和提交于2007年6月4日的美国临时申请60/941，698的权益。
【技术领域】
[0003]本发明涉及螺(季碳)取代化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，与血管生成相关疾病的治疗方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，涉及其抗酪氨酸激酶对温血动物例如人，产生降低效果的药物的用途。
【背景技术】
[0004]受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜的一类酶，具有结合生长因子的胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质中的特定酪氨酸残基磷酸化并影响细胞的增殖。酪氨酸激酶可以分为生长因子受体(例如EGFR、H)GFR、FGFR和erbB2)或者非受体激酶(例如c-src和bcr-abl)。所述激酶可能在普通人类癌症中异常表达，比如乳腺癌、比如结肠、直肠或胃癌的胃肠道癌症、血癌和卵巢癌、支气管癌或者胰腺癌。erbB2活性异常可能与乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有某种联系。
[0005]正常的血管生成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能几种物质。不良的或者病理的血管生成与疾病状态相关，包括糖尿病视网膜病变、银屑癣、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新血管的形成和它们的通透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体发挥作用:VEGF-Rl (Flt-1)和VEGF-R2 (KDR, Flk-1)0 VEGF KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性(Endocr.Rev.1992，13，18 ;FASEB J.1999,13,9)。
[0006]大多数人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，高水平表达VEGF和它的受体。由此产生了以下假设，肿瘤细胞释放的VEGF以旁泌性方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮增殖，并通过提高血液供应，促进肿瘤生长。VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子的作用的直接证据表现在抑制VEGF表达或者VEGF活性的研究中。由抗-VEGF抗体、抑制信号传导的显性负VEGFR-2突变体和反义-VEGF RNA技术实现。作为抑制肿瘤血管生成的结果，所有这些方式都使得体内的神经胶质瘤细胞系或者其它肿瘤细胞系生长减缓。
[0007]三种主要的机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中起着重要作用:1)抑制血管生长成为血管静止瘤，特别是毛细管，从而由于细胞死亡和增殖之间实现平衡使得肿瘤无净增长；2)由于缺乏血液从肿瘤的流入和流出，因此抑制肿瘤细胞的转移；3)抑制内皮细胞增殖，避免排布血管的内皮细胞对周围组织的旁分泌生长-刺激的作用。
[0008]本发明的基础是，出乎意料地发现了抑制VEGF作用的化合物，其具有治疗与血管形成和/或血管通透性增强相关疾病的性能，所述疾病比如癌症、糖尿病、银屑癣、风湿性关节炎、卡波西肉瘤(Kapos I，s sarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度的疤痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、子宫失血功能障碍和视网膜血管增殖相关的眼部疾病。
[0009]现在已经发现，如下所述的式I螺(季碳)取代化合物是一类新的具有优良药理学性能和抑制蛋白质酪氨酸激酶活性的化合物，比如VEGFr、EGFr、c-kit、roGF、FGF、SRC等等。它们还可以是不可逆的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
[0010]在结构上与本发明化合物类似的化合物的实例在以下文献中公开:W09717329、W09722596、W00047212、W02002032872、W02004018430、W02005073224、W02005080377、W02005097134, W02005097137 , W02005114219, W0200507089U W02005063739,W02005021553。
【发明内容】
[0011]发明概述。
[0012]本发明涉及式I的螺(季碳)取代化合物或其药学上可接受的盐，
【权利要求】
1.式I化合物或者其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中: R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氣基、烷基氣基、烷氧基氣基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基； Rp R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基； R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC (=O)-、苄基-OC (= O)-或者CH3C (= O) - ；R4和R5成环与连接他们的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基； W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R ； G 选自 C-R、C-(CN)或者 N; a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4 ; b选自1、2、3、4或者5 ； 环Q为5到13元的单环、二环或者三环基团，该基团可以饱和或者不饱和、可以芳香性或者非芳香性的，并任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子。
3.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中: R选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氣基、烷基氣基、烷氧基氣基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基； Rp R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基； R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC (=O)-、苄基-0C(= O)-或者CH3C(= O)-;&和R5成环与连接它们的氮形成4-6元饱和环杂环基; R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基； W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R ； G 选自 C-R、C-(CN)或者 N; a和c各自独立地选自O、I或者2 ； b选自1、2或者3 ； 环Q为芳基或者含有I到3个独立地选自O、N和S的杂原子的9到10元的杂芳基二环基团。
4.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，为式II或者其药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，为式III或者其药学上可接受的盐，
6.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，为式IV或者其药学上可接受的盐，
7.根据权利要求1的化合物,选自:
8.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，选自: 1-((4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯 7- ((1-氨基环丙基)甲氧基)-N- (1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺7- ((1-( 二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-N- (1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基喹啉-4-胺N-(1-((4- (1H-吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺1-((6-甲氧基-4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯 7- ((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-N- (2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-4-胺7- ((1-( 二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-N- (2-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉_4_胺 N-(1-((6-甲氧基-4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺 1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯 1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙烷羧酸 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N- 二甲基-环丙烷羧酸酰胺 1-(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)_N，N-二甲基甲胺 (1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)(吡咯烷-1-基)甲酮 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)喹啉 (1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)环丙基)甲氧基)喹啉 (1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基)(吗啉基)甲酮 4-((1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)甲基)吗啉 1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯 1-((4- (1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺1-((4- (1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N, N- 二甲基环丙胺N-(1-((4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯 1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙胺 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N-二甲基-环丙胺 N-(1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺 N-(环丙基甲基)-1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)环丙胺 N-(环丙基甲基)-1-((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)甲基)-N-甲基环丙胺 1-((6-甲氧基-4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯 1-((6-甲氧基-4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺1-((6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)-N，N-二甲基环丙胺 N-(1-((6-甲氧基-4- (2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺 N-环丙基-1- ((4- (4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸酰胺 N-((1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)甲基)环丙胺 N-((1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)甲基)-N-甲基环丙胺或者其药学上可接受的盐。
9.一种生产权利要求1的式I化合物的方法，用以下化学反应过程表示:
10.根据权利要求9的方法的化合物，选自:
11.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1~8任一项所定义的化合物或者化合物的药学上可接受的盐或者化合物的水合物或者溶剂化物和药学上可接受的载体。
12.—种治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-8任一项所定义的化合物。
13.一种治疗血管形成的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-8任一项所定义的化合物。
【文档编号】A61K31/5377GK103467454SQ201310454104
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2008年2月24日 优先权日:2007年3月14日
【发明者】陈国庆 申请人:南京爱德程医药科技有限公司, 正大天晴药业集团股份有限公司, 美国爱德程实验室有限公司