抗微生物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及抗微生物组合物且更特别地涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。这些组合物具有改善的溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物用于静脉内施用，以治疗感染、预防感染或降低感染的风险。
【专利说明】抗微生物组合物
发明领域
[0001]本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物化合物和环糊精的药物组合物。这些组合物具有改善的溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物用于静脉内施，以治疗感染、预防感染或降低感染风险。
[0002]背景
[0003]安全和有效的递送药学活性药物(pharmaceutical drug active)通常需要适当的药学载体系统。整个药物组合物，即，在药学载体中配制的药学活性药物可影响活性药物的生物利用度并也影响活性药物的药动学和药效学。因此重要的是:谨慎地开发和制备药物组合物以安全和有效的方式递送期望的药学活性药物。
[0004]用于治疗或预防微生物感染的抗微生物剂的递送可能存在特殊的挑战。为了提供治疗功效，基本上期望:将抗微生物剂施用到患者以在血流或靶器官中达到高于最小抑制浓度(MIC)的全身浓度，持续对抗具体的微生物的生物体或靶向的生物体的足够时间。因此，除非被适当地配制用于体内施用，否则显示有效的体外抗微生物剂特征的抗微生物剂可能是无效的或甚至有害的。
[0005]对于开发用于肠胃外施用如静脉内施用的液体制剂，开发适合的抗微生物组合物的挑战是更复杂的。活性药物的静脉内递送是重要的施用途径，其中药物不能被口服或通过其它方法施用，例如其中患者是无意识的或病重的，且另外不能口服服用药物。虽然本发明的吡啶羧酸抗微生物剂不是这样，但是由于低口服生物利用度或低口服耐受性，许多药物不能被口服递送。用于静脉内施用的适合的组合物的开发通常提出许多和通常复杂的挑战，其包括平衡以下的相互作用:活性药物的溶解度，组合物的化学和物理稳定性，和注入后组合物的耐受性。除了溶解度、稳定性和耐受性，，例如在呈设计用于在施用前重新构成的干粉或亲液物的形式的组 合物的情况下，其它考虑包括组合物制备的容易性，储存组合物的便利性和组合物重新构成的容易性。
[0006]对于意欲用于静脉内施用的产品，药学活性药物的溶解度，即使不是主要的考虑，但也是重要的考虑，因为没有足够的溶解度，药学活性药物可能不适合静脉内施用。并且，对可以被安全且方便地施用的静脉内制剂的体积的限制将进一步限制了开发实用的制剂的参数。如果药学活性药物不能以实用的水平溶解，那么其甚至不可能开发为药物的静脉内制剂。
[0007]药物组合物的稳定性是另一重要的考虑。药物组合物必须具有足够的化学和物理稳定性，以致药学活性药物的效力被维持在要求的水平，且维持总的制剂的完整性，以能够安全施用。重要的是将可能有害的降解物和副产物的形成最小化。
[0008]药物组合物的耐受性是又一重要的考虑，因为静脉内制剂不应刺激或损害患者的血管和外围组织。此外，组合物不应在施用过程中引起不适当的静脉不耐性或不适当的不适，或可选地应当减少静脉不耐性或不适。
[0009]药物组合物应当具有足够的功效。药物组合物还应当具有足够的化学和物理稳定性以能够向患者施用。药物组合物还应当维持活性药物的效力有用的时间长度。药物组合物中活性药物的效力的维持可以例如通过在一定时间内在组合物中保持活性药物的浓度或水平恒定，或几乎恒定。
[0010]因此，本发明解决了前述和其它需要。
[0011]附图简述
[0012]图1显示晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基)_，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4- 二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)_4_氧代-3-喹啉羧酸盐(盐)的粉末X射线衍射图。
[0013]图2显不晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基)-，1-(6-氨基-3，5_ 二氟批啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4- 二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)_4_氧代-3-喹啉羧酸盐(盐)三水合物的粉末X射线衍射图。
[0014]发明概述
[0015]本发明涉及抗微生物组合物且更特别地涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。本发明涉及药物组合物，其包括喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和选自由以下组成的组的环糊精:α -环糊精、β -环糊精、Y -环糊精和其混合物。这些组合物具有活性药物的改善的溶解度 ，改善的化学和物理稳定性，即改善的活性药物稳定性和总组合物稳定性，和用于静脉内施用或注射的改善的耐受性。这些组合物用于静脉内施用或注射，以治疗感染、预防感染或降低感染风险。
[0016]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和(b)环糊精。
[0017]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，(b)环糊精和(c)螯合剂。
[0018]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，(b)环糊精。
[0019]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，(b)环糊精和(c)螯合剂。
[0020]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含包合络合物，所述包合络合物包含(a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和(b)环糊精。
[0021]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含(a)包合络合物，所述包合络合物进一步包含(i)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，和(ii)环糊精；和6)螯合剂。
[0022]在一方面，本发明涉及包含水溶液(呈水溶液的形式)的药物组合物。
[0023]在一方面，本发明涉及包含干混合物(呈干混合物的形式)的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物是亲液物的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物通过冻干制备的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物或亲液物被重新构成的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述药物组合物被稀释的药物组合物。
[0024]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组: 环糊精、环糊精、Y-环糊精和其混合物。在一方面，本发明涉及这样的药物组合
物，其中所述环糊精选自由以下组成的组:环糊精、Y-环糊精和其混合物。在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是β-环糊精的药物组合物。
[0025]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是选自由以下组成的组的β -环糊精:β -环糊精醚、β -环糊精酯和其混合物。在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是羟烷基环糊精的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述羟烷基环糊精是轻丙基_β _环糊精的药物组合物。
[0026]在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是符合下式(3)(β-环糊精)_0R(3)的β-环糊精，其中残基R是氢或羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，β-环糊精醚具有大于100ml水中1.Sg的水溶解度。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中R选自由以下组成的组:羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或乙基。在一方面，本发明涉及其中所述R是羟丙基的药物组合物。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基环糊精具有每葡糖酐单元约0.86至约1.14的分子取代。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基环糊精具有每葡糖酐单元约0.59至约0.73的分子取代。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精符合CAS登记号128446-35-5。
[0027]在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是式I的磺烷基醚环糊精衍生物的药物组合物
[0028]
【权利要求】
1.一种药物组合物,其包含: (a)与所述组合物的总重量相比,按重量计约0.01%至约50%的delafloxacin ； (b)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.1%至约50%的葡甲胺；和 (c)与所述组合物的总重量相比，按重量计约1%至约50%的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
2.一种药物组合物，其包含: (a)与所述组合物的总重量相比,按重量计约0.01%至约50%的delafloxacin ； (b)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.1%至约50%的葡甲胺； (c)与所述组合物的总重量相比，按重量计约1%至约50%的符合CAS登记号194615-04-8的横丁基酿β _环糊精；和 Cd)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.001%至约0.10%的EDTA 二钠。
3.一种药物组合物，其包含: (a)约 IOOmg 至约 500mg 的 delafloxacin, (a)约15mg至约125mg的葡甲胺，和 (c)约1000mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β -环糊精。
4.一种药物组合物，其包含:` (a)约IOOmg 至约 500mg 的 delafloxacin, (b)约15mg至约125mg的葡甲胺， (c)约500mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和 Cd)约 0.40mg 至约 4mg EDTA 二钠。
5.一种药物组合物，其包含: (a)约IOOmg 的 delafloxacin, (b)约24.4mg的葡甲胺,和 (c)约1000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
6.一种药物组合物，其包含: (a)约300mg 的 delafloxacin, (b)约73.2mg的葡甲胺,和 (c)约3，OOOmg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
7.一种药物组合物，其包含: (a)约500mg 的 delafloxacin, (b)约122mg的葡甲胺,和 (c)约5，OOOmg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
8.一种药物组合物，其包含: (a)约IOOmg 的 delafloxacin, (b)约19.52mg的葡甲胺， (c)约800mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和 (d)约0.44mg 的 EDTA 二钠。
9.一种药物组合物，其包含: (a)约 300mg 的 delafloxacin,(b)约58.56mg的葡甲胺， (c)约2，400mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)约1.32mg 的 EDTA 二钠。
10.一种药物组合物，其包含:
(a)约500mg 的 delafloxacin, (b)约97.6mg的葡甲胺， (c)约4，OOOmg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)约2.2mg 的 EDTA 二钠。
11.一种含水的药物组合物，其包括:
(a)约20mg/ml 的 delafloxacin, (b)约4.88mg/ml的葡甲胺， (c)约200mg/ml的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和 (d)水。
12.根据权利要求11所述的组合物，其具有约9+0.1pH单位的pH。
13.一种含水的药物组合物，其包括:
(a)约25mg/ml 的 delafloxacin, (b)约4.88mg/ml的葡甲胺， (c)约200mg/ml的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精， Cd)约 0.llmg/ml 的 EDTA 二钠，和
(e )水。
14.根据权利要求13所述的组合物，其具有约9+0.1pH单位的pH。
15.一种药物组合物，其包括: (a)2.0%重量/体积Delafloxacin葡甲胺， (b)0.49%重量/体积葡甲胺，
(c)20.00% 重量 / 体积 Captisol,和
Cd)注射用水。
16.一种药物组合物，其包括: (a)2.5%重量/体积Delafloxacin葡甲胺， (b)0.49%重量/体积葡甲胺，
(c)20.00% 重量 / 体积 Captisol， Cd) 0.011%重量/体积EDTA 二钠，和 Ce)注射用水。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其呈亲液物的形式。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其还包括甘露醇。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其呈单位剂量的形式。
20.一种用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的方法，包括向需要其的患者施用根据权利要求1至16中任一项所述的组合物。
21.一种用于在需要其的患者中治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险同时降低施用期间静脉不耐性的方法，包括向需要其的患者施用根据权利要求1至16中任一项所述的组合物。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述组合物使用静脉滴袋施用到患者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物包括盐水或右旋糖载体。
24.一种试剂盒，包括根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物和容器。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述容器是瓶、管瓶、注射器或滴袋。
26. 根据权利要求24所述的试剂盒，还包括瓶、管瓶、注射器或滴袋。
【文档编号】A61K47/40GK103705942SQ201410002645
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2009年11月12日 优先权日:2008年11月15日
【发明者】丹平·李, 艾瑞克·S·布拉卡, 大卫·S·德瑞斯巴克, 丹尼尔·博伊雷尔·路德 申请人:Rib-X制药有限公司