一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备的方法。该冻干制剂包含福司氟康唑和冻干赋形剂及pH值调节剂，其中三者的重量比5:10:3。该冻干制剂克服了注射液低温保存的缺点，该制剂组合物更加稳定，常温保存2年多而没有失效，方便医院和患者储存。
【专利说明】一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法
一、【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体设计一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法。
二、【背景技术】
[0002]福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif。氟康唑注射液为大输液，其生产成本较高。氟康唑注射液为静脉滴液，其使用费时，给患者带来不便。氟康唑在水中微溶，溶解度约为2mg/ml,如制成5ml:200mg小水针,必须提高溶解度约20倍，这在实际生产中较难实现。福司氟康唑就是通过结构修饰增加溶解度的成功案例。福司氟康唑为氟康唑的单磷酸酯，在体内经水解生成氟康唑而起效。
[0003]福司氟康唑静脉给药后，在血浆中迅速水解为活性本体氟康唑，氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角留醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。用氟康唑治疗患者深部真菌感染时，为了较快达到有效血药浓度，需在给药初期静脉注射一定高剂量的氟康唑(约200~400mg)，而氟康唑的水溶性不佳，所以溶剂量一般要达到100~400ml，给药约I周后才能达到有效血药浓度。为了改善氟康唑的水溶性，降低溶剂量开发了福司氟康唑。与氟康 唑相比，福司氟康唑具有以下特点:
[0004](I)溶解性大大提高。在pH8.5~9.5的弱碱性溶液中的溶解度约比氟康唑高80~100倍，给药量只有其1/40。
[0005](2)经静脉给药后，在血浆酯酶作用下水解为氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。福司氟康唑静脉给药2~3d即可达到有效血药浓度。
[0006](3)安全性好，副作用小。
[0007]福司氟康唑注射液批准的适应症为:对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症、真菌性腹膜炎、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效；其用法为I日I次，静脉滴注。
[0008]在国内及国外所有的专利及文献资料中均没有发现涉及福司氟康唑冻干制剂组合物。
[0009]国外日本上市的福司氟康唑仅仅为注射液，稳定性差，所以在上市产品的说明书中要求在2~8°C保存，有效期为一年，按此条件保存必然加大生产成本，而且不利于医院和患者储存。为了提高药物的稳定性，降低药物保存的条件要求，因此必要研制一种常温稳定的冷冻干燥制剂，即稳定的常温储存的冻干粉针组合物，为此完成了本发明。
三、
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物，本发明通过处方筛选，制成具有包含有效治疗量的福司氟康唑和冻干赋形剂及PH值调节剂(稳定剂)。其中，冻干赋型剂与福司氟康唑(W/W)为1:1~3:1，赋形剂选自以下物质中的一种或多种:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸，优选甘露醇；其中，PH值调节剂(稳定剂)为精氨酸或赖氨酸或氨丁三醇，优选精氨酸。
[0011]本发明的另一目的在于提供一种制备福司氟康唑冻干制剂的方法。
[0012]通过本发明，极大的提高了福司氟康唑冻干制剂的稳定性，给生产、运输、贮藏及携带提供了很大方便。
[0013]如果被冻干的溶液中活性物质的量太低，以至于若没有赋型剂直接冻干后，固体饼状物体积明显缩小，并且出现硬壳和脆散。因此，必须加入适当的赋型剂使其冻干后外观洁白、均匀、细腻，而且成本要尽可能低廉。为此，本发明的福司氟康唑冻干制剂中的冻干赋型剂可选用乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、水解明胶、右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等中的任一种或多种的组合，其中，水解明胶、右旋糖酐、聚乙吡咯烷酮又有引起过敏反应的可能，因此，本发明人优选甘露醇、注射级乳糖、甘氨酸或它们的组合物作为冻干赋型剂。在福司氟康唑冻干品的冻干赋型剂用量方面，除了要考虑冻干后的外观外，还要考虑冻干品在加入注射用水稀释成浓度为IOOmg福司氟康唑/ml的注射液后，其渗透压必须在人生理渗透压范围内，因为如果渗透压不合格，会造成溶血、比较疼痛等不良反应，虽然通过增减加入注射用水的量也可以控制渗透压，但这样势必会影响到福司氟康唑的浓度，会对福司氟康唑的药效造成无法预料的后果。经本发明人研究后发现，冻干赋型剂:福司氟康唑(W/W)为1:1~3:1时，可以既满足冻干外观的需要，又能基本满足注射用水稀释后使之等渗的要求，对于甘氨酸用作冻干赋型剂，用量进一步优选为甘氨酸:福司氟康唑(W/W)2.0:1~3.0:1 ;对于甘露醇用作冻干赋型剂，用量进一步优先为甘露醇:福司氟康唑(W/W)为1.0:1~2.0:1 ;对于注射级乳糖用作冻干赋型剂，用量进一步优先为乳糖:福司氟康唑(W/W)为 1.0:1 ~1.5:1。
[0014]除了冻干赋型剂外，该组合物中还具有调节酸碱度的pH值调节剂同时也是本品重要的稳定剂，其中PH值调节剂(稳定剂)为精氨酸或赖氨酸或氨丁三醇，优选精氨酸。在酸碱度选择上，经研究发现溶液的PH值为8.5~9.5的范围，福司氟康唑有更好的溶解性和稳定性，pH值优选为9.0。
[0015]本品经过各种稳定性试验确定，本品福司氟康唑、精氨酸与甘露醇的重量比为5:3:10。
[0016]本发明的目的是这样实现的，该制备方法包括以下步骤:
[0017]A、在20°C~25°C 90%处方量的注射用水中，
[0018]B、加入福司氟康唑，搅拌或振摇，使其溶解，加入精氨酸调节pH值至8.5~9.5，其福司氟康唑与精氨酸的重量比为5:3，然后
[0019]C、加注射用水至全量，用0.1%针用活性炭室温搅拌30min，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤，然后
[0020]D、溶液分装于IOml规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml。
[0021]E、冷冻上步配制好的溶液至_45°C，然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到
2.66pa;然后
[0022]F、将温度从_45°C升到30°C，开始减压升温干燥，得到冻干产品。
[0023]在上述步骤B还可以加入赋形剂甘露醇，其福司氟康唑、精氨酸与甘露醇的重量比为 5:3:10。
[0024]本发明的要点在于:[0025]本发明的福司氟康唑冻干制剂组合物在正常室温环境下很稳定，有利于生产、运输和医院和患者储存。
四、【具体实施方式】
[0026]下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
[0027]实施例1
[0028]处方:
[0029]
【权利要求】
1.一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法，其特征在于:包含有效治疗量的福司氟康唑和冻干赋形剂及PH值调节剂，其中，冻干赋型剂与福司氟康唑(W/W)为1:1~3:1，其中，所说的赋形剂选自以下物质中的一种或多种:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸；所说的PH值调节剂(稳定剂)为精氨酸或赖氨酸或氨丁三醇。
2.权利要求1所述的常温稳定的冻干制剂，所说的为赋形剂甘露醇、甘氨酸或它们的组合。
3.权利要求2所述的常温稳定的冻干赋型剂，所说的赋形剂为甘露醇，其中甘露醇:福司氟康唑(W/W)为1.0:1~2.0:1。
4.权利要求1所述的常温稳定的冻干制剂，所说的pH值调节剂(稳定剂)是精氨酸。
5.权利要求1所述的常温稳定的冻干制剂组合物，其特征在于:福司氟康唑、精氨酸与甘露醇的重量比为5:3:10。
6.一种制备权利要求1-5任一所述的福司氟康唑冻干制剂的方法，特征在于: A.在20°C~25°C90%处方量的注射用水中， B.加入福司氟康唑，搅拌或振摇，使其溶解，加入精氨酸调节pH值至8.5~9.5，其福司氟康唑与精氨酸的重量比为5:3，然后 C.加注射用水至全量，用0.1%针用活性炭室温搅拌30min，用0.22 μ m微孔滤膜除菌过滤，然后 D.溶液分装于IOml规格的西林瓶中，每瓶装量为5ml， E.冷冻上步配制好的溶液至_45°C，然后抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.66pa;然后 F.将温度从_45°C升到30°C，开始减压升温干燥，得到冻干产品。
7.权利要求6所述的方法，步骤B还可以加入赋形剂甘露醇，其福司氟康唑、精氨酸与甘露醇的重量比为5:3:10。
【文档编号】A61K47/10GK103877031SQ201410061012
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】徐奎, 陈正晧, 魏伟 申请人:安徽省先锋制药有限公司