β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物及制备方法

β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物及制备方法。β-甲萘醌是维生素K3的活性成分，难溶于水，遇光或铁质易分解变质，通过亲水性β-环糊精衍生物（羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精）对β-甲萘醌的包合作用，可提高β-甲萘醌的水溶性和稳定性。该包合物可用于饲料添加剂及开发成含有β-甲萘醌的药物制剂。本发明中包合材料优选羟丙基-β-环糊精。
【专利说明】β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物及制备方

法【技术领域】
[0001]本发明涉及β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物及制备方法，确切地说是利用亲水性β-环糊精衍生物与β-甲萘醌形成包合物来提高其水溶性和稳定性。
【背景技术】
[0002]β -甲萘醌是维生素K3的活性成分，缺乏维生素K3的动物，其凝血时间会显著延长，严重缺乏时，轻微擦伤就会造成出血不止而导致死亡。水产、畜牧养殖中为了促进动物生长和预防疾病，常常在饲料中加入激素和抗菌素，造成动物维生素K3的缺乏。因此，在饲料中加入维生素K3，补充动物体内维生素K3的含量，可有效防治畜禽出血性疾病。此外，β -甲萘醌经黄酶催化诱导能产生活性02_，Η202和0Η_，从而破坏肿瘤细胞中的过氧化氢酶，产生细胞毒作用，抑制或破坏肿瘤细胞的生长，在临床上可用于某些癌症的辅助治疗。
[0003]β -甲萘醌稳定性差，难溶于水，不易被吸收，对肌体细胞有刺激性。目前饲料行业通常使用的维生素K3是亚硫酸氢钠甲萘醌，易于肌体吸收，解决了部分刺激性问题，但稳定性差的问题仍然无法解决，遇光、遇热易分解，无法长期保存，当混合在全价饲料中时，活性将在几周内消退。[0004]β -环糊精是由7个吡喃葡萄糖单元通过α -1, 4-糖苷键联接而成的内腔疏水、外壁亲水的“锥筒”状分子，该空腔可以与一些极性、大小、形状及性质相匹配的客体分子或某些客体分子的疏水性基团形成稳定的超分子包合物。由于β_环糊精水溶性较差，通常可通过对分子中羟基的修饰得到羟丙基-β -环糊精、羧甲基-β -环糊精、磺酸基-β -环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精等亲水性β-环糊精衍生物。羟丙基环糊精为无定形白色粉末，易溶于水，在肌体内易水解为葡萄糖，毒副作用低，安全性高，利用其对β_甲萘醌进行包合作用，可使β_甲萘醌的水溶性和稳定性显著增强。

【发明内容】

[0005]本发明的目的是提供一种β -甲萘醌与亲水性β -环糊精衍生物的包合物及制备方法，通过亲水性β-环糊精衍生物对β-甲萘醌的包合作用，可提高β-甲萘醌的水溶性和稳定性。该包合物可用于饲料添加剂及开发成含有甲萘醌的药物制剂。
[0006]本发明选择亲水性β -环糊精衍生物(轻丙基-β -环糊精、羧甲基-β -环糊精、磺酸基-β -环糊精、2，6- 二甲基-β -环糊精)作为包合材料，将β -甲萘醌制成环糊精包合物。
[0007]本发明优选羟丙基-环糊精作为包合材料，将β -甲萘醌制成环糊精包合物。
[0008]本发明所述的β -甲萘醌与亲水性β -环糊精衍生物的包合物，β -甲萘醌与亲水性β -环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1~20。
[0009]本发明中甲萘醌与亲水性环糊精衍生物包合物的制备方法可采用溶液法、超声法、冷冻干燥法等方法中的任何一种。[0010]本发明中β -甲萘醌与亲水性β -环糊精衍生物包合物的制备:将亲水性β -环糊精衍生物加入水中，制成浓度范围在5~50%的溶液，将β-甲萘醌溶于少量乙醇后，按照与亲水性β -环糊精衍生物分子摩尔比1:1~20的范围加入上述溶液，剧烈搅拌2~IOh或超声30min，5°C下静置24h，过滤，进行真空干燥或冷冻干燥或真空冷冻干燥，得固体包合物。
[0011]本发明得到的β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物不是物理混合物，它是一种超分子包合物，颜色为白色或类白色，具有较好的溶解性和稳定性。实验方面主要通过IR和DSC进行了分析。
【专利附图】

【附图说明】
[0012]附图1:对β -甲萘醌、羟丙基-β -环糊精、β -甲萘醌与羟丙基-β -环糊精包合物进行IR分析，结果表明，包合物的羟基伸缩振动吸收峰(3448CHT1)较羟丙基-β -环糊精的羟基伸缩振动吸收峰(3399CHT1)在强度和波数上均发生了改变，这是由于羟基和β -甲萘醌羰基形成氢键的缘故，另外，包合物中羰基伸缩振动吸收峰(1664CHT1)较β-甲萘醌的羰基吸收峰(1660CHT1)也发生了强度和波数的该变，说明β-甲萘醌已包合进入羟丙基-β-环糊精的空腔中。
[0013]附图2:对β -甲萘醌、羟丙基-环糊精、β -甲萘醌与羟丙基-环糊精包合物进行DSC分析，结果表明，β-甲萘醌与羟丙基-β-环糊精包合物的谱图与β-甲萘醌和羟丙基-β -环糊精完全不同，甲萘醌的熔点(105°C)消失，羟丙基-β -环糊精的熔点(323°C)改变，包合 物在244°C发生分解，说明β _甲萘醌被羟丙基_β _环糊精包合后，稳定性显著增强。
【具体实施方式】
[0014]实施例1
称取1.72g^ -甲萘醌溶于5ml乙醇,22.5g轻丙基-β -环糊精溶于100ml水，把轻丙基-β-环糊精水溶液加热至50°C，剧烈搅拌下滴加甲萘醌的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌4h。然后于5°C下静置24h。抽滤，用乙醇洗涤滤饼三次，室温下真空干燥，得白色粉末，即甲萘醌包合物。
[0015]实施例2
称取1.72g^ -甲萘醌溶于5ml乙醇，45g轻丙基-β -环糊精溶于100ml水，把轻丙基-β-环糊精水溶液加热至50°C，剧烈搅拌下滴加甲萘醌的乙醇溶液，滴加完毕后超声30min。然后于5°C下静置24h。抽滤，用乙醇洗涤滤饼三次，真空冷冻干燥，即得β-甲萘醌包合物。
[0016]实施例3
称取1.72g@ -甲萘醌溶于5ml乙醇中，75g羧甲基-β -环糊精溶于100ml水中，将羧甲基-β-环糊精的水溶液加热至50°C，剧烈搅拌下缓慢滴加甲萘醌的乙醇溶液，滴加完毕后超声30min，然后在5°C下静置24h。抽滤，真空冷冻干燥，即得β -甲萘醌包合物。
[0017]实施例4
称取1.72g^ -甲萘醌溶于5ml乙醇中，57.6g磺酸化-β -环糊精溶于100ml水中，将磺酸基-β-环糊精水溶液加热至50°C，剧烈搅拌下缓慢滴加β-甲萘醌的乙醇溶液，滴加完毕后超声30min。然后于5°C下静止24h。抽滤，用乙醇洗涤滤饼3次，冷冻干燥，即得β-甲萘醌包合物。
【权利要求】
1.一种β-甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的包合物及制备方法，其特征在于:利用亲水性β-环糊精衍生物(羟丙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精)作为包合材料，与β-甲萘醌形成包合物，提高β-甲萘醌的水溶性和稳定性。
2.根据权利要求1所述的甲萘醌与亲水性环糊精衍生物的包合物及制备方法，其特征在于:所说的亲水性环糊精衍生物优选为羟丙基环糊精。
3.根据权利要求1所述的甲萘醌与亲水性环糊精衍生物的包合物及制备方法，其特征在于:β -甲萘醌与亲水性β-环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1~20。
4.根据权利要求2所述的β-甲萘醌与羟丙基-β-环糊精的包合物及制备方法，其特征在于:包合物可溶于水，Ig包合物可溶于5mL水中，主客体包合摩尔比约为1:1。
5.根据权利要求2所述的β-甲萘醌与羟丙基-β-环糊精的包合物及制备方法，其特征在于:包合 物分解温度高达244°C (差热分析结果)。
6.根据权利要求1所述的甲萘醌与亲水性环糊精衍生物的包合物及制备方法，其特征在于:所说的甲萘醌与亲水性环糊精衍生物包合物的制备可采用溶液法、超声法、冷冻干燥法中的任何一种。
【文档编号】A61K31/122GK103830743SQ201410091124
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2014年3月13日 优先权日:2014年3月13日
【发明者】黑晓明, 刘金华, 乔从德, 邢殿香, 魏明志 申请人:齐鲁工业大学