Gpr120受体激动剂及其用途
【专利摘要】提供GPR120激动剂。这些化合物可用于治疗新陈代谢疾病，包括II型糖尿病和与较差血糖控制相关的疾病。
【专利说明】GPR120受体激动剂及其用途
[0001]本申请是申请日为2009年12月17日，申请号为200980156131.6、发明名称为"GPRl20受体激动剂及其用途”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]提供GPR120激动剂。这些化合物可用于治疗新陈代谢疾病，包括II型糖尿病和与较差血糖控制相关的疾病。
【背景技术】
[0003]糖尿病症可分为两种临床综合征-1型和II型糖尿病症。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病症是慢性自身免疫性疾病，其特征为产生胰岛素的郎格罕氏胰岛(下文称为“胰岛细胞”或“岛细胞”)中β细胞的广泛损失。随着这些细胞逐渐被破坏，分泌的胰岛素的量减少，当分泌的量降至血糖正常要求的水平(正常血糖水平)之下时，从而最终导致高血糖症(血液中异常高水平的葡萄糖)。尽管用于该免疫应答的特定触发情况未明，但是患有I型糖尿病的患者具有针对胰腺β细胞(下文称为“β细胞”)的高水平的抗体。然而，并非所有具有高水平的这些抗体的患者发展I型糖尿病
[0004]当肌肉、脂肪和肝细胞无法正常针对胰岛素应答时，发展II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病症。这种无法应答(称为抗胰岛素性)可能由于这些细胞上的胰岛素受体的数量减少、或细胞内信号传导路径的机能障碍、或这两者。β细胞初始通过增加它们的胰岛素输出而补偿该抗胰岛素性。随着时间的消逝，这些细胞变得不能产生足够的胰岛素以维持正常的葡萄糖水平，从而指示 发展为II型糖尿病(Kahn SE,Am J Med (2000) 108Suppl6a,2S-8S)。
[0005]由于抗胰岛素性和β细胞机能障碍的联合损害，发生表征II型糖尿病的空腹高血糖症。β细胞缺陷具有两种要素:第一要素，在肥胖、胰岛素抗性前期糖尿病阶段以及II型糖尿病中观察到基础胰岛素释放的提高(在存在低、非刺激性葡萄糖浓度的存在下产生)。第二要素是无法使胰岛素释放响应于高血糖症挑战而增加至已经提高的基础输出之上。该损害在前期糖尿病中不存在，并且表现出限制从正常血糖胰岛素抗性状态过渡至frank糖尿病。目前对于糖尿病并无解决方案。糖尿病的常规治疗是非常有限制性的，并且集中于尝试控制血糖水平以最小化或延迟并发症。目前的治疗靶向于抗胰岛素性(降糖片，噻唑烷二酮类(“TZD”))或来自β细胞的胰岛素释放(磺酰脲类，艾塞那肽)。通过去极化β细胞而发挥作用的磺酰脲类和其他化合物具有低血糖症的副作用，因为它们不依赖循环葡萄糖水平来引起胰岛素分泌。一种批准的药物Byetta (艾塞那肽)仅在高葡萄糖存在下刺激胰岛素分泌，但是无法口服利用并且必须注射。Januvia(西他列汀)是近期另一种批准的药物，其增加肠促胰岛素激素的血液水平，这可增强胰岛素分泌，减少胰高血糖激素分泌并且具有其他较差表达的效果。然而，Januvia和其他二肽基肽酶IV抑制剂还可影响其他激素和肽的组织水平，并且这种更宽效果的长期效果并未完全被调查。有对于口服药物的未满足的需要，该药物以葡萄糖依赖方式来刺激胰岛素分泌。[0006]进行性抗胰岛素性和胰岛素分泌胰腺β细胞的损失是II型糖尿病的主要特性。正常地，肌肉和脂肪的胰岛素敏感性的降低通过来自β细胞的胰岛素分泌的增强而被补偿。然而，β细胞功能和质量的损失导致胰岛素缺乏和糖尿病(Kahn BB, Cell92:593-596,1998 ；Cavaghan MK, et al.， J Clin Investl06:329-333,2000 ;Saltiel AR,Celll04:517-529,2001 ；Prentki M and Nolan CJ,J Clin Investll6:1802-1812 (2006)；和 Kahn SE, J Clin Endocrinol Metab86:4047-4058,2001)。高血糖症还加速 β 细胞功能的下降(UKPDS Group, JAMA281:2005-2012,1999 ；Levy J, et al.，Diabetes Medl5:290-296,1998 ;和 Zhou YP, et al.，J Biol Chem278:51316-23, 2003)。其中等位基因变异有关于II型糖尿病风险增加的一些基因在β细胞中选择性表达(Bell GI and PolonskyKS, Nature414:788-791(2001) ；Saxena R, et al., Science(2007)Apr26 ；和 ValgerdurSteinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007)Apr26)。
[0007]来自胰岛β细胞的胰岛素分泌通过增加血糖水平而诱导。主要通过β细胞和肝脏选择性运载蛋白GLUT2葡萄糖摄取到β细胞中(Thorens B, Mol MembrBiol20010ct-Dec ；18(4):265-73)。一旦在细胞内部，葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化，所述葡萄糖激酶是β细胞中的主要葡萄糖传感器，因为其催化葡萄糖代谢的不可逆的限速步骤(Matschinsky FM, Curr Diab Rep2005Jun ；5 (3):171-6)。由葡萄糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸酯的速率取决于β细胞周围的葡萄糖的浓度，并且因此该酶允许血液中的葡萄糖水平和通过细胞葡萄糖氧化的总速率之间的直接关系。葡萄糖激酶的突变在人中产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌的异常，从而给出进一步证据:该己糖激酶家族成员在岛响应葡萄糖中扮演重要的作用(Gloyn AL, et al.，J Biol Chem2005Apr8 ；280(14) =14105-13,Epub2005Jan25)。葡萄糖激酶的小分子激活剂增强胰岛素分泌并且可提供在糖尿病中该酶的角色的治疗性开发的路径(Guertin KR and Grimsby J, Curr Med Chem2006 ； 13 (15):1839-43 ;和 Matschinsky FM, et al., Diabetes2006Jan ；55(1):1-12)。通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化的葡萄糖代谢最终导致ATP的产生，并且β细胞中产生的ATP的量直接涉及β细胞接触的葡萄 糖的浓度。
[0008]来自β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌取决于多种神经传递素和血源性激素、以及局部岛内因素。岛的迷走神经支配的CNS激活可导致下列物质的释放:小分子例如乙酰胆碱和肽例如血管活性肠多肽(VIP)，胃泌素释放肽(GRP)和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP) 0磷脂酶C通过Gaq-偶联的GPCR M3毒蕈碱性受体的乙酰胆碱激活导致Ca2+从细胞内储存释放(Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev20010ct ；22 (5):565-604)。胆喊能激动剂也导致微妙的Na+-依赖性血浆膜去极化，这可与葡萄糖-启动的去极化一起发挥作用以增强胰岛素释放(Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev20010ct ；22(5):565-604)。VIP和PACAP分别结合β细胞上的Ga-偶联的GPCR(PACI, VIPRl和VIPR2)的交叠组，这导致腺苷酸环化酶的刺激和细胞内cAMP的增多(Filipsson K, et al., Diabetes2001Sep ；50(9):1959-69 ；Yamada H, et al.，Regul Pept2004Decl5 ； 123 (1-3):147-53 ；和 QaderSS, et al., Am J Physiol Endocrinol Metab2007May ；292(5):E1447_55)。
[0009]肠促胰岛素激素例如胰高血糖激素-样肽I (GLP-1)和葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP，还称为抑胃多肽)也结合胰岛细胞包括β细胞的表面上的特定Galphas-偶联的GPCR受体，并且增加细胞内 cAMP(Drucker DJ, J Clin Invest2007Jan ；117(1):24-32)。尽管这些激素的受体存在于其他细胞和组织中，但是这些肽的效果的总和明显有益于控制有机体中的葡萄糖代谢(Hansotia T, et al., J Clin Invest2007Jan ；117 (I):143-52,Epub2006Dec21)。GIP和GLP-1分别从肠K和L细胞产生和分泌，并且这些肽激素通过肠内腔中的营养物和源自食物摄取的神经刺激的直接作用而响应于食物而释放。GIP和GLP-1在人循环中具有较短半衰期，因为蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPPIV)和该蛋白酶的抑制剂的作用可由于它们能够升高活性形式的肠促胰岛素肽的水平而降低血糖。然而可使用DPPIV抑制剂获得的葡萄糖降低是稍微受到限制的，因为这些药物取决于肠促胰岛素激素的内源性释放。肽(例如exanatide (Byetta))和结合GIP或GLP-1受体但是抗血清蛋白酶断裂的肽-缀合物也可实质上降低血糖(Gonzalez C, et al.,Expert Opin InvestigDrugs2006Aug ；15(8):887-95)，但是这些肠促胰岛素模拟物必须注射并且往往引起高频率的恶心，因此不是II型糖尿病群体中通常使用的理想治疗方案。尽管远未理解，但是DPPIV抑制剂和肠促胰岛素模拟物的临床成功确实指出在血液中增加肠促胰岛素活性的化学物的潜在有效性。一些研究表明对GIP具有反应性的β细胞在II型糖尿病中减少(Nauck MA,et al.,J Clin Invest91:301-307(1993) JPElahi D,et al.,Regul Pept51:63-74(1994))。这种反应性的恢复(Meneilly GS, et al.,Diabetes Carel993Jan ；16(1):110-4)可是体内改善β细胞功能的有前途的方式。
[0010]由于增加的肠促胰岛素活性对于葡萄糖依赖性胰岛素分泌以及可能导致降低血糖的其他机理具有积极的作用，因此还有兴趣开发治疗方案来增加来自肠K和L细胞的肠促胰岛素释放。GLP-1分泌表现出在II型糖尿病中衰减(Vilsboll T，et al.，Diabetes50:609-613)，因此改 善的肠促胰岛素释放可改良代谢失调的该元素。肠的内腔中的营养物例如葡萄糖和脂肪通过和根尖受体的相互作用而引起肠促胰岛素的分泌(Vilsboll T，et al.，Diabetes50:609-613)。GLP-1和GIP释放还可源自神经刺激；乙酰胆碱和GRP可增强肠促胰岛素释放，其方式可能类似于这些神经传递素在胰岛素分泌中对于β细胞的作用(Brubaker P, Ann N Y Acad Sci2006Jul ; 1070:10-26 ;和 Reimann F, et al.,Diabetes2006Dec ；55(Suppl2):S78_S85)。生长激素抑制素、来普汀和游离脂肪酸也表现出调节肠促膜岛素分泌(Brubaker P, Ann N Y Acad Sci2006Jul ； 1070:10-26 ;和 ReimannF, et al.，Diabetes2006Dec ；55(Suppl2):S78_S85)。然而，迄今为止，并未表现出这样的方式，该方式选择性影响这些途径以促进肠促胰岛素分泌以用于治疗性益处。需要口服药物，该药物在糖尿病的治疗中刺激肠促胰岛素分泌。
[0011]肠促膜岛素还可在动物模型(FarillaL, et al., Endocrinology2002Nov ；143(11):4397-408)和人膜岛体外(Farilla L, et al., Endocrinology2003Dec ； 144 (12):5149-58)中增加β细胞增殖的速率和降低β细胞的凋亡速率。这些改变的最终结果是β细胞数量和胰岛质量的增加，并且这应该提供增强的胰岛素分泌能力，其是抗糖尿病治疗的另一期望目标。GLP-1还显示通过阻断凋亡保护胰岛避免药剂例如链脲霉素的破坏效果(Li Y, et al.，J Biol Chem2003Jan3 ；278(1):471-8)。细胞周期蛋白 D1，一种通过细胞循环的进展的关键调节因子，由GLP-1上调，并且增加cAMP和PKA活性的其他药剂也具有类似的效果(Friedrichsen BN, et al.，J Endocrino12006Mar ； 188 (3):481-92 ;和 KimMJ, et al.,J Endocrinol2006Mar ；188(3):623-33)。细胞周期蛋白 Dl 基因的增加的转录响应于CREB (cAMP-响应元件结合)转录因子的PKA磷酸化而发生(Hussain MA, et al.，Mol Cell Biol20060ct ；26(20):7747-59)。需要口服药物，该药物在糖尿病的治疗中增加
β细胞数量和胰岛质量。
[0012] G蛋白-偶联的受体(GPCR)是细胞表面受体，其通过传导和扩增细胞外信号例如激素、生长因子、神经传递素和生理活性物质来发挥重要的生理作用。GPCR相关于细胞内Ca2+浓度的改变以及细胞内肌醇1，4，5_磷酸酯(ΙΡ3)浓度的增加。这些第二信使发挥作用以注重信号传导事件并且刺激其他途径。因此，GPCR在药学工业中是治疗上重要的靶的分类。
[0013]GPR120是不饱和长链游离脂肪酸(FFA)的GPCR，并且在肺部、肠、脂肪细胞和味觉细胞、以及在肠内分泌细胞系例如STC-1和GLUTag中高度表达(Hirasawa et al.，Nature Medicine2005Jan ；11:90-94 ；和 Iakoubov et al., Endocrino1gy2007Mar ；148(3):1089-1098 ；和 Katsuma et al., J.Biol.Chem.2005May；280:19507-19515 ；Matsumura et al.，Biomed.Res.2007Feb ；28 (I) 49-55)。GPR120 被 FFA 的刺激增加了Ca2+从细胞内储存中的释放，这指示GPR120是G a q-偶联的受体。GPR120介导不饱和长链游离脂肪酸在刺激GLP-1和胆囊收缩素(CCK)分泌中的作用，增加血浆胰岛素，激活胞外信号-调节的激酶(ERK)级联，增殖胰腺β细胞，抑制血清撤除导致的凋亡和脂肪形成(Katsuma et al., J.Biol.Chem.2005May ；280:19507-19515 ;和 Rayasam et al., ExpertOpin.Ther.Targets2007May ；11 (5):661-671 ；和 Tanaka et al., Naunyn SchmiedebergArch Pharmaco12008Jun ；377 (4-6):515-522 ；和 Gotoh et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.2007Mar ；354(2):591-597)。
[0014]游离脂肪酸已经证实为近期鉴定的孤儿GPCR的配体(Rayasam et al., ExpertOpin Ther Targets2007May ；11(5):661-671) OGPR120和其他脂肪酸受体分享配体特异性，并且需要开发小分子药剂，该药剂是GPR120功能的特异性调节剂。特别地，考虑到GLP-1和CCK在胰岛素分泌、胃排空和食欲控制中的重要作用，GPR120是治疗糖尿病、肥胖和代谢综合征的有前途的靶。
【发明内容】
[0015]发明概述
[0016]提供新型GPR120化合物激动剂、它们的制备方法和相关合成中间体与组合物。新型GPR120激动剂可用于治疗糖尿病和其他相关疾病，包括代谢综合征、血脂障碍、抗胰岛素性和糖尿病并发症。
[0017]另外提供使用这些化合物或组合物中的一种或多种来治疗疾病例如II型糖尿病和其他疾病和病症的方法，这将在下面进一步描述。本发明还提供通过使用一种或多种本文中所述的化合物来提高Ca2+的细胞内水平的方法。另外，所述化合物可用于刺激胰岛素产生和刺激胰岛素、胰高血糖激素-样肽I (GLPl)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)在哺乳动物、特别是人中的分泌。另外，本文中所述的化合物当施用至需要治疗以降低血糖的哺乳动物中时可用于降低血糖。
[0018]发明详述
[0019]除非另有说明，本文中使用的缩与是常规的:AcOH:乙酸；nBuLi:η~ 丁基裡；Cs2CO3:碳酸铯；CH2Cl2或DCM:二氯甲烷；CH3MgI:甲基碘化镁；CuCl2:氯化铜；DAST: ( 二乙基氣基)二氣化硫；DEAD:二乙基偶氣二竣酸酷；DIBAL:氣化二异丁基招；DIPEA:二异丙基乙胺；DMF:二甲基甲酰胺；DMSO:二甲基亚砜；Et3N:三乙胺；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇；g:克；h:小时；H2:氣气；HBr:漠化龜! ；HC1:氣化氣；H20:水；H202:过氧化S1 ；HPLC:闻效液相色谱法；KCN:氰化钾；LHMDS:六甲基二硅基胺基锂；LiAlH4:氢化锂铝；LiOH:氢氧化锂；M:摩尔；MeCN:乙腈；MeI:甲基碘化物；MeOH:甲醇；MgS04:硫酸镁；MgC03:碳酸镁；mg:毫克；MsCl:甲磺酰氯；mmol:毫摩尔；mL:毫升；亚硫酸氢钠；NaHS03 ；mCPBA:间-氯过氧基苯甲酸；N:当量浓度；N2:氣气；Na2C03:碳酸纳；NaHC03:碳酸氣纳；NaN02:亚硝酸纳；NaOH:氣氧化钠；Na2S203:硫酸氢钠；Na2S04:硫酸钠；NBS:N-溴琥珀酰亚胺；NH4C1:氯化铵；NH4OAc:乙酸铵；NMR:核磁共振；Pd/C:炭上的钯；PPh3:三苯基膦；iPrOH:异丙醇；S0C12:亚硫酰氯；THF:四氢呋喃；TLC:薄层色谱法；μ L:微升。
[0020]除非另外说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出的意思。
[0021]“烷基”是指具有I至10个碳原子并且在一些实施方案中具有I至6个碳原子的一价饱和脂肪族烃基。“cu_vg基”是指具有u至V个碳原子的烷基。该术语通过例子的方式包括线性和支化烃基，例如甲基(CH3-)，乙基(CH3CH2-)，η-丙基(CH3CH2CH2-)，异丙基((CH3) 2CH-)，η- 丁基(CH3CH2CH2CH2-)，异丁基((CH3) 2CHCH2_)，sec- 丁基((CH3) (CH3CH2)CH-)，t- 丁基((CH3) 3C-)，η-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3) 3CCH2_)。
[0022]“取代的烷基”和“取代的Cu_v烷基”是指具有I至5个并且在一些实施方案中具有I至3个或I至2个取代基的烷基，所述取代基选自烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，酸基，酸基氣基，酸基氧基，氣基，取代的氣基，氣基擬基，氣基硫代擬基，氣基擬基氣基，氣基硫代擬基氣基，氣基擬基氧基，氣基横酸基，氣基横酸基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，叠氮基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，狐基，取代的狐基，齒代，羟基，羟基氨基，烷氧基氨基，肼基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，螺环烷基，SO3H,取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酸基，硫代氛酸酷，疏基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文中所定义。
[0023]“烯基”是指具有2至10个碳原子并且在一些实施方案中具有2至6个碳原子或2至4个碳原子的线性或支化烃基，以及具有至少一个乙烯基不饱和位点(> C = C < )。“Cu_v烯基”是指具有u至V个碳原子的烯基，并且是指包括例如乙烯基，丙烯基，1，3- 丁二
烯基等。
[0024]“取代的烯基”和“取代的Cu_v烯基”是指具有I至3个取代基并且在一些实施方案中具有I至2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，烷基，取代的烷基，炔基，取代的炔基，氣基，取代的氣基，氣基擬基，氣基硫代擬基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，狐基，取代的狐基，卤代，羟基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H,取代的横酸基，横酸基氧基，硫代酸基，疏基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文所定义，并且前提条件是任何羟基或巯基取代基不附接炔碳原子。
[0025]“炔基”是指含有至少一个三键的线性一价烃基或支化一价烃基。术语“炔基”也是指包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。“Cu_v炔基”是指具有u至V个碳原子的炔基，并且是指包括乙炔基，丙炔基等。
[0026]“取代的炔基”和“取代的Cu_v炔基”是指具有I至3个取代基并且在一些实施方案中具有I至2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酸基氧基，氣基，取代的氣基，氣基擬基，氣基硫代擬基，氣基擬基氣基，氣基硫代擬基氣基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酷)氧基，氰1基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，环烯基，取代的环烯基，环烯基氧基，取代的环烯基氧基，环烯基硫代，取代的环烯基硫代，狐基，取代的狐基，卤代，羟基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H,取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酰基，疏基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文定义并且如提条件是任何轻基或巯基取代基不附接炔碳原子。
[0027]“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基是本文定义的。烷氧基通过例子的方式包括甲氧基，乙氧基 ，η-丙氧基，异丙氧基，η- 丁氧基，t_ 丁氧基，sec- 丁氧基和η-戍氧基。“Cu_v烷氧基”是指具有u至V个碳原子的烷氧基。
[0028]“取代的烷氧基”和“取代的Cu_v烷氧基”是指基团-0-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文中所定义。
[0029]“酸基”是指基团H-C (O)烷基-C (O)取代的烷基-C (O)烯基-C (O)取代的烯基_C(O)-,炔基-C(O)-,取代的炔基-C(O)-,环烷基-C(O)-,取代的环烷基-C(O)-,芳基-C (O)-，取代的芳基-C (O)-，取代的肼基-C (O)-，杂芳基-C (O)-，取代的杂芳基-C (O)-，杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，取代的餅基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)_。
[0030]“酰基氨基”是指基团-NR2ciC (O) H，-NR20C (O)烷基，-NR20C (O)取代的烷基，-NR20C (O)环烷基，-NR20C (O)取代的环烷基，-NR20C (O)烯基，-NR20C (O)取代的烯基，-NR20C (O)炔基，-NR20C (O)取代的炔基，-NR20C (O)芳基，-NR20C (O)取代的芳基，-NR20C (O)杂芳基，-NR20C(O)取代的杂芳基，-NR20C(O)杂环和-NR2tlC(O)取代的杂环其中R2tl是氢或烷基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0031 ] “酰基氧基”是指基团H-C (O) O-,烷基-C (O) O-,取代的烷基-C (O) O-,烯基-C (O)0-，取代的烯基-C (O) 0-，炔基-C (O) 0-，取代的炔基-C (O) 0-，芳基-C (O) 0-，取代的芳基-C (O) O-,环烷基-C (O) O-,取代的环烷基-C (O) O-,杂芳基-C (O) O-,取代的杂芳基-C (O)O-,杂环-C(O) O-和取代的杂环-C(O) 0-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0032]“氨基”是指基团-NH2。
[0033]“取代的氨基”是指基团-NR21R22,其中R21和R22各自独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，-S (O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S (O)2-烯基，-S (O) 2-取代的烯基，-S (O) 2-环烷基，-S (O2-取代的环烷基，-S (O) 2-芳基，-S (O) 2-取代的芳基，-S (O) 2-杂芳基，-S (O) 2-取代的杂芳基，-S (O) 2-杂环基和-S (O) 2-取代的杂环基，并且其中R21和R22任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R21和R22不都是氢，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，和取代的杂环如本文中所定义。当R21是氢并且R22是烷基时，取代的氨基有时在本文称为烷基氨基。当R21和R22是烷基时，取代的氨基有时在本文称为二烷基氨基，当称为单取代的氨基时，其是指R21或R22是氢但并不都是氢。当称为二取代的氨基时，其是指R21和R22都不是氢。
[0034]“羟基氨基”是指基团-ΝΗ0Η。
[0035]“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基是本文定义的。
[0036]“氨基羰基”是指基团-C (O) NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，羟基，烷氧基，和取代的烷氧基，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接 在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，羟基，烷氧基和取代的烷氧基如本文中所定义。
[0037]“氨基硫代羰基”是指基团-C⑶NR23R24,其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0038]“氨基羰基氨基”是指基团-NR2ciC (O) NR23R24,其中R2q是氢或烷基并且R23和R24独立地选自氧，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0039]“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR2tlC⑶NR23R24其中R2q是氢或烷基和R23和R24独立地选自氧，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0040]“氨基羰基氧基”是指基团-O-C (O) NR23R24其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0041]“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR23R24其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0042]“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-S (O) 2NR23R24其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定 义。
[0043]“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR2c1-S (O) 2NR23R24其中R2q是氢或烷基并且R23和R24独立地选自氧，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0044]“脒基”是指基团_C( = NR25)NR23R24其中R25，R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0045]“芳基”是指具有6至14个碳原子并且不具有环杂原子的芳族基团，其具有单环(例如苯基)或多缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)。对于多环体系，包括具有芳族和非芳族环(不具有环杂原子)的稠合、桥接和螺环体系，术语“芳基”或“Ar”在附接点是芳族碳原子时适用(例如5，6，7，8-四氢萘-2-基是芳基，因为其附接点在芳族苯环的2-位)。
[0046]“取代的芳基”是指被I至8个并且在一些实施方案中被I至5，I至3或I至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的块基，烷氧基，取代的烷氧基，酸基，酸基氣基，酸基氧基，氣基，取代的氣基，氣基擬基，氣基硫代擬基，氣基擬基氣基，氣基硫代擬基氣基，氣基擬基氧基，氣基横酸基，氣基横酸基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，叠氮基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，狐基，取代的狐基，齒代，羟基，羟基氨基，烷氧基氨基，肼基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H,取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酸基，硫代氰1酸酷，疏基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基是本文定义的。
[0047]“芳基烷基”或“芳基(C1-Cz)烷基”是指基团-RuRv其中Ru是亚烷基(具有8个或更少的主链碳原子)并且Rv是本文定义的芳基。因此，“芳基烷基”是指基团例如苄基和苯基乙基等。类似地，“芳基烯基”是指基团-RuRv，其中Ru是亚烯基(具有I或2个双键的亚烷基)并且Rv是本文定义的芳基，例如苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基等。
[0048]“芳基氧基”是指基团-O-芳基其中芳基如本文中所定义，通过例子的方式包括苯氧基和蔡氧基。 [0049]“取代的芳基氧基”是指基团-0-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文中所定义。
[0050]“芳基硫代”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
[0051]“取代的芳基硫代”是指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文中所定义。
[0052]“叠氮基”是指基团-N3。
[0053]“肼基”是指基团-NHNH2。
[0054]“取代的肼基”是指基团-NR26NR27R28，其中R26，R27和R28独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，羧基酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环和取代的磺酰基，并且其中R27和R28任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，条件是R27和R28不都是氢，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环和取代的磺酰基如本文中所定义。
[0055]“氰基”或“腈”是指基团-CN。
[0056]“羰基”是指二价基团-C(0)-，其等同于_C( = O)-。
[0057]“羧基”或“羧基”是指-COOH或其盐。
[0058]“羧基酯”或“羧基酯”是指基团-C (O) O-烷基，-C (O) O-取代的烷基，-C (O) O-烯基，-C(O)O-取代的烯基，-C(O)O-炔基，-C(O)O-取代的炔基，-C(O)O-芳基，-C(0)0-取代的芳基，-C(O)O-环烷基，-C (O) O-取代的环烷基，-C(O)O-杂芳基，-C (O) O-取代的杂芳基，-C (O) O-杂环和-C (O) O-取代的杂环其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0059]“(羧基酯)氨基”是指基团-NR2tl-C(O) O-烷基，-NR20-C(O) O-取代的烷基，-NR20-C (O) O-烯基，-NR20-C (O) O-取代的烯基，-NR20-C (O) O-炔基，-NR20-C (O) O-取代的炔基，-NR20-C (O) O-芳基，-NR20-C (O) O-取代的芳基，-NR20-C (O) O-环烷基，-NR20-C (O)O-取代的环烷基，-NR2tl-C(O)O-杂芳基，-NR2tl-C(O)O-取代的杂芳基，-NR20-C(O)O-杂环和-NR2tl-C(O)O-取代的杂环，其中R2tl是烷基或氢，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0060]“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基，-O-C(O)O-取代的烷基，-O-C(O)O-烯基，-O-C(O)O-取代的烯基，-O-C (O) O-炔基，-O-C(O)O-取代的炔基，-O-C (O) O-芳基，-O-C(O)O-取代的芳基，_0_C (O) O-环烷基，_0_C (O) O-取代的环烷基，-O-C(O)O-杂芳基，-O-C(O)O-取代的杂芳基，-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0061]“环烷基”是指饱和或部分饱和的环基，其具有3至14个碳原子并且不具有环杂原子，其具有单环或多环包括稠合、桥接和螺环体系。对于具有芳族和非芳族环(不具有环杂原子)的多环体系，术语“环烷基”在附接点在非芳族碳原子(例如5，6，7，8，-四氢萘-5-基)时适用。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的例子包括例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基和环己基。“Cu_v环烷基”是指具有u至V个碳原子作为环元数的环烷基。“Cu_v环烯基”是指具有u至V个碳原子作为环元数的环烯基。
[0062]“环烯基”是指部分饱和的环烷基环，其具有一个> C = C <环饱和位点。 [0063]“取代的环烷基”是指本文定义的环烷基，具有I至8或I至5或在一些实施方案中具有I至3个取代基,所述取代基选自氧代，硫丽，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，酸基，酸基氣基，酸基氧基，氣基，取代的氣基，氣基擬基，氣基硫代擬基，氣基擬基氣基，氣基硫代擬基氣基，氣基擬基氧基，氣基横酸基，氣基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，叠氮基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，狐基，取代的胍基，卤代，羟基，羟基氨基，烷氧基氨基，肼基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H,取代的磺酰基，磺酸基氧基，硫代酸基，硫代氰1酸酷，疏基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文中所定义。术语“取代的环烷基”包括取代的环烯基。
[0064]“环烷基氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如本文中所定义。
[0065]“取代的环烷基氧基”是指-0-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基如本文中所定义。
[0066]“环烷基硫代”是指-S-环烷基，其中取代的环烷基如本文中所定义。
[0067]“取代的环烷基硫代”是指-S-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基如本文中所定义。
[0068]“胍基”是指基团-NHC ( = NH) NH2。
[0069]“取代的胍基”是指-NR29C ( = NR29) N(R29)2，其中各R29独立地选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基，并且附接共同胍基氮原子的两个R29基团任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，条件是至少一个R29不是氢，并且其中所述取代基如本文中所定义。
[0070]“卤代”或“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
[0071]“卤代烷基”是指被I至5或在一些实施方案中I至3个卤代基团取代的烷基，例如-CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 等，并且还包括那些烷基例如全氟烷基，其中所有氢原子被氟原子取代。
[0072]“卤代烷氧基”是指被I至5或在一些实施方案中I至3个卤代基团取代的烷氧基，例如-OCH2Cl, -OCH2F, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2Cl, -OCF3 等。
[0073]“羟基”或“羟基”是指基团-OH。
[0074]“杂烷基”是指本文定义的烷基，其具有I，2或3个取代基,所述取代基独立地选自氰基，-ORw, -NRxRy, -SRz，-S (O) Rz和-S (O) 2RZ (其中η是0，I或2)，条件是杂烷基的附接点通过杂烷基的碳原子。Rw是氣，烷基，环烷基，环烷基_烷基，芳基，芳基烷基，烷氧基擬基，芳基氧基羰基，甲酰胺基，或单-或二-烷基氨基甲酰基。Rx是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳基烷基。Ry是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳基烷基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，甲酰胺基，单-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rz是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳基烷基，氨基，单-烷基氨基，二 -烷基氨基或羟基烷基。代表性例子包括例如2-羟基乙基，2, 3- 二羟基丙基，2-甲氧基乙基,节氧基甲基,2-氛基乙基和2_甲基磺酰基-乙基。对于上述各种情况，Rw, Rx, Ry和Rz可进一步被氨基，氟，烷基氨基，二-烷基氨基，OH或烷氧基 取代。另外，指示碳原子数的前缀(例如C1-Cltl)是指杂烷基部分中除了氰基，-ORw, -NRxRy, -SR2, -S(O)Rz 或-S(O)2Rz 部分的碳原子总数。
[0075]“杂芳基”是指芳族基团，其具有I至14个碳原子和I至6个杂原子(选自氧，氮和硫)，并且包括5-至18-元环或环体系，其包括单环(例如咪唑基)或多环(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环体系，包括具有芳族和非芳族环的稠合、桥接和螺环体系，如果有至少一个环杂原子并且附接点在芳族环的原子处(例如1，2，3，4-四氢喹啉-6-基和5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)，术语“杂芳基”适用。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N — O)，亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹唑啉酮基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基活苯并噻吩基。
[0076]“N-连接的”是指含氮基团，其中附接点是含氮基团的氮原子。例如，“N-连接的四唑基”是这样的基团，其中附接点是四唑基的氮原子。类似地，N-连接的三唑基，N-连接的咪唑基，N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基是这样的基团，其中附接点分别是三唑，咪唑，吡唑和吡咯基团的氮原子。类似地，“N-连接的咪唑基”是指咪唑，其中附接点是氮原子。
[0077]“取代的杂芳基”是指杂芳基，其被I至8或在一些实施方案中I至5、或I至3、或I至2个取代基取代，所述取代基选自用于取代的芳基所定义的取代基。
[0078]“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基其中杂芳基如本文中所定义。
[0079]“取代的杂芳基氧基”是指基团-0-(取代的杂芳基)其中杂芳基如本文中所定义。
[0080]“杂芳基硫代”是指基团-S-杂芳基其中杂芳基如本文中所定义。[0081]“取代的杂芳基硫代”是指基团-S-(取代的杂芳基)其中杂芳基如本文中所定义。
[0082]“杂环”或“杂环”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分饱和环基，其具有I至14个碳原子和I至6个杂原子(选自氮，硫或氧)，并且包括单环和多环体系包括稠合、桥接和螺环体系。对于具有芳族和/或非芳族环的多环体系，术语“杂环”、“杂环”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”在有至少一个环杂原子并且附接点是非芳族环的原子时适用(例如I，2，3，4-四氢喹啉-3-基，5，6，7，8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物，亚磺酰基和磺酰基部分。更具体地，杂环基包括但不限于四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，2-吡咯烷酮-1-基，吗啉基和吡咯烷基。指示碳原子数的前缀(例如C3-Cltl)是指杂烷基部分中除了杂原子数的碳原子总数。
[0083]“取代的杂环”或“取代的杂环”或“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指本文定义的杂环基，其被I至5或在一些实施方案中I至3个取代基取代，所述取代基如 用于取代的环烷基所定义的取代基。
[0084]“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文中所定义。
[0085]“取代的杂环基氧基”是指基团-0-(取代的杂环基)，其中杂环基如本文中所定义。
[0086]“杂环基硫代”是指基团-S-杂环基其中杂环基如本文中所定义。
[0087]“取代的杂环基硫代”是指基团_S-(取代的杂环基)其中杂环基如本文中所定义。
[0088]杂环和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡唆，吡嗪，嘧P定，哒嗪，吲哚嗪，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶唆，咔唑，咔啉，菲唆，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烧，咪唑啉，哌唆，哌嗪，二氢吲哚，邻苯二甲酰亚胺，1,2,3,4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(还称为噻吗啉基)，1，1- 二氧代硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷和四氢呋喃基。
[0089]“硝基”是指基团-N02。
[0090]“氧代”是指原子( = 0)。
[0091]“氧化物”是指原子一个或多个杂原子的氧化的产物。例子包括N-氧化物，亚砜和砜。
[0092]“螺环烷基”是指3-至10-元环取代基，其通过在和具有2至9个碳原子的亚烷基共享的碳原子处取代两个氢原子而形成，其通过下列方式来举例，其中下列示出的附接用波浪线标记的键的亚甲基被螺环烷基取代:
[0093]
V
X V
O
[0094]“磺酰基”是指二价基团-S (O) 2_。
[0095]“取代的横酸基”是指基团-S (O) 2-烷基，-S (O) 2-取代的烷基，-S (O) 2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S (O)2-炔基，-S(O)2-取代的炔基，-S (O)2-环烷基，-S (O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。取代的磺酰基包括基团例如甲基-S(O)2-,苯基-S(O)2-和4-甲基苯基-S (O)2-O
[0096] “横酸基氧基”是指基团-OS (O) 2-烷基，-OS (O) 2-取代的烷基，-OS (O) 2_稀基，-OS(O)2-取代的烯基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS (O) 2_取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0097]“硫代酰基”是指基团H-C (S) _，烷基-C (S) _，取代的烷基-C (S)-，烯基-C (S)-，取代的烯基_C (S)-，炔基-C (S)-，取代的炔基-C (S)-，环烷基-C (S)-，取代的环烷基-C (S)-，芳基-C (S)-，取代的芳基-C (S)-，杂芳基-C (S)-，取代的杂芳基-C (S)-，杂环-C (S)-和取代的杂环_c (S)-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
[0098]“巯基”是指基团-SH。
[0099]“烷基硫代”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。
[0100]“取代的烷基硫代”是指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文中所定义。
[0101]“硫代羰基”是指二价基团-c(s)-，其等同于-c( = S)-。
[0102]硫酮”是指原子( = S)。
[0103]“硫代氰酸酯”是指基团-SCN。
[0104]本文中使用一种或多种“加合物”是指本文公开的通式、这些通式的任意子集、以及通式和子集所指定化合物的任何形式所包括的化合物，例如药学上可接受的盐。除非另有说明，术语还包括本发明的化合物的同位素、外消旋物、立体异构体和互变异构体。
[0105]“同位素”是指药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于天然中通常发现的原子质量的原子取代。合适的同位素包括氢的同位素例如2H和3H。较重同位素例如氘即2H的取代可赋予某些治疗益处，其源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，并且因此在一些情况下可是优选的。
[0106]“外消旋物”是指对映体的混合物。
[0107]化合物的一种或多种“溶剂化物”是指那些化合物，其中如本文中所定义的化合物结合化学计量或非化学计量的溶剂。化合物的溶剂化物包括所有形式化合物的溶剂化物，例如公开的通式和子集的氧化物、酯、前药或药学上可接受的盐。优选的溶剂化物是挥发性、非毒性和/或可接受用于给予人。本发明提供本文公开的化合物的溶剂化物。
[0108]一种或多种“立体异构体”是指化合物，其一个或多个手性中心的手性不同。立体异构体包括对映体和非对映体。如果它们具有一个或多个非对称中心或具有非对称置换的双键，本发明的化合物可存在为立体异构体形式，并因此可制备单独立体异构体或混合物。除非另有说明，描述旨在包
[0109]括单独立体异构体以及混合物。测定立体异构体的立体化学和分离的方法是本领域熟知的(参见Advanced Organic Chemistry,第四章，4th ed., J.March, John Wiley andSons, New York, 1992 中的讨论)。
[0110]“互变异构体”是指化合物的替换形式，其质子的位置不同，例如烯醇酮和亚胺烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构体形式，含有附接环-NH-部分和环=N-部分的环原子，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
[0111]“前药”是指当这种前药给予患者后能在体内直接或间接提供实施方案的化合物或其活性代谢物或残基的化合物的任何衍生物。本发明化合物的前药可通过下列方式来制备:修饰所示化合物中存在的官能团，使之可在体内断裂从而释放母体化合物或活性代谢物。例如，这些前药包括化合物，其中所示化合物中的羟基、氨基或巯基与任何可在体内被断裂而分别产生游离羟基，氨基或巯基的基团结合。特别有利的衍生物和前药是那些，当这些化合物施加至患者时其增加实施方案的化合物的生物利用度(例如通过允许口服化合物以更容易吸收到血液中)或相对于母体物质增加母体化合物递送至生物腔室(例如脑或淋巴系统)。前药包括本发明化合物中的羟基官能团形式的酯、酰胺和甲酸酯(例如N, N-二甲基氨基羰基)。酯前药的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥拍酸酯衍生物。前药的总述提供于T Higuchi and V Stella,Pro-drugs as NovelDe livery Systems, Vol.14of the A.C.S.Symposium Series 和 Edward B.Ro che, ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association andPergamon Press, 1987,其通过引用的方式并入本文。
[0112]“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的多种有机和无机平衡离子的药学上可接受的盐，并且 仅通过例子的方式包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵。当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的酸加成盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等。当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子所取代或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等配位时也可以形成的盐。药学上可接受的盐适用于在患者中适用，并且具有期望的药理性能。合适的盐还包括下列中描述的那些:P.Heinrich Stahl, Cami lie G.Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties, Sel ection, and Use ;2002o
[0113]除非另有说明，本文未明确地定义的取代基的命名通过下列方式获得:命名官能团的末端部分，接着朝向附接点的相邻官能团。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)_ (烷基)-O-C (0) -ο
[0114]应该理解在上述所有取代的基团中，通过下列获得的聚合物不旨在包括在本文:适用另外取代基限定取代基至它们本身(例如具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，其本身被取代的芳基取代，其进一步被取代的芳基等取代)。在这种情况下，这些取代的最大数为三。例如，具有两个其他取代的芳基的取代的芳基的连续取代限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
[0115]类似地，应该理解上述定义不旨在包括不容许的取代方式(例如甲基被5个氟基团取代)。这种不容许的取代方式是本领域技术人员熟知的。
[0116]说明书中使用的术语“任选的”或“任选地”指随后所描述的事件或情形可能不需要发生，该描述包括事件或情形发生或未发生的情况。例如，“任选被烷基单-或双-取代的杂环基”指所述烷基可以存在但无需存在，该描述包括该杂环基被烷基单-或双-取代的情况或该杂环基未被烷基取代的情况。
[0117]然后再看本发明的组合物，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”指可用于制备一般是安全的并且具有可接受的毒性的药物组合物。可接受的载体或赋形剂包括适用于兽医学以及人用药物的载体或赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种和多种这样的载体或赋形剂。
[0118]关于本发明的方法，以下术语以所注释的意义使用:
[0119]疾病的术语“治疗的”或“治疗”包括:抑制疾病，即，使疾病或其临床症状的发展停滞或减缓；或缓解疾病，即，使疾病或其临床症状衰退。
[0120]本发明的优选实施方案是疾病的治疗，包括缓解疾病。
[0121 ] 术语“诊断” 是指确定特定疾病或病症存在与否。另外，术语是指确定特定疾病或病症的水平或严重程度、以及监控疾病或病症以确定其针对特定治疗方案的应答。
[0122]术语“ I，3- 二氧戊烷”是指环状缩醛:
[0123]
OOU。
[0124]术语“治疗有效量”指学者、兽医、医师或其他临床医师所寻求的目标化合物能引发组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的用量。“治疗有效量”包括当将某化合物给予哺乳动物来治疗某疾病时足以实现该疾病的这种治疗的用量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病及其严重性与待治疗哺乳动物的年龄、体重等而不同。
[0125]术语“哺乳动物”包括但不限于人、家养动物(例如狗或猫)、农业动物(母牛、马或猪)和实验室动物(小鼠，大鼠，仓鼠，豚鼠，猪，兔，狗或猴子)。
[0126]术语“抗胰岛素性”通常可定义为葡萄糖代谢障碍。更具体地说，抗胰岛素性可定义为胰岛素在很宽的浓度范围时施加其生物学作用的能力降低从而产生低于预期的生物学作用(例如参见 Reaven GM, J.Basic & Cli n.Phys.& Pharm.(1998) 9:387-406 和 FlieJ，Ann.Rev.Med.(1983)34:145-60)。抗胰岛素性的人适当地代谢葡萄糖的能力降低并且如果完全耐受，对胰岛素治疗反应不佳。抗胰岛素性的表现包括肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素激活不充分，胰岛素对脂肪组织中脂类分解与肝脏中葡萄糖产生和分泌的抑制不充分。抗胰岛素性可导致或诱发多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐量降低、妊娠糖尿病、代谢综合征、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化和各种其他疾病。最终，抗胰岛素性个体可发展达到糖尿病的状态。[0127]术语“糖尿病症”或“糖尿病”指特征一般为葡萄糖产生和利用中有代谢缺陷从而导致不能维持体内的适当血糖水平的疾病或病症。这些缺陷的结果是血液葡萄糖上升，称为“高血糖症”。I型糖尿病和II型糖尿病是糖尿病的两种主要形式。如上所述，I型糖尿病通常是调节葡萄糖利用的激素一胰岛素的绝对缺乏所致。II型糖尿病发生时往往面临着胰岛素水平正常或甚至上升，它可是组织不能对胰岛素作出适当的反应所致。大多数II型糖尿病患者是胰岛素耐受性的，胰岛素相对缺乏，即胰岛素的分泌不能弥补外周组织对胰岛素反应的耐受。此外，许多II型糖尿病患者是肥胖的。其他类型的葡萄糖稳态障碍包括葡萄糖耐量降低，这是正常葡萄糖稳态和糖尿病之间的代谢中间状态，和妊娠糖尿病，这是以前没有I型或II型糖尿病病史的妊娠妇女的葡萄糖耐受不良。
[0128]术语“代谢综合征”是指是代谢异常的集合，包括腹部肥胖、抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和血脂障碍。这些异常已知为有关于血管事件的风险增加。
[0129]术语“异常肥胖”定义为男性的腰围的截止点> 102cm，并且女性的腰围的截止点^ 80cm,如国家胆固醇教育程序专家组对于成年人中高血胆固醇的检测、评价和治疗的第三报告(NCEP/ATP Panel III)所建议。
[0130]美国糖尿病协会(American Diabetes Association)概述了诊断II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和妊娠糖尿病的指南(例如参见“糖尿病诊断和分类的专家委员会，DiabetesCare, (1999)Vol.2 (Suppl I):S5_19)。
[0131]术语“促分 泌素”指刺激分泌的物质或化合物。例如，胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
[0132]本文所用术语糖尿病的“症状”包括但不限于:多尿、多饮和多食(包括它们的习惯用法)。例如，“多尿”指在给定期间排出大量尿液；“多饮”指慢性、过度的口渴；和“多食”指过量的进食。糖尿病的其他症状包括例如对某些感染(特别是真菌和葡萄球菌感染)的敏感性增加、恶心和酮酸中毒(血液中酮体产量增加)。
[0133]术语糖尿病的“并发症”包括但不限于:微血管并发症和大血管(mac rovascular)并发症。微血管并发症是通常导致小血管损伤的那些并发症。这些并发症包括例如视网膜病(眼睛的血管损伤导致的视觉受损或丧失)；神经病(神经系统的血管损伤导致的神经损伤和足部问题)；和肾病(肾脏的血管损伤导致的肾脏疾病)。大血管并发症是通常由大血管损伤导致的那些并发症。这些并发症包括例如心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心脏血管的疾病。例如参见Kaplan RM, et al.,“Cardiovascular diseases”in Healthand Human Behavior, pp.206-242 (McGraw-Hill, New Yorkl993)。心血管疾病通常是以下几种形式之一，包括例如高血压(hypertension)(也称为高血压(highblood pressure),冠心病、中风和风湿性心脏病。外周血管疾病指心脏以外任何血管的疾病。狭义往往指将血液携带至腿部和手臂肌肉的血管。
[0134]术语“动脉粥样硬化”包括在医学相关领域工作的医师所知道和理解的血管疾病和状况。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和外周血管疾病均是动脉粥样硬化的临床表现，因此包括在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”中。
[0135]术语“抗高血脂的”指将血液中过高的脂类浓度降至所需水平。
[0136]术语“调节”是指对功能或状况的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，所述化合物可通过降低人体中的胰岛素来调节II型糖尿病，由此抑制高血糖症。所述化合物还可通过作为GPR120激动剂发挥作用而调节GPR120。
[0137]本文所用的术语“甘油三酯TG")包括其习惯用法。TG由酯化为甘油分子的三分子脂肪酸构成。TG用于储存脂肪酸，这些脂肪酸被肌肉细胞用于产生能量或被吸收和储存在脂肪组织中。
[0138]由于胆固醇和TG是水不溶性的，它们必须封入称为“脂蛋白”的特殊分子络合物中以在血浆中运输。由于过度产生和/或清除不足，脂蛋白可积聚在血浆中。有至少5种独特的脂蛋白，它们的尺寸、组成、密度和功能不同。在小肠细胞中，饮食中的类脂物封入称作“乳糜微粒”的大的脂蛋白络合物中，该络合物具有高TG和低胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯封入并释放入血浆中，因为富含TG的脂蛋白称作非常低密度的脂蛋白("VLDL")，其主要功能是内源输送肝脏中构成的或者通过脂肪组织释放的TG。使用酶的作用，VLDL可通过肝脏减少和吸收，或者输送到中密度脂蛋白("IDL")中。而IDL又被肝脏吸收，或者进一步改性以形成低密度脂蛋白("LDL" )。LDL或被肝脏吸收和分解，或者被肝外组织吸收。高密度脂蛋白("HDL")有助于在称作逆向胆固醇输送的过程中从外周组织除去胆固醇。
[0139]术语“血脂障碍”是指血浆中的脂蛋白的异常水平，包括脂蛋白的降低和/或升高(例如，LDL和VLDL的水平升高，HDL的水平下降)。
[0140]术语“高脂血症”包括但不限于下列:
[0141](I)家族性高乳糜微粒血症，一种罕见的遗传病，它导致分解脂肪分子的一种酶即LP脂肪酶的缺乏。LP脂肪酶的缺乏可导致血液中大量的脂肪或脂蛋白累积；
[0142](2)家族性高胆固醇血症，一种相对普通的遗传病，引起这种疾病的潜在缺陷是LDL受体基因中的一系列突变，导致LDL受体故障和/或LDL受体缺乏。它导致由LDL受体对LDL的无效清除，从而导致血浆中高的LDL水平和总胆固醇水平；
[0143](3)家族性混合性闻脂血症，也称为多脂蛋白型闻脂血症；一种遗传性疾病，患者和它们的受影响的直系亲属可在不同时间显示高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的水平通常适当降低；
[0144](4)家族性缺陷性载脂蛋白B-100是较为普通的常染色体的显性基因异常。该缺陷由单核苷酸突变造成，单核苷酸突变产生代替精氨酸的谷氨酰胺，导致LDL颗粒对LDL受体的亲和力降低。因此，会导致高的血浆LDL水平和总胆固醇水平；
[0145](5)家族性血β脂蛋异常(Dysbetaliproteinemia),也称为II1-型高脂蛋白血症，是导致用异常的载脂蛋白E功能缓和血清TG和胆固醇水平的严重升高的罕见的遗传病症。HDL水平一般是正常的；以及
[0146](6)家族性高甘油三酯血症，是一种普通的遗传病症，其中血浆VLDL的浓度升高。这会导致温和至适度升高的甘油三酯水平(并且通常不是胆固醇水平)，并且经常与低血浆HDL水平相关。
[0147]高脂血症的危险因素包括但不限于以下:(I)疾病危险因素，如I型糖尿病、II型糖尿病、克氏综合症、先天性甲状腺功能低下(hypoth y roidism)的病史和某些类型的肾衰竭；(2)药物危险因素，包括避孕药；激素如雌性激素，和皮质类固醇激素；某些利尿剂；以及各种β_阻滞剂；(3)饮食危险因素，包括每总卡路里的饮食脂肪摄入超过40% ;每总卡路里的饱和脂肪摄入超过10% ;每天的胆固醇摄入超过300mg ;习惯性的和过量的使用酒精；以及肥胖。
[0148]术语“肥胖的”和“肥胖”是指根据世界卫生组织，男性的体重指数(BMI)超过27.8kg/m2，女性超过27.3kg/m2 (BMI等于重量(kg) /身高(m2))。肥胖与各种疾病情况(包括糖尿病和高脂血症)有关。肥胖也是发生II型糖尿病的著名的危险因素(例如参见Barrett-Conner E, Epidemol.Rev.(1989) 11:172-181 ;和 Knowler, et al., Am.J.Clin.Nutr.(1991)53:1543-1551)。
[0149]术语“胰腺”是指脊椎动物包括哺乳动物的消化和内分泌系统中的腺器官。胰腺分泌消化酶和激素例如胰岛素、GLP-1和GIP、以及其他激素。
[0150]术语“胰岛”或“郎格罕氏岛”是指胰腺的内分泌细胞，其在胰岛中分组在一起，并且分泌胰岛素和其他激素。
[0151]术语“ β细胞”是指郎格罕氏胰岛中发现的细胞，其分泌胰岛素、糊精和其他激素。
[0152]术语“内分泌细胞”是指分泌激素到血流中的细胞。内分泌细胞发现于机体的多种腺和器官系统中， 包括胰腺、肠和其他器官。
[0153]术语“L细胞”是指产生GLP-1的肠内分泌细胞。
[0154]术语“K细胞”是指产生GIP的肠内分泌细胞。
[0155]术语“肠促胰岛素”是指响应于食物摄取增加胰岛素分泌的一组激素。肠促胰岛素包括GLP-1和GIP。
[0156]术语“胰岛素”是指调节葡萄糖代谢的多肽激素。胰岛素在胰岛素敏感细胞中结合胰岛素受体并且介导葡萄糖摄取。胰岛素用于治疗I型糖尿病并且可用于治疗II型糖尿病。
[0157]术语“GLP-1”或“胰高血糖激素-样肽”是由L细胞主要产生的肽激素。GLP-1增加胰岛素分泌，降低胰高血糖激素分泌，增加β细胞质量和胰岛素基因表达，抑制胃中的酸分泌和胃排空，并且通过增加饱腹感而降低食物摄取。
[0158]术语“GIP”或“胃抑制肽”或“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”是指由K细胞主要产生的肽激素。GIP刺激胰岛素分泌。GIP对于脂质代谢也具有显著的作用。
[0159]术语“cAMP”或“环AMP”或“环腺苷一磷酸”是指涉及多种生物过程包括葡萄糖和脂质代谢的细胞内信号传导分子。
[0160]术语“激动剂”是指结合受体并且在细胞中引发应答的化合物。激动剂模拟内源配体例如激素的作用，并且产生类似于由内源配体产生的作用的生理学应答。
[0161]术语“部分激动剂”是指是指结合受体并且在细胞中引发部分应答的化合物。部分激动剂仅产生内源配体的部分生理学应答。
[0162]因此，在一个实施方案中，提供式(I)的化合物
[0163]
【权利要求】
1.式(A)的化合物
2.权利要求1所述的式(B)的化合物:
3.权利要求2所述的化合物，其中W1和W3独立地选自CR1R2和O。
4.权利要求3所述的式(C)的化合物:
5.权利要求4所述的化合物，其中E1，E2和E3都是C。
6.权利要求5所述的化合物，其中X选自-CH2-,-CHD-和-OT2-,并且Y是O。
7.权利要求6所述的化合物，其中在L中下标q是2或3。
8.权利要求7所述的化合物，其中下标q是2。
9.权利要求8所述的化合物，其中G是-C(0)0Z。
10.权利要求9所述的化合物，其中Z是H。
11.权利要求10所述的化合物，其中下标m是I或2，并且R3各自独立地选自卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基和取代的烷氧基。
12.权利要求11所述的化合物，其中R3各自独立地选自F，Cl，-CH3,-CF3和_OCH3。
13.权利要求12所述的化合物，其中R1和R2独立地选自CV3烷基和-CF3。
14.权利要求13所述的化合物，其中R1和R2都是_CH3。
15.权利要求14所述的化合物，其中下标k是0，I或2。
16.权利要求15所述的化合物，其中R6各自独立地选自氟，氯，-CH3,-C2H5和-CF3。
17.权利要求1所述的化合物，其中环Q是IjfjlT"V2.0
18.权利要求17所述的化合物，其中环J不存在，并且R3各自独立地选自烷氧基，取代的烷氧基和卤代。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自: 2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_6_氟_2，3_ 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(29)；3_ (4_ ((2, 2_ 二甲基色满_8_基)甲氧基)-3, 5_ 二氣苯基)_2_甲基丙酸(31)；3-(4-((2，3_二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(32)； 2-甲基-3-(4-((2,2，5_三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(33)； 3-(3，5_二氟-4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(34)； 3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_甲基苯基)-2-甲基丙酸(35)； 3-(4-( (5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3_甲氧基苯基)-2_甲基丙酸(36)； 3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(37)； 3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-2_甲基丙酸(38)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(39)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-甲基苯基)_2_甲基丙酸(40)； 3-(3-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(41)； 3-(3,5- 二氣-4- ((5-氣_2, 2- 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃-7-基)甲氧基)苯基)-2_甲基丙酸(42)； 3-(3,5- 二氣-4- ((5-氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃-7-基)甲氧基)苯基)-2_甲基丙酸(43)；3-(4-( (5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3_甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(44)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(45)； 3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(46)； 3-(3,5- 二氟-4- ((5-氟-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2_甲基丙酸(47)； 2-(3,5-二氟-4-((5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(48)； 3-(3，5- 二氟-4- ((2-甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(49)； 3-(4-((2，2- 二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(50)； 2-(4-((2,2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3, 5-二氟苯基)环丙烷羧酸(51)； 3-(4- ((2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(52)； 2-(4-((2,2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3, 5-二氟苯基)环丙烷羧酸(53)； 3-(4-((2，2_二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丙酸(54)； 3-(2-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(55)； 2-(3，5-二氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(56)； 3-(3，5_二氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2_甲基丙酸(57)； 3-(3-氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(58)； 3- (4- ((4-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(59)； 2-(4- ((2，2- 二甲基-4-(三氟甲基)-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)环丙烷羧酸(60)； 3-(4- ((2，2- 二甲基-4-(三氟甲基)-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(61)； 3- (4- ((2，2- 二甲基-4-(三氟甲基)-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)-2_甲基丙酸(62)； 3-(4-((2，2_二甲基-4-(三氟甲基)-2，3_二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(63)；2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(64)； 2-(5-((5-氣-2,2- _.甲基-2,3- 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)_2,3- _.氢-1H-茚-1-基)乙酸(65)； 2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2，3_ 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(66)； 3-(4- ((5-氣_2, 2- 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃-7-基)甲氧基)_3,5- 二氣苯基)-2_甲基丙酸(67)； 3-(4-( (5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2_甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(68)； 3- (4- ((2，3- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)_2_甲基丙酸(69)；
2-(2- (4- ((5-氣-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)-3,5- 二氣苯基)环丙基)乙酸(70)； 3-(4- ((5,6_ 二氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃-7-基)甲氧基)-3, 5-二氣苯基)-2_甲基丙酸(71)； 3-(4-((5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(72)； 3-(4-(((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(73)； 3-(4-((6-氟-4!1-苯并[d][l，3] 二噁英_8_基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(74)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(75)； 3-(2-氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(76)； 3-(2-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(77)； 3-(2，6-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(78)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(79)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(80)； 3-(2-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-丙酸(81)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-氟苯基)-丙酸(82)； 3_ (4_ ((5_氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃_7_基)甲氧基)-2,6-二氣苯基)丙酸(83)；3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(84)； 3- (2-溴-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)~5~甲氧基苯基)丙酸(85)； 3- (2-溴-4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)~5~甲氧基苯基)丙酸(86)； 2-((4-((5-氟-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)硫代)_乙酸(87)； 2-((4-((5-氯-2,2- 二甲基-2, 3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)硫代)_乙酸(88)； (E) -3- (2-乙基-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)丙烯酸(89)； 3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2_(三氟甲基)苯基)丙酸(90)； 3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2_ (三氟甲基)苯基)丙酸(91)； 3-(7-((5-氟-2,2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2，3_ 二氢-1H-茚-4-基)丙酸(92)； 3-(7-((5-氣-2,2- _.甲基-2,3- 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)_2,3- _.氢-1H-茚-4-基)丙酸(93)； (R)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(94)； (S)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(95)； 3-(4-(((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)_2_甲基丙酸(96)； 3-(4-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)苯基)_2_甲基丙酸(97)； 3-(3,5- 二氟-4- ((5-氟-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_乙氧基丙酸(98)；2-(4-(2-(5-氟-2,2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯氧基)乙酸(99)； 3_ (5_ ((5_氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃_7_基)甲氧基)-[1，1' _联苯基]-2-基)丙酸(100)； 3-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_[1，1'-联苯基]-2-基)丙酸(101)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-5-氟-2-丙基苯基)丙酸(102)； 3- (5-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(103)；3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基_3_氟苯基)丙酸(104)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(105)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(106)； 3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(107)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(108)； 3- (4- ((5-氯-3-羟基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(109)；3-(4-((5-溴-2， 2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(110)； 3- (4- ((5- (4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(111); 3- (4- ((5- (4-氟苯基)-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(112)； 3- (4- ((5- (3-氯苯基)-2，2- 二甲基-2，3-二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(113)； 3- (4- ((5- (2-氯苯基)-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(114)； 3-(4-((5-(3-甲氧基苯基)-2，2_ 二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(115)； 3-(4-((2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)_2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(116)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_3_ (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸(117)； 3-(4-((5-( 二乙基氨基)-2，2_ 二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(118)； 3-(4-((2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(119)； 3- (4- ((7-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(120)； 3-(3，5_ 二氟-4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2_甲基丙酸(121)； 2-(3，5-二氟-4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(122)；2-(5-((7-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)甲氧基)_2，3_ 二氢-1H-却-1-基)乙酸(123)； 3-(3，5_ 二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(124)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(125)； (R)-3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(126)； 3-(4-( (5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2_甲氧基苯基)-2_甲基丙酸(127)； 2-(3，5-二氟-4-((5 -氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(128)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(129)； 3-(3，5_ 二氟-4-((6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(130)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(131)； 2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)乙酸(132)； 2-(4-((4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2_甲基苯氧基)乙酸(133)； 2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯氧基)乙酸(134)； 3_ (4_ ((5_氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃_7_基)甲氧基)-3, 5-二氣苯基)丁酸(135)； 3-(3，5-二氟-4-((5-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(136)； 3-(4-((5-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(137)； 3-(4-((5-氣_2, 3, 3- 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)_3,5- 二氣苯基)-2-甲基丙酸(138)； 3- (4- ((5-乙氧基-2,2- 二甲基-2,3- 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)_3,5- 二氣苯基)-2-甲基丙酸(139)； 3- (4- ((5-(节氧基)-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3,5- 二氟苯基)-2-甲基丙酸(140)； 5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(141)； 5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(142)； 6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2_萘甲酸(143)；3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2_异丙氧基苯基)丙酸(144)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2_异丙氧基苯基)丙酸(145)； 3_ (4- ((5-氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃-7-基)甲氧基)~2~乙氧基苯基)丙酸(146)； 3-(2-乙氧基-4-((5-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(147)； 3- (4- ((5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(148)； 3- (4- ((5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(149)；3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)萘_1_基)丙酸(150)； 3-(2-(( 二甲基氨基)甲基)-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(151)； 3- (4- ((5-乙酰氨基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(152)； 3-(4-((2，2_ 二甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3_ 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(153)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)丙酸(154)； 2-乙酰氨基乙基3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸酯(155); 3-(4-(((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)丙酸(156)； 3-(4-(((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)丙酸(157)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(158)； 3- (4- ((5-氯-3-羟基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(159)； 2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(160)； 3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(161)； 2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(162)； 3-(2-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(163)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2_异丙基苯基)丙酸(164)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2_ (三氟甲氧基)苯基)丙酸(165)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2_异丙基苯基)丙酸(166)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(167)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2_ (三氟甲氧基)苯基)丙酸(168)； 3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)_2_乙基苯基)丙酸(169)；(R) -3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(170)； (S) -3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2_甲基丙酸(171)； (R) -3- (4- (( 5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(172) (S) -3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(173)； 3-(4-((3, 3-二氣代-5-氟-2, 2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(174)； 3-(4-((3, 3- 二氣代-5-氯-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_氟苯基)-2-甲基丙酸(175)； 3-(4- ((3,3- 二氘代-5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(176)； 3-(4- ((5-氯-3，3- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(177)； 3-(4- ((5-氯-3，3- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(178)； 3-(4-((2，2_ 二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)_2，3-二甲基苯基)丙酸(179)； 3-(3，5-二氟-4-((2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(180)； 2-(5-((2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(181)； 2-(6- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸(182)； 2-(6-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸(183)； 3-(3-氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(184)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(185)；3-(4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(186)； 3-甲基-3-(4-((2, 2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(187)； 3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1'-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(188)； 4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(189)； 4-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(190)； 3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1' -环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(191)； 2-(5-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃_2，I'-环戊烷]-7_基)甲氧基)_2，3_ 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(192)； 3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，I'-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(193)； 2-(4-((5-氟-3!1-螺[苯并呋喃_2，I'-环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(194)； 3-(4-((5-氯-3H- 螺[苯并呋喃-2，I'-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(195)； 4-(4-((2，2，5_三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(196)； 4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(197)； 4-(3，5_ 二氟-4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(198)； 4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3，5-二氟苯基)丁酸(199)； 4-(4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丁酸(200)； 4-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丁酸(201)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸(202)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸(203)； (S)-2- (5- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3- 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(204)； (S)~2~ (5- ((5-氣 _2, 2- _.甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃 _7-基)甲氧基)_2,3- _.氢-1H-茚-1-基)乙酸(205)； 3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(206)；(R) -2- (5- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3- 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(207)； (R) -2- (5- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3- 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(208)；2-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(209)； 2-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)环丙烷羧酸(210)； 4-(4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(211)； 4-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(212)； 2-(3, 5-二氟-4-((5-氟-2, 2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(213)； 2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3，5-二氟苄基)环丙烷羧酸(214)； 3-(4-((2，2_二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(215)； 2-(5-((2，2_二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_2，3_ 二氢-1H-茚-1-基)乙 酸(216)； (R) -2- (5- ((6-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3- 二氢-1H-茚-1-基)乙酸(217)； 3-(2-氟-4-((5-氟-3!1-螺[苯并呋喃_2，I'-环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)丙酸(218)； 3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，I'-环戊烷]-7-基)甲氧基)_2_甲氧基苯基)丙酸(219)； 2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(220)； 2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(221)； 3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1'-环戊烷]-7-基)甲氧基)_2_氟苯基)丙酸(222)； 3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1I'-环戊烷]-7-基)甲氧基)_2_甲氧基苯基)丙酸(223)； 3-(2-氯-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1'-环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)丙酸(224)； 3-(2-氯-4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1'-环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)丙酸(225)； 3_ (2,6_ 二氣_4_ ((5_氣-2, 2_ 二甲基-2, 3_ 二氧苯并咲喃_7_基)甲氧基)苯基)丙酸(226)； 3-(2,6- 二氣-4-((5_氣_2，2- 二甲基-2, 3- 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)苯基)丙酸(227)； 2-(2- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(228)；2-(2- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(229)； 2-(2-(4-((5-氟-3!1-螺[苯并呋喃_2，1’ -环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(230)； 2-(2-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1’-环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(231)； 3-(2-乙基-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，I'-环戊烷]_7_基)甲氧基)苯基)丙酸(232)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2，6- 二甲基苯基)丙酸(233)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2，6- 二甲基苯基)丙酸(234)； 3- (4- ((5-氟-2，2 - 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2，5- 二甲基苯基)丙酸(235)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2，5- 二甲基苯基)丙酸(236)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2，3- 二甲基苯基)丙酸(237)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2，3- 二甲基苯基)丙酸(238)； 2-(2- (2-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(239)； 2-(2- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-氟苯基)环丙基)乙酸(240)； 3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(241)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(242)； 3- (5-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(243)； 3-(4-((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_5_氟-2-甲基苯基)丙酸(244)； 3- (2-乙基-3-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)丙酸(245)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)丙酸(246)； 3- (4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸(247)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸(248)； 3-(2-乙基-5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(249)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)丙酸(250)； 3- (3-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(251)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(252)； 3- (3-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-戊基苯基)丙酸(253)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟-2-戊基苯基)丙酸(254)； 3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(255)； 3- (4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(256)； 3- (4- ( 二氘代(5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟-2-乙基苯基)丙酸(257)； 3-(4-( 二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_氟-2-丙基苯基)丙酸(258)； 3-(4-( 二氣代(5-氟-2, 2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3_氟苯基)-2-甲基丙酸(259)； 3-(4-( 二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(260)； 3-(3-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-异戊基苯基)丙酸(261)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟-2-异戊基苯基)丙酸(262)； 3-(4- ( 二氘代(5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟-2-乙基苯基)丙酸(263)； 3-(4-( 二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_氟-2-丙基苯基)丙酸(264)； 3-(4-( 二氣代(5-氯-2, 2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3_氟苯基)-2-甲基丙酸(265)； 3-(4-( 二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(266)； 3-(2-丁基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(267)；3-(2- 丁基-4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟苯基)丙酸(268)； 3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(269)； 3-(4- ((5-氣-2, 2- 二甲基-2, 3- 二氧苯并咲喃_7-基)甲氧基)-3-氣苯基)-2,2,.3,3-四氘代丙酸(270)； 3-(3-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-丙基苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(271)； 3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(272)； 3-(3-氟-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(273)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-氟-2-甲基苯基)丙酸(274)； 3-(3-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(275)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-乙基苯基)丙酸(276)； 3-(3-乙基-4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(277)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)-3-乙基苯基)_2_甲基丙酸(278)； 3-(2-((5-氯-2, 2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(279)； 3-(3-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(280)； 3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(281)； 3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)_2_甲基丙酸(282)； 3-(4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2，3，5-三甲基苯基)丙酸(283)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)_2，3，5-三甲基苯基)丙酸(284)； 3-(4-((5-氟- 3H-螺[苯并呋喃-2， -环戊烷]-7-基)甲氧基)_2，3-二甲基苯基)丙酸(285)； 2_ (5_ ((5_氣_2_异丙氧基苄基)氧基)_6_氣-2, 3_ 二氧-1H-却-1-基)乙酸(286)； 2_ (5_ ((5_氣_2_异丙氧基苄基)氧基)-2, 3_ 二氧-1H-却-1-基)乙酸(287)； 2_ (5_ ((2_异丙氧基吡卩定_3_基)甲氧基)-2, 3_ 二氧-1H-却-1-基)乙酸(288)； 3-(4-((IH-吲唑-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(289)； 3-(3，5-二氟-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(290)； 2-(6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯并呋喃_3_基)乙酸(291)； 2-(7- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酸(292)； 3-(4- ((5-氟-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_7_基)甲氧基)苯基)-N-羟基-2-甲基丙酰胺(293)； 3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙酰胺(294)； 3-(4- ((5-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-4-甲基戊酸(295)； 3-(4- ((6-氯-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)甲氧基)-2，3- 二甲基苯基)丙酸(296);和 3-(2-乙氧基-4-((5- 氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(297)。
20.一种组合物，包含权利要求1至19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求21所述的用途，其中所述疾病是II型糖尿病。
23.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备降低血糖的药物中的用途。
24.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备调节细胞中的GPR120活性的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/44GK103980235SQ201410242507
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2009年12月17日 优先权日:2008年12月18日
【发明者】施东芳, 宋建高, 马靖原, 阿龙·诺瓦克, 凤利·范, 伊马德·纳沙希比, 克里斯多夫·J·拉巴特, 陈新 申请人:赛马拜制药公司