当给予乳清酸盐衍生物时降低组织药物水平的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及通过制备乳清酸盐衍生物重构药物化学结构的领域，所述药物已知具有引起组织毒性的副作用。更具体的，本发明涉及蒽环类、多柔比星和柔红霉素的乳清酸盐衍生物，发现所述衍生物降低药物在非癌组织中的水平。这些乳清酸盐衍生物同样有效抑制动物中SCCAKI-1肾肿瘤，并且与盐酸多柔比星相比，在心脏组织中多柔比星的降低表明蒽环类自由基的产生所诱导的毒性降低。
【专利说明】当给予乳清酸盐衍生物时降低组织药物水平的组合物和方 法 发明领域
[0001] 本发明涉及乳清酸盐衍生物药物，并且特别是将抗癌药物转化为乳清酸盐衍生 物，以降低在对药物毒性敏感的非癌组织中的药物组织水平。
[0002] 1.发明背景
[0003] 本发明涉及通过制备乳清酸盐衍生物重构药物化学结构的领域，所述药物己知具 有引起非癌组织毒性或不良药物反应的副作用。更具体的，本发明涉及用作抗癌药物的蒽 环类（anthracyclines)、多柔比星和柔红霉素的衍生物。
[0004]抗生素多柔比星（D0X)和其衍生物，以及其它的阳离子蒽环类现在在癌症（包括 白血病和实体瘤）治疗中引起人们极大的临床兴趣。
[0005] 对脂质体作为生物活性药物的运输系统的用途集中了极大的希望。已经建立脂质 体用于抗肿瘤给药的用途，在很多情况下改善了传统给药方法。Gabizon等人，Cancer Res. (1982)，42 ;4234 - 4739 和 Van Hossel 等人，Cancer Res(1984)44 ;3698 - 3705。不同的 专利描述了抗自由基药物的包涵体进入脂质体改善了作为脂质过氧化作用抑制剂的活性。 美国专利5, 6〇5,7〇3,
【公开日】期1997年2月2δ日。脂质体胶囊化可显著影响相对于未胶 囊化药物的药物的功能性质。此外，不同脂质体药物产物可在化学组合物和脂质体物理形 式中彼此不同。这些不同可显著影响脂质体药物产物的功能特性。盐酸多柔比星确定的 名称未（ 85, 1〇5)-1〇-[(3-氨基-2, 3,6_三脱氧-α-L-来苏-己吡喃基）氧-8-羟乙酰 基-7, 8, 9, 10-四氢-6, 8, 11-三羟基-1-甲氧基-5, 12-萘二酮盐酸盐。药物的分子式是 C27H29N0nHCL ;分子量 579. 99。
[0006] DOX3DL? (盐酸多柔比星注射物）是包入簡?ΑΙΤΗ?脂质体的盐酸多柔比星 (HCL)，用于静脉给药。DCmiL·的脂质体使用表面结合的甲氧基聚乙二醇 配制，此方法通常称聚乙二醇化，以保护脂质体不被单核吞噬细胞系统吞噬，并增加血液循 环的时间。
[0007] STEALT?：:?脂质体在人中半衰期约55小时。它们在血液中是稳定的，并且对脂 质体多柔比星的直接测定表明至少90%的药物在循环期间保持脂质体包囊。
[0008] 以高累积剂量使用DOTL?的经验是有限的，并且因此假设DC)XI：L_具有与 常规盐酸多柔比星剂型相似的心肌毒性。在盐酸多柔比星总剂量接近550mg/m 2时可能产 生不可逆的心肌毒性，导致通常对强心剂治疗无反应的充血性心力衰竭。肿胀、头痛、寒冷、 背痛、胸或咽喉发紧，和/或低血压在使用ΜΗΙ1Λ治疗的患者中占10%。在大多数患者 中，当灌输结束后，这些反应历经几小时至一天消退。在一些患者中，缓慢的灌输速率过程 中反应消退。重度和常有生命威胁或致死的过敏反应未见报道。
[0009] 多柔比星已经成功通过宽范围的时间给药，并且多柔比星的抗肿瘤活性与浓度X 时间曲线下面积（AUC)，而不是药物峰浓度成正比。浓缩的盐酸多柔比星的AUC是9. 9mg/ ml-h。DOXIL'D的 AUC(mg/ml_h)是 590。
[0010] 心脏毒性-多柔比星和其它蒽环类表现出的心脏毒性在其病理学和机制方面是 唯一的。在成人中，在蒽环类的临床用途中主要的限制是骨髓抑制、粘膜炎、和就肿瘤而言 的药物抵抗。然而，在个别患者中，大多数通常伴随使用多柔比星治疗乳腺癌时，当患者的 肿瘤仍对药物有反应时，心脏毒性发展。此问题不仅对于单独使用蒽环类或与其它化疗药 物组合使用，而且对于使用单克隆抗体曲妥珠单抗和指向的HER2/非癌蛋白的抗体，所述 非癌蛋白在晚期乳腺癌的治疗中是有活性的。通过曲妥珠单抗观察到的蒽环类诱导的心脏 损伤的可能性降低了其和多柔比星在表现出高水平HER2/新表达的患者人群中的使用。儿 童似乎对此药物的心脏毒性更敏感，并且这已经成为在儿科肿瘤学中多柔比星用途中的重 要问题。Management of Drug Toxity，3l-42 章，在 The Chemotherapy Source Book,第 三版，Michael C.Perry，Li 卯 incott Williams&Wilkins，2001 中。
[0011] 因此，非常需要提供更好反应率、更广反应谱，和/或降低心脏毒性的类似物。己 生产机理上与多柔比星和柔红霉素不同的卤代蒽环类。特别的，有连接到糖部分的氟基团 的衍生物具有强的杀死肿瘤细胞的能力。多柔比星的历史和现有技术描述于公开的专利和 发表的文献中。美国专利5,304,687，1994年4月19日公开；5,605,703，1997年2月25 日公开；6, 21〇930,2001 年 4 月 3 日公开；6, 284, 737,2001 年 9 月 4 日公开；和 6, 653, 455， 2003年11月25日公开。
[0012] 然而，本发明与现有技术是可不同的，因为现有技术没有通过降低毒性和药物副 反应的策略，解决预防和/或降低非癌组织中药物水平的问题。广泛寻找更有效的并且毒 性更小的药物，并且这种药物是本发明的基本目标。上述参考文献的相关主题在此明确引 入作为参考。
[0013] 3·发明概述
[0014] 本发明通过提供药物的乳清酸盐衍生物的组合物，寻找克服现有技术中药物的固 有缺点，所述药物与非衍生形式的药物相比表现出在非癌组织中药物清除率增加，所述非 癌组织是药物毒性的靶点。
[0015] 本发明涉及通过制备乳清酸盐衍生物重构药物化学结构的领域，所述药物已知具 有引起组织毒性的副作用。更具体的，本发明涉及用作抗癌药物的蒽环类、多柔比星和柔红 霉素的乳清酸盐衍生物。
[0016] 根据上述本领域现状，
【发明者】设计了蒽环类的乳清酸盐衍生物，例如多柔比星乳 清酸盐和柔红霉素乳清酸盐，所述衍生物包含降低通式A的蒽环类的心脏组织水平的化学 有机部分。图1。
[0017] 本发明的主要目的是获得多柔比星或柔红霉素的组合物，它们的乳清酸盐衍生物 和类似化合物，以降低药物毒性，该毒性与在心脏中累积的药物组织水平相关。
[0018] 本发明还特别提供了从盐酸多柔比星、乳清酸和氢氧化钾开始制备多柔比星乳清 酸盐和相关衍生物的方法。此方法包括a)使氢氧化钾与乳清酸反应，提取乳清酸钾，并且 使提取的乳清酸钾与盐酸多柔比星反应，以形成多柔比星乳清酸盐。
[0019] 本发明的另一个目的是提供使用多柔比星乳清酸盐用于治疗人肿瘤，并且特别是 原发或转移瘤、增生性造血功能障碍和白血病，并且通过降低在对药物毒性敏感的非癌组 织中药物的浓度（与给予盐酸多柔比星相比降低10%至100% )，从而降低毒性副作用。
[0020] 本发明提供了降低药物在非癌组织中浓度的方法，所述方法包括下述步骤：a)将 所述药物转化为乳清酸衍生组合物，向所需受试者给药乳清酸盐衍生物，并测定在非癌组 织中所述药物的浓度，其中所述药物选自乙酰苯胺、放线菌素 D、阿霉素、氨基町陡、氨基咪 唾、氨基喹啉、酰基苯胺、蒽环类抗生素、抗雌激素药、苯并氮杂華、二苯甲基化合物、苯并 -風杂革、本并咲喃、大麻素、头抱菌素、顺销、秋水仙喊、环肤、环憐醜胺、柔红霉奉、二苯 并氮杂革、洋地黄糖苷、一氢吡啶、多柔比星、表鬼臼毒素、表柔比星、麦角灵、麦角生物碱、 依托泊苷、5-氟尿嘧啶、伊达比星、异环磷酰胺、咪唑、白介素_2、千扰素 α异喹琳、大环内 酯、美法仑、甲氨蝶呤、丝裂霉素-C、米托蒽醌、萘、氮芥、阿片样物质、藥:嗪、嘆:唑、紫杉醇、 吩噻嗪、苯基烷胺、苯基哌啶、哌嗪、哌啶、多环芳烃、吡啶、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、喹 唑啉、喹啉、奎宁、萝芙木生物碱、类视黄醇、水杨酸、留族化合物、均二苯乙烯（stnbene)、 磺酰脲、他莫昔芬、泰素、泰素帝（tax〇tere)、THP-阿霉素、曲妥珠单抗（trastuzumab)、 三唑、莨菪烷、长春碱、长春新碱或长春花生物碱。
[0021]在本发明的一些实施方案中，蒽环类乳清酸盐衍生物通用式为：
[0022]
[0023]其中：
【权利要求】
ι·具有式I的化合物在制备用于治疗原发和转移瘤、增生性造血功能障碍或白血病而 导致在非癌组织中与具有式II的化合物的水平相比所述具有式I的化合物的水平降低的 药物中的用途：
式I 其中R = Η或0H;
式II 其中R = Η或0Η。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述非癌组织是心脏组织。
3. 制备具有式I的化合物的方法，
式I 其中R = Η或OH, 所述方法包括：使碱性溶剂与乳清酸混合，所述碱性溶剂选自氢氧化钾、氢氧化钠和氢 氧化铝；过滤和干燥获得的碱性乳清酸盐沉淀；并使所形成的碱性乳清酸盐与具有式II的 化合物反应：
式II 其中R = Η或0H。
【文档编号】A61P35/04GK104188989SQ201410325564
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2007年8月6日 优先权日:2007年8月6日
【发明者】拉希达·A·卡马利 申请人:萨维法姆公司