一种治疗白血病的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗白血病的药物组合物，本发明药物是以桑色素、鬼臼毒素、红景天苷、远志皂苷A为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，发明的药物组合物能提高NCK、IL-2、IL-6、IFN-γ活性，对治疗白血病具有良好的应用价值。
【专利说明】一种治疗白血病的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种治疗白血病的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 白血病（Leukemia)是一种造血系统的恶性肿瘤，其特征为白细胞及其幼稚细胞也 有幼稚红细胞或巨核细胞（即白血病细胞）在骨髓或其它造血组织中进行性、失控性的异常 增生，浸润全身各种组织与脏器，并进入外周血液中。根据白血病细胞成熟的程度和白血病 的自然过程，白血病主要可分为急性白血病和慢性白血病两大类。急性白血病起病急骤，因 正常红细胞的减少而导致贫血、出血、继发感染和发热等症状。另外，因白血病细胞广泛浸 润各组织脏器，亦导致肝、脾、淋巴结肿大及其它器官功能障碍。慢性白血病起病缓，病程较 长，早期患者可无临床症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻 等代谢亢进的表现，个别患者多于体检或其他检查时被发现。
[0003] 白血病较为常见，约占癌症总发病率的5%左右，尤其以儿童和青年居多。在我国 各年龄组恶性肿瘤的死亡率中白血病占第6位(男性)和第8位(女性)，在儿童及35岁以下 的人群中则占第1位。白血病的分布是世界性的 中医无白血病这一名词，但对白血病在临床出现的发热、贫血、出血、肝脾及淋巴结肿 大等症状却早有记载，属于"虚老"、"急老"、"热老"等范畴，由于有出血亦属于"血证"，而发 热又类似于"温病"。肝脾肿大明显者，可称为"癥积"（阴阳不和，脏腑虚弱，风邪搏之，是以 为积)，淋巴结肿大明显者可称为："痰核"。说明祖国医学对白血病的认识是阴虚火动病本 是内在虚损，阴阳不和，在脏腑虚弱的基础上，风邪热毒乘虚而入所致，而临床表现为虚实 挟杂的综合表现。
[0004] 现代白血病的治疗手段主要是化学疗法和骨髓移植疗法。近年来，随着联合化疗 用于临床及完全缓解后维持、巩固治疗等策略的逐渐完善，以及新的抗白血病药物如去甲 氧基柔红霉素（IDA)，米托蒽醌（MIT)，鬼臼乙叉苷（VP-16)及阿糖胞苷（Ara-C)的出现，白 血病的治疗水平有了突破性进展。但因为化疗药物的毒副作用和骨髓来源困难等许多未能 解决的问题，迫使人们一直在寻找新的治疗策略。中医药治疗白血病来由已久，以清热解 毒、益气养阴为基本大法。近来越来越多的研究表明，中药在诱导细胞凋亡、细胞分化、逆转 白血病细胞多药耐药和免疫调节等方面有明显的优势和特色，为白血病的根治提供了新的 研究思路和线索。从中药中提取、研制了较多的抗白血病药物和制剂，实验证实这些中药确 实具有抗白血病的作用，其作用机制包括抑制白血病细胞DNA、RNA合成，促进凋亡或诱导 分化等。
[0005] 三尖杉酯：从三尖杉植物中提取出的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱，能抑 制DNA合成，是一种细胞周期非特异性药物。有三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱与阿糖胞 苷组成的HA方案广泛用于急性非淋巴细胞白血病的治疗，疗效较好。
[0006] 羟基喜树碱，羟基喜树碱是从我国特有的植物喜树种子中分离提取的一种微量生 物碱。在体外主要抑制核酸尤其DNA合成，为S期特异性药物，拓扑异构酶I是其主要的作 用部位。对治疗CML有一定疗效。
[0007] 紫杉醇，紫杉醇能与微管结合使微管稳定性增强，抑制微管解聚，使细胞周期阻滞 于分裂期。对淋巴瘤Raji细胞的增殖有明显抑制作用，经紫杉醇（4yg/ml)作用48小时 后，细胞生长抑制率达82. 6%，经形态学及流式细胞仪分析显示，细胞呈G2/M期阻滞和细胞 凋亡。
[0008] 大蒜素，随着大蒜素浓度和作用时间的增加，人白血病细胞株K562的S期细胞含量 明显下降，G2/M期细胞含量有明显上升趋势，提示大蒜素的作用是通过将细胞阻留于G2/M 期的结果。
[0009] 青黛、靛玉红、甲异靛，青黛是在当归芦荟丸治疗CML有效的基础上逐一筛选发现 的有效成分之一。靛玉红是从青黛中分离出的有效成分，可经化学合成制得。靛玉红对未 经治疗的慢粒幼稚粒细胞增殖有不同程度的抑制作用，其作用原理可能是通过抑制白血病 细胞DNA合成而抑制其增殖。甲异靛是合成靛玉红的类似产物，疗效高于靛玉红。最近的 研究表明，甲异靛治疗CML的机制可能与甲异靛引起白血病细胞增殖受抑和细胞发生凋亡 有关。
[0010] 砒霜，《本草纲目》早有记载："砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈"。砒石经过升 华成为砒霜，而砒霜的主要化学成分为三氧化二砷或亚砷酸。三氧化二砷可诱导细胞凋亡， 降低细胞中bcl-2基因的表达可能是其作用的分子机制之一。
[0011] 葛根，对葛根有效成分S86019的研究发现，S86019可抑制HL-60细胞增殖，使细胞 由早幼粒细胞阶段发育为趋向成熟的细胞，且作用随着药物浓度的增加亦趋增强。S86019 确是一个有效的HL-60细胞诱导分化剂。
[0012] 榄香烯,从莪术中提取的榄香烯对人原始巨核细胞白血病细胞系Himeg细胞周期 有明显的影响，其作用环节主要是影响细胞周期S期向G2/M期的转变过程，将白血病细胞 阻滞在S期，减少进入G2/M期的细胞数量，抑制白血病细胞生长代谢，减少其有丝分裂，并 导致受影响的肿瘤细胞快速凋亡。
[0013] 巴豆，有人通过302种中药对HL-60细胞诱导分化及细胞毒的筛选实验，初步证实 巴豆具有较显著的诱导白血病细胞想正常细胞分化的作用，该结果提示巴豆中某些成分可 望成为治疗白血病的有效药物。
[0014] 苦参，苦参对老年急性非淋巴细胞性白血病有较好的治疗作用，其机制可能是： 对肿瘤细胞的直接杀伤作用；直接作用于耙DNA发挥其抗肿瘤作用；通过影响细胞周期发 挥其抗肿瘤作用；通过诱导肿瘤细胞凋亡而发挥其抗肿瘤作用；通过诱导微粒体细胞色素 P450发挥协同作用；通过免疫机制增强机体的抗肿瘤活性等。
[0015] 青黄散，青黄散【青黛、雄黄(As2S3)】。用青黄散治疗CML有良好的疗效，用药后症 状明显好转或消失时间为11. 4天，平均10. 1天脾脏开始缩小。实验研究表明，青黄散对 L615、S18tl细胞的DNA、RNA合成有不同程度的抑制作用，其特点是抑制作用快，药物作用于细 胞30分钟即达高峰；药物作用存在量效关系；对DNA、RNA均有明显抑制作用。在治疗过程 中，利用造血干细胞培养等实验方法观察青黄散及马利兰对小鼠多能干细胞、粒系及红系 祖细胞、末梢血象等各种细胞的影响，结果表明马利兰对上述各类细胞有明显抑制作用，而 青黄散则无抑制作用，提示青黄散对白血病细胞可能具有选择性抑制作用。对CML患者骨 髓细胞进行超微结构动态观察，发现白血病细胞主要发生以核溶解、核固缩、破碎及混合性 为特征的变性坏死，表明青黄散治疗CML产生的疗效与其促进白血病细胞变性坏死的药理 作用有关，即通过变性最终导致白血病细胞死亡。
[0016] 癌灵1号，癌灵1号(吡石、轻粉)是当前我国中医中药治疗白血病特别是早幼粒细 胞白血病最为有效的药物之一。其药理原理为中医的以毒攻毒作用。砷剂为中药中传统毒 药，辛温有大毒。实验研究证明，砷化合物能与组织(蛋白质)中的巯基(一SH)结合，使蛋白 质失去活性，因而抑制了白血病细胞增殖，起到了治疗白血病的作用。其次，对癌细胞有选 择性细胞毒作用。实验研究发现癌灵1号在癌细胞和正常细胞之间有选择性，即使长期用 药对骨髓造血功能亦无抑制，反而刺激造血功能。第三，具有诱导分化作用。运用三氧化二 砷注射液治疗APL，观察CR病人的血象及骨髓象是发现77. 3%的患者治疗后白细胞逐渐上 升，于7-20天达高峰，在白细胞升高的同时，发现分类中早幼粒细胞比例减少，而中、晚幼 粒细胞可分别达到〇. 12和0. 15。第四，有促进细胞凋亡的作用。运用砷剂治疗白血病时发 现，治疗CR后的病人骨髓中可见到粒细胞退行性改变，胞浆及核有空泡变性，和染色质固 缩，凝集不均及核破裂一 "凋亡小体"，用流失细胞仪检测可见凋亡细胞峰。
[0017] 六神丸，六神丸(珍珠粉、牛黄、麝香、蟾酥、冰片）具有清热解毒、化瘀止痛之功。 药理证明六神丸中的牛黄含胆红素、麦角固醇，有促进红细胞新生、镇静、抗惊厥、强心等作 用；蟾酥含蟾酥二烯醇、肾上腺素、麦角醇、儿茶酚胺类化合物，具有强心、升压、抗癌等作 用；雄黄含三硫化二砷，能抑制巯基酶系统以影响细胞代谢，因而对肿瘤细胞的生长有抑制 作用，其他尚有珍珠、冰片、麝香等有抗霉菌、抑制细菌、兴奋中枢神经系统等作用。六神丸 治疗白血病，用于诱导缓解，对粒细胞系统有明显抑制作用，但对骨髓抑制则不甚明显，并 可预防和治疗口腔溃疡、扁桃体炎等。
[0018] 复方青黛片，复方青黛片（青黛、太子参、丹参、雄黄等）实验研究表明，雄黄具有诱 导APL细胞（NB4)和HL-60细胞凋亡的作用。
[0019] 血复康，血复康(青黛、莪术、葛根等)实验研究证实，血复康能抑制K562细胞生长并 使其发生凋亡。
[0020] 桑色素（morin):CAS号：480-16-0,分子式：C15H1Q07,化学名：3,5,7,2'，4'-pen tahydroxyflavone, (3,5,7,2' ,4'-五轻黄酮)。抗菌、抗癌、抑制酶活性、具有抗氧化、抗 痛、抗菌、抗炎、抗动脉粥样硬化、降低血糖和抗应激等作用。
[0021] 鬼臼毒素（podophyllotoxin):CAS号 518-28-5,分子式C22H22O8:分子量 414. 41，理 化性质：白色针状结晶粉末。易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于于乙醇，乙醚，不溶于 水。鬼白毒素是从小蘖科鬼白属植物一华鬼白（又称鸡苔素)的根和茎中提取到的木脂类 抗肿瘤成份。为白色结晶性粉末，无嗅，有吸湿性。华鬼臼主要分布在我国的甘肃省等地。 从华鬼白（又称鸡苔素)中提取到的鬼白毒素可以制成膏剂和酊剂。鬼白毒素能有效抑制疱 疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，用于毒性性病。
[0022] 红景天苷（salidroside):CAS号 10338-51-9,分子式C14H2tlO7,分子量 300. 30。味 甜，极易溶于水，易溶于甲醇，溶于乙醇，难溶于乙醚。经浓氢氧化钾溶液的分解反应，能生 成三甲胺。红景天苷能显著的抑制小鼠自发活动，表现出明显的镇静作用。红景天苷有抗 疲劳作用。
[0023] 远志皂苷A(onjisaponinA):CAS号 82410-33-1，分子式C8tlH12tlO39,分子量 1705.79。
[0024] 本发明药物组合物的4种药物结构如下：
【权利要求】
1. 一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重 量份为： 桑色素10-30重量份鬼白毒素5-25重量份红景天苷15-20重量份远志皂苷 A2-18重量份。
2. 根据权利要求1所述：一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合 物的原料药的组成和重量份为： 桑色素10重量份鬼白毒素25重量份红景天苷15重量份远志皂苷A18重量份。
3. 根据权利要求1所述：一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合 物的原料药的组成和重量份为： 桑色素30重量份鬼白毒素5重量份红景天苷20重量份远志皂苷A2重量份。
4. 根据权利要求1所述：一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合 物的原料药的组成和重量份为： 桑色素15重量份鬼白毒素20重量份红景天苷17重量份远志皂苷A18重量份。
5. 根据权利要求1所述：一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于制成该药物组合 物的原料药的组成和重量份为： 桑色素18重量份鬼白毒素15重量份红景天苷18重量份远志皂苷A10重量份。
6. 根据权利要求1所述的一种治疗白血病的药物组合物，可以采用制剂学的常规方法 制备成片剂、胶囊剂、滴丸。
7. 根据权利要求1所述的一种治疗白血病的药物组合物，其特征在于用于治疗白血 病。
【文档编号】A61K31/352GK104473959SQ201410628596
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月11日 优先权日:2014年11月11日
【发明者】孔倩倩 申请人:济南星懿医药技术有限公司