布罗莫结构域抑制剂的制作方法与工艺

交叉引用
本申请要求2013年10月18日提交的美国临时申请第61/893,133号以及2014年1月
24日提交的美国临时申请第61/931,467号的权益，这些申请的内容通过引用以其整体据此
并入。
背景
在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。
发明简述
本文提供了被取代的杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合
物和组合物通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域(bromodomain)介
导的识别可用于表观遗传调节(epigeneticregulation)。此外，主题化合物和组合物对于
治疗癌症例如NUT中线癌(NUTmidlinecarcinoma)、伯基特淋巴瘤(Burkittslymphoma)、
前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。本文描述的被取代的
杂环衍生的化合物基于异喹啉酮和有关的杂环结构。所述异喹啉酮和有关的杂环结构在4
位处被例如芳基、杂芳基及类似基团的基团取代，并且在异喹啉酮或有关的杂环结构的氮
原子上被小的烷基例如甲基取代。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)
SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
一个实施方案提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N,那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
环烷基烷基氨基、烷氧基、-S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳氧基、炔
氧基、或–N(H)CO烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)
SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基烷
氧基、杂环基氧基、杂芳基烷氧基或炔氧基；
R16是氢、卤素、-N(H)COX、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳
基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基
烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。
一个实施方案提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受
的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐以
及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式
(I)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，
所述方法包括向患者施用式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利、和专利申请在犹如每个单独的出版物、专
利、或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。
发明详述
如在本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指定，否则单数形
式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种剂(anagent)”
包括多个这样的剂，并且提及“该细胞(thecell)”包括提及对本领域技术人员已知的一个
或更多个细胞(或提及多个细胞)和其等同物，等等。当范围在本文被用于物理性质例如分
子量，或化学性质例如化学式时，意图包括范围的所有组合和子组合以及其中的特定实施
方案。术语“约”当指的是数字或数值范围时，意指所指的数字或数值范围是在实验变量
(experimentalvariability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数
值范围可以在陈述的数字或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包括(comprising)”(和
有关术语，例如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包含
(including)”)不意图排除在其他某些实施方案例如物质的任何组合的实施方案中，本文
描述的组合物、方法、或工艺、或类似物可以“由描述的特征组成”或“基本上由描述的特征
组成”。
定义
如在本说明书中和所附的权利要求中所使用的，除非相反地指定，否组以下术语
具有下文指示的含义。
“氨基”指的是–NH2基团。
“氰基”指的是-CN基团。
“硝基”指的是-NO2基团。
“氧杂”指的是-O-基团。
“氧代”指的是＝O基团。
“硫代”指的是＝S基团。
“亚氨基”指的是＝N-H基团。
“肟基”指的是＝N-OH基团。
“肼基”指的是＝N-NH2基团。
“烷基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度、具有从一个至
十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包
含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原
子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。
在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷
基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原
子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施
方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五
个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，
C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实
施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、
1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。
烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烷基被
以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三
甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)
ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或
2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基
(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或
三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基
(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲
基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选
地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“烷氧基”指的是通过式–O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的
烷基链。
“烯基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具
有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个
至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分
子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，丙烯基)、丁-1-
烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似烯基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯
基被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟
基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C
(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1
或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基
(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或
三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基
(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲
基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选
地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“炔基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有从
两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八
个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的
剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似炔基。除非在本说明书中另
外特定地陈述，否则炔基被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧
代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-
C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S
(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基
任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、
甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、
杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧
基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取
代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是单独地由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有从
一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚
甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似亚烷基。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部
分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通
过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包
含一个至八个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原
子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4亚
烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施
方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包
含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，
C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在
其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另
外特定地陈述，否则亚烷基链被以下取代基中的一个或更多个任选地取代：卤代、氰基、硝
基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)
ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或
2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中
每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、碳环基
(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三
氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选
地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟
基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任
选地取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”指的是单独地由碳和氢组成、包含至少一个碳-碳三键并
且具有从两个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃
链。亚炔基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。在某些实施
方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包
含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原
子(例如，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如，C2-C3亚
炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，C2亚炔基)。在其他实施方案中，
亚炔基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至
五个碳原子(例如，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如，
C3-C5亚炔基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚炔基链被以下取代基中的一个或
更多个任选地取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-
OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C
(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-
S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲
基任选地取代)、氟烷基、碳环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、碳环基烷
基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲
基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、
羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任
选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)。
“芳基”指的是通过将氢原子从环碳原子中除去而衍生自芳香族的单环的或多环
的烃环体系的基团。芳香族的单环的或多环的烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子
的碳，其中在环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückel
theory)，其包含环状的、离域(4n+2)π电子体系。芳基衍生自其的环体系包括但不限于，例
如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘以及萘的基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术
语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(比如在“芳烷基”中)意指包括被独立地选自以下的一个或更多
个取代基任选地取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取
代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选
地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的
杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-
Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N
(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t
是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中
t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、
氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟
基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取
代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧
基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、
杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧
基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键(directbond)或直链的或支链的亚
烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否
则上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳烷基”指的是式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲
基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分如上文对于亚烷基链描述的被任选地取
代。芳烷基的芳基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。
“芳烯基”指的是式–Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳
基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文对于亚烯基定
义的被任选地取代。
“芳炔基”指的是式–Re-芳基的基团，其中Re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳
基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文对于亚炔基链
描述的被任选地取代。
“芳烷氧基”指的是通过式-O-Rc-芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义
的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分如上文对于亚烷基
链描述的被任选地取代。芳烷基的芳基部分如上文对于芳基描述的被任选地取代。
“碳环基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包括稠合的或桥接的环体系、
具有从三个至十五个碳原子的稳定的非芳香族的单环的或多环的烃基。在某些实施方案
中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳
环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的，(即，仅包含单C-C键)或不
饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的
环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳
环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以
及环辛烯基。多环的碳环基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环并[2.2.1]庚烷基)、
降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环并[2.2.1]庚烷基、及类似物。除非在本说明书中
另外特定地陈述，否则术语“碳环基”意指包括被独立地选自以下的一个或更多个取代基任
选地取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代
的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地
被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂
环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-
Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-
Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或
2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1
或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷
基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲
氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷
基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟
甲基任选地取代)、杂环基烷基(用卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被
卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟
甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是
未被取代的。
“碳环基烷基”指的是式–Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷
基链和碳环基如上文定义的被任选地取代。
“碳环基烷氧基”指的是通过式–O-Rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上
文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的被任选地取代。
“碳环基炔基”指的是式–Rc-碳环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚炔基链。碳环
基炔基的碳环基部分如上文对于碳环基描述的被任选地取代。在某些实施方案中，碳环基
是环烷基。碳环基炔基的亚炔基链部分如上文对于亚炔基链描述的被任选地取代。
如本文所使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现与羧酸部分相似的物理性
质、生物性质和/或化学性质的官能团或官能部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限
于，
及类似物。
“卤代”或“卤素”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基，
例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟烷基
的烷基部分可以如上文对于芳基定义的被任选地取代。
“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原
子的稳定的3元至18元非芳香族环基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则杂环基是
单环的、双环的、三环的或四环的环体系，所述环体系可以包括稠合的或桥接的环体系。在
杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。
杂环基是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环的任一原子附接至分子的剩余部分。
这样的杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、
咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代
哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷
基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基
(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧
代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂环基”意指包括被选自以
下的一个或更多个取代基任选地取代的如上文定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷
基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的
芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任
选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代
的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C
(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C
(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是
1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤素、羟基、甲氧
基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取
代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤素、羟基、甲氧
基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环
基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或
三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、或杂芳基
烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接键或直链的或
支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另
外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂环基”或“N-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂环基附接
至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的氮原子的如上文定义的杂环基。N-杂环基如上
文对于杂环基描述的被任选地取代。这样的N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌
啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、以及咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基
附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基中的碳原子的如上文定义的杂环基。C-杂环基
如上文对于杂环基描述的被任选地取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、
2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基、及类似物。
“杂环基烷基”指的是式–Rc-杂环基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果
杂环基是含氮杂环基，则杂环基在氮原子处被任选地附接至烷基。杂环基烷基的亚烷基链
如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文对于杂环基定
义的被任选地取代。
“杂环基烷氧基”指的是通过式–O-Rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上
文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基在氮原子处被任选地附接至烷基。
杂环基烷氧基的亚烷基链如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂环基烷氧基的杂环
基部分如上文对于杂环基定义的被任选地取代。
“杂芳基”指的是衍生自包含两个至十七个碳原子以及选自氮、氧和硫的从一个至
六个杂原子的3元至18元芳香族环基团的基团。如本文所使用的，杂芳基可以是单环的、双
环的、三环的或四环的环体系，其中环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔
理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。在杂芳
基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通
过环的任一原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、
苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]
噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并
[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊
烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基
(benzothienyl)(苯并苯硫基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑
基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊烷并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-
环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉
基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃
基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,
10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、
吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,
8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑
基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、酚嗪
基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、
吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹
唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢
苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[4,5]-噻吩[2,3-d]嘧啶基、
5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并
[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及苯硫基(即，噻吩基)。
除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括被选自以下的一个或更多
个取代基任选地取代的如上文定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤
代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取
代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷
基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地
被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N
(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-
Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)
tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、氟烷基、环烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟
甲基任选地取代)、环烷基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳基(被卤
素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、芳烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选
地取代)、杂环基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂环基烷基(被卤素、羟
基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)、杂芳基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取
代)、或杂芳基烷基(被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基任选地取代)，每个Rb独立地是直接
键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基
链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的
点是通过在杂芳基中的氮原子的如上文定义的杂芳基。N-杂芳基如上文对于杂芳基描述的
被任选地取代。
“C-杂芳基”指的是如上文定义的并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点
是通过在杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基如上文对于杂芳基描述的被任选地取代。
“杂芳基烷基”指的是式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果
杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基在氮原子处被任选地附接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链
如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文对于杂芳基定
义的被任选地取代。
“杂芳基烷氧基”指的是通过式–O-Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上
文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基在氮原子处被任选地附接至烷基。
杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文对于亚烷基链定义的被任选地取代。杂芳基烷氧基的杂芳
基部分如上文对于杂芳基定义的被任选地取代。
本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且可以因此产生可以根
据绝对立体化学如(R)-或(S)-定义的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。
除非另外陈述，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容预期。当本
文公开的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图，本公开内容包括E几何异
构体和Z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及
其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”指的是烯烃双
键的E几何异构体或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心
环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位、和对位异构体。
“互变异构体”指的是其中从分子的一个原子至相同分子的另一个原子的质子迁
移是可能的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可以作为互变异构体存在。在其中
互变异构化是可能的情况下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确比取决于
若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和pH。互变异构平衡的某些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意
指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例
如，“任选地被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代并且意指该描述包括被取
代的芳基和不具有取代基的芳基两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文描述的被取代的杂环衍
生的化合物中任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学
上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成
盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质的那些盐，该盐
在生物学上或以其他方式不是不合意的并且与以下无机酸形成：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、
硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸、及类似物。还包括与有机酸形成的盐，例如脂肪族单羧
酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪酸、以及芳
香族磺酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、
琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺
酸、水杨酸、及类似物。示例性盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢
盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化
物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸
盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝
基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸
盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似物。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、以及
半乳糖醛酸盐(见例如，BergeS.M.等人,\PharmaceuticalSalts,\Journalof
PharmaceuticalScience,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐可以根据技术人员所
熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与充足量的期望的酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质的那些盐，该盐
在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制
备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。
从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰
盐、铝盐及类似物。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺、和叔胺、被取代的胺(包括
天然存在的被取代的胺、环胺、和碱性离子交换树脂)，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙
胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己基胺、赖氨酸、精
氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、
胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、
嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。见Berge等人,supra。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和
(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文被可交换地使用。这些术语指的是用于获
得有益的或期望的结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的方式。“治疗性益处”
意指正在被治疗的潜在的紊乱的根除或减轻。而且，治疗性益处是实现与潜在的紊乱有关
的生理症状的一种或更多种的根除或减轻，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然
被潜在的紊乱折磨。对于预防性益处，组合物可以被施用至处于发展成特定的疾病的风险
的患者、或施用至报告疾病的生理症状的一种或更多种的患者，尽管此疾病的诊断可能未
曾做出。
“前体药物”意指指示可以在生理状况下被转化成或通过溶剂分解成本文描述的
生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前体药物”指的是药学上可接受的生物学活性化
合物的前体。前体药物当被施用至受试者时可以是无活性的，但在体内被转化成活性化合
物，例如通过水解。前体药物化合物常常提供溶解性、组织相容性或在哺乳类的有机体中延
迟释放的优点(见例如，Bundgard,H.,DesignofProdrugs(1985),第7-9页、第21-24页
(Elsevier,Amsterdam)。
前体药物的讨论在Higuchi,T.等人,\Pro-drugsasNovelDeliverySystems,\
A.C.S.SymposiumSeries，第14卷中和在BioreversibleCarriersinDrugDesign,编辑
EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中
被提供。
术语“前体药物”还意指包括任何共价地键合的载体，当这样的前体药物被施用至
哺乳类受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文描述的活性化合物的前体药物
可以通过以使得改性在常规的操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式、使存在于
活性化合物中的官能团改性来制备。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基被键合至任何基
团的化合物，当活性化合物的前体药物被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以形成
分别的游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前提药物的实例包括但不限于活性化合物
中的醇官能团或胺官能团的乙酸盐衍生物、甲酸盐衍生物和苯甲酸盐衍生物及类似物。
除非另外陈述，否则本文描述的结构意图包括仅在富含一个或更多个同位素的原
子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代、或碳被富含13C或14C的碳取代之
外，具有本结构的化合物是在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物在构成这样的化合物的一个或更多个原子处任选地包含非
自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素来标记，例如比如氘(2H)、氚(3H)、碘-
125(125I)或碳-14(14C)。利用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F
、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I的同位素取代全部被预期。本发明的化合物的所
有同位素变体(无论放射性的或不是放射性的)被涵盖在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的1H原子中的某些或全部被2H原子取代。用
于含氘的被取代的杂环衍生的化合物的合成方法是本领域已知的并且仅通过非限制性实
例的方式包括以下合成方法。
氘化的起始物料是容易可得的，并且使其经历本文描述的合成方法以提供合成含
氘的被取代的杂环衍生的化合物。大量含氘试剂和组成部分(buildingblock)可商购自化
学供应商例如AldrichChemicalCo.。
适合于在亲核取代反应中使用的氘转移试剂例如碘甲烷-d3(CD3I)是容易可得的
并且可以被采用以在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。仅通过实例
的方式，CD3I的使用在下文的反应图式中被图示。
氘转移试剂例如氘代铝锂(LiAlD4)被用于在还原条件下将氘转移至反应底物。仅
通过实例的方式，LiAlD4的使用在下文的反应图式中被图示。
氘气和钯催化剂被用于还原不饱和的碳-碳键并且用于进行芳基碳-卤素键的还
原取代，仅通过实例的方式，如在下文反应图式中图示的。
在一个实施方案中，本文公开的化合物包含一个氘原子。在另一个实施方案中，本
文公开的化合物包含两个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含三个氘原
子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含四个氘原子。在另一个实施方案中，本文
公开的化合物包含五个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含六个氘原子。
在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含多于六个氘原子。在另一个实施方案中，本文
公开的化合物被氘原子完全地取代并且不包含非交换性的1H氢原子。在一个实施方案中，
氘并入的含量通过其中氘化的合成的组成部分被用作起始物料的合成方法来确定。
被取代的杂环衍生的化合物
本文描述了被取代的杂环衍生的化合物，该化合物是布罗莫结构域抑制剂。这些
化合物和包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。本文描述的化合物
因此可以对于治疗NUT中线癌、伯基特淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素
瘤及类似癌症是有用的。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)
SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(I)的
化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提
供式(I)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X7是N。另一个实
施方案提供式(I)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X5、X6、
X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施
方案提供式(I)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其
中R7是卤素。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式
(I)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是芳基。另一个
实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(I)的化
合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方
案提供式(I)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z
是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实
施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中
Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个
实施方案提供式(I)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供
式(I)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R14是氢、卤素、
或烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(I)的
化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案
提供式(I)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X是芳基。另
一个实施方案提供式(I)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合
物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–O-并且X是芳
基。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案
提供式(I)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(I)的化合物，其中R5和R8是
氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、-CN、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(Ia)
的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案
提供式(Ia)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X7是N。另一
个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中
X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5和R8是氢。另
一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(Ia)的
化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方
案提供式(Ia)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是
芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的
化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(Ia)的
化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施
方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其
中Z是SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个
实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，
其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另
一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方
案提供式(Ia)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R14是
氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提
供式(Ia)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–NH-。另一
个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其
中X是芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提
供式(Ia)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W
是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷
基。另一个实施方案提供式(Ia)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(Ia)的
化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3；
X5是C-H；
X6是C-R6；
X7是C-R7；
X8是C-H；
R6是氢、或卤素；
R7是氢、或卤素；
RA是X2是C-H；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是C-R14，其中R14是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
X4是C-R15，其中R15是氢、或卤素；
R16是–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环
烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素，并且R7是氢。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受
的盐，其中R6是氢，并且R7是卤素。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药
学上可接受的盐，其中R6是氢，并且R7是氢。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y
是–CH2-。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y
是–CH2-，并且Z是-SO2R21、或-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合
物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y
是键。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是
键，并且Z是-N(R22)SO2R21、或–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的
化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，并且Z是-SO2R21。另一个实施方案提供具有式
(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，并且R21是杂环基、或
杂环基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其
中Y是键，Z是-SO2R21，并且R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式
(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，R21是烷基，并且烷基
是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y
是键，并且Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可
接受的盐，其中R22是氢或甲基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学
上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2N(R22)2，并且至少一个R22是烷基、环烷基、或芳烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是杂环基、或杂环基烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其
中至少一个R22是烷基、环烷基、或芳烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供具有
式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中烷基是C1-C4烷基。另一个实施方案提
供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-C4烷基是C1烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是氢，并且R15是氢。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W
是–NH-。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W
是–S-。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是
键。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中X
是烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W
是–NH-，并且X是烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受
的盐，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学
上可接受的盐，其中W是键，并且X是烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中X
是环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中W是–NH-，并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其
药学上可接受的盐，其中W是–O-，并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的
结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是键，并且X是环烷基烷基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中X
是芳基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中W
是–NH-，并且X是芳基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受
的盐，其中W是–O-，并且X是芳基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药
学上可接受的盐，其中W是键，并且X是芳基。
另一个实施方案提供具有式(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y
是键，Z是-SO2R21，W是–O-，并且X是芳基或环烷基烷基。另一个实施方案提供具有式(Ib)的
结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，W是–O-，并且X是环烷基烷
基。
一个实施方案提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、或杂芳基烷基；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
环烷基烷基氨基、烷氧基、-S-烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷氧基、杂芳氧基、芳基氧基、
炔基氧基、或–N(H)CO烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)
SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基烷
氧基、杂环基氧基、杂芳基烷氧基或炔氧基；
R16是氢、卤素、-N(H)COX、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳
基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基
烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。
一个实施方案提供式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
环烷基烷基氨基、烷氧基、或环烷基烷氧基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且
条件是当X6是N时，那么R5和R6不是氢。
另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(IIa)
的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案
提供式(IIa)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X2是
C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(IIa)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X6是N。另一个
实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其
中X5是N。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方
案提供式(IIa)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。
另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IIa)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IIa)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(IIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(IIa)
的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X4是C-
R15。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(IIa)的化
合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案
提供式(IIa)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中X是环烷
基烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案
提供式(IIa)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，
其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIa)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3；
X6是C-H；
X5是C-R5；
R5是氢；
R6是卤素或烷基；
RA是X2是N；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N；
X4是C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环
烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式
(IIb)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是C1-C3烷
基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是C1烷基。
另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IIb)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IIb)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(IIb)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)
的化合物，其中R21是C1-C2烷基。
另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式
(IIb)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是键。另一个
实施方案提供式(IIb)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其
中X是芳基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案
提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，
其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷
基烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中W是键并且X是烷基。另一个实施方案
提供式(IIb)的化合物，其中W是键并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其
中W是键并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IIb)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
环B是包含至少一个氧原子或氮原子的任选地被取代的5元或6元杂环；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(III)
的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案
提供式(III)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X2是
C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供具有式(IIIa)的结构的式(III)的化合物：
其中，
环B是具有一个氮原子的6元环；
R23选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、-COR24、-CO2R24、-CONH(R24)、-CON
(R24)2、或SO2R24；并且
每个R24独立地选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(III)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(III)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(III)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(III)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(III)
的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X4是C-
R15。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(III)的化
合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案
提供式(III)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是芳
基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(III)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-
并且X是烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实
施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(III)的化
合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(III)的化合物，其中W是–O-
并且X是环烷基炔基。
一个实施方案提供式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(IV)的
化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提
供式(IV)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X2是C-R12，
X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中式(IV)的化合物选自以下的组：
以及另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中式(IV)的化合物具有结构：
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供
式(IV)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R2是CH3。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(IV)的化合
物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IV)的
化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施
方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其
中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一
个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合
物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中Z是-N(R22)CON
(R22)2。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一
个实施方案提供式(IV)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其
中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实
施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–
NH-。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化
合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实
施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IV)的化合
物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(IV)的化合物，其中W是–O-并且X是环
烷基烷基。
另一个实施方案提供式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(V)的化
合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式
(V)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X2是C-R12，X3是C-
R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(V)的
化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X5是N。另一个实施方案提
供式(V)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X7是N。另一个实
施方案提供式(V)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X5、X6、
X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施
方案提供式(V)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其
中R7是卤素。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式
(V)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是芳基。另一个
实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(V)的化
合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方
案提供式(V)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z
是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一个实
施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中
Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个
实施方案提供式(V)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供
式(V)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R14是氢、卤素、
或烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(V)的
化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案
提供式(V)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X是芳基。另
一个实施方案提供式(V)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合
物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–O-并且X是芳
基。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案
提供式(V)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(V)的化合物，其中R5和R8是
氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(VIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是R13是–Y-Z；
Y选自键或-CH2-；
Z是-SO2R21；
R14是氢、F、或Cl；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、
4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且
每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIa)
的化合物，其中Y是-CH2-。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中W是–O-。另一个实施
方案提供式(VIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIa)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VIb)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是R13是–NHSO2R21；
R14是氢、F、或Cl；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、
4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且
每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VIb)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式
(VIb)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIb)的化合物，其中R2是CH3。另一个
实施方案提供式(VIb)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VIc)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是R13是–Y-Z；
Y选自键或-CH2-；
Z是-SO2R21；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、
4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且
每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VIc)
的化合物，其中Y是-CH2-。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中W是–O-。另一个实施
方案提供式(VIc)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(VIc)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VId)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3或CD3；
R5是氢或CH3；
R6是氢、CH3、Cl、F、Br、NH2、N(CH3)2、NH(烷基)、或CD3；
RA是R13是–NHSO2R21；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、CH2-(环丙基)、C6H5、4-氟(C6H4)、2,4-二氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、
4-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、氧杂环戊-3-基、4,4-二氟环己基、以及4-羟基环己基；并且
每个R21是CH3或CH2CH3。
另一个实施方案提供式(VId)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式
(VId)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VId)的化合物，其中R2是CH3。另一个
实施方案提供式(VId)的化合物，其中R2是CD3。
一个实施方案提供式(VIe)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是氢、CH3或CHF2；
R6是CH3、CD3、环丙基、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、F、或Cl；
RA是R13是–Y-Z；
Y选自–NH-或-CH2-；
Z选自-SO2R21；
R14是氢、CH3、或F；
X9是N或CH；
R16是–W-X，其中W是–O-或–NH-，并且X选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2-(环丙基)、
CH2CH2CFH2、2,4-二氟(C6H3)、2,3-二氟(C6H3)、2-氯-4-氟(C6H3)、2-氟(C6H4)、以及2-氯
(C6H4)；并且
每个R21独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CHF2、CH2-(环丙基)、以及环丙基。
另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中Y是–NH-。另一个实施方案提供式
(VIe)的化合物，其中Y是-CH2-。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中W是–O-。另一
个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，
其中X9是N。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中X9是CH。另一个实施方案提供式
(VIe)的化合物，其中R2是氢。另一个实施方案提供式(VIe)的化合物，其中R2是CH3。另一个
实施方案提供式(VIe)的化合物，其中R2是CHF2。
一个实施方案提供式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N,那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基
氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、
环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(VII)
的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案
提供式(VII)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X2是
C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(VII)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X6是N。另一个
实施方案提供式(VII)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其
中X5是N。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方
案提供式(VII)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合
物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是环烷基炔基。另一个
实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基烷氧基。
另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(VII)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(VII)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(VII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VII)
的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X4是C-
R15。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(VII)的化
合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案
提供式(VII)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是芳
基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(VII)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-
并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实
施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(VII)的化
合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中W是–O-
并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基
氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、
环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-N(R22)SO2R21、-N(R22)CO2R21、-N(R22)COR21、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当R21和R22是烷基时，R21和R22连接以形成环；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X4是N。另一个
实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合
物，其中X2是C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X6是N。另一
个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合
物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个
实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是环烷
基炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基
烷氧基。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)
SO2R21。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提
供式(VIIa)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R22是烷基。
另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R21和R22两者均是烷基并且连接以形成环。另
一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-。另
一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合
物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案
提供式(VIIa)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是环
烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案
提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合
物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是
芳基。另一个实施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实
施方案提供式(VIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式
(VIIa)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(VIII)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X5是N。另一个
实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其
中X7是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式
(VIII)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(VIII)的化
合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另
一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(VIII)的化
合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施
方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中
R6是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式
(VIII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-SO2R21。
另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式
(VIII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是–N
(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施
方案提供式(VIII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(VIII)的化合
物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R21是烷基、环
烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施
方案提供式(VIII)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的
化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施
方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X
是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式
(VIII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–
O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个
实施方案提供式(VIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(VIII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIII)的化合物，其中R5和R8是
氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-N(R22)SO2R21、-N(R22)CO2R21、-N(R22)COR21、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；或任选地当R21和R22是烷基时，R21和R22连接以形成环；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X5是N。另一
个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合
物，其中X7是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供
式(VIIIa)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(VIIIa)
的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是
氢。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是杂芳
基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中R6是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Z是-N
(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施
方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供
式(VIIIa)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R22是
烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R21和R22两者均是烷基并且连接以形
成环。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方
案提供式(VIIIa)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中
W是–O-。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X是芳基。
另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其
中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷
基烷基。另一个实施方案提供式(VIIIa)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式
(VIIIa)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(IX)的
化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提
供式(IX)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X2是C-R12，
X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中式(IX)的化合物选自以下的组：
以及另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供
式(IX)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R2是CH3。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(IX)的化合
物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(IX)的
化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施
方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其
中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一
个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合
物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中Z是-N(R22)CON
(R22)2。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一
个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方
案提供式(IX)的化合物，其中X4是C-R15。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–
O-。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(IX)的化
合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案
提供式(IX)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W
是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一
个实施方案提供式(IX)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(XII)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X5是N。另一个实
施方案提供式(XII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X7
是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(XII)的化
合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案
提供式(XII)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是卤
素。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(XII)
的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是烷基。另一个实
施方案提供式(XII)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XII)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XII)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(XII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XII)
的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施
方案提供式(XII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X是
芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(XII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W
是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷
基。另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XII)
的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
并且X2是N。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
并且X2是C-R12。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
并且X4是N。
另一个实施方案提供式(XII)的化合物，其中RA是
并且X4是C-R14。
一个实施方案提供式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(XIII)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X5是N。另一个
实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其
中X7是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式
(XIII)的化合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(XIII)的化
合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另
一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(XIII)的化
合物，其中R6是卤素。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施
方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中
R6是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式
(XIII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Z是-SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供
式(XIII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIII)
的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-。另一个实
施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其
中X是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式
(XIII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–
O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个
实施方案提供式(XIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(XIII)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XIII)的化合物，其中R5和R8是
氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基
氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、
环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(XIV)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X6是N。另一个
实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其
中X5是N。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个实施方
案提供式(XIV)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合
物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是环烷基炔基。另一个
实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基烷氧基。
另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式
(XIV)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Z是-SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(XIV)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化
合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案
提供式(XIV)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是烷
基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的
化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个
实施方案提供式(XIV)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合
物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是
炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提
供式(XIV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合
物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XIV)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XV)的
化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提
供式(XV)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X2是C-R12，
X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中式(XV)的化合物具有选自以下的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中式(XV)的化合物具有选自以下的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中式(XV)的化合物具有选自以下的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XV)
的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XV)的
化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施
方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其
中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一
个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合
物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中Z是-N(R22)CON
(R22)2。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一
个实施方案提供式(XV)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X3是C-R14。另一个实施方案提供式
(XV)的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X4是
C-R15。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XV)的化
合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案
提供式(XV)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是芳基。
另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XV)的
化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是烷
基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供
式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W
是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XV)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷
基炔基。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；或任选地当X4是
C-R15时，R14和R15连接以形成环；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地当X4是C-R15时，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XVI)
的化合物，其中X3是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X4是N。另一个实施方案
提供式(XVI)的化合物，其中X2和X3是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X2是
C-R12，X3是C-R14，并且X4是C-R15。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(XVI)的化合物，其中R2是CD3。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X5是N。另一个实
施方案提供式(XVI)的化合物，其中X6是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X7
是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X8是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化
合物，其中X5、X6、X7、或X8中没有一个是N。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5和R8是氢。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。另一个实施方案
提供式(XVI)的化合物，其中R7是卤素。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是卤
素。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是杂芳基。另一个实施方案提供式(XVI)
的化合物，其中R6是芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是烷基。另一个实
施方案提供式(XVI)的化合物，其中R6是芳基。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XVI)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XVI)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(XVI)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施方案提供式(XVI)
的化合物，其中R14是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X4是C-
R15。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XVI)的化
合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案
提供式(XVI)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中X是环烷
基烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案
提供式(XVI)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，
其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5和R8是氢。
另一个实施方案提供式(XVI)的化合物，其中R5和R8是氢，并且R6是杂芳基。
一个实施方案提供式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X6是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X6是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X6是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、氨基、烷基
氨基、二烷基氨基、杂环基、环烷基烷基氨基、烷氧基、环烷基氧基、环烷基烷氧基、烷基-S-、
环烷基-S-、以及环烷基烷基-S-；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
并且X2是N。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
并且X2是C-R12。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
并且X4是N。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中RA是
并且X4是C-R14。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(XVII)的化合物，其中X6是C-H。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X6是N。另一
个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X5是C-R5。另一个实施方案提供式(XVII)的化合
物，其中X5是N。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R5是氢、卤素、或烷基。另一个
实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是氢、卤素、或烷基。另一个实施方案提供式
(XVII)的化合物，其中R6是杂环基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是环烷
基炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是烷氧基、环烷基氧基、或环烷基
烷氧基。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式
(XVII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-SO2R21。
另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式
(XVII)的化合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是–N
(R22)SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施
方案提供式(XVII)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XVII)的化合
物，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R21是烷基、环
烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R21是烷基。另一个实施
方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W
是–NH-。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是烷基。另一个实施方案提供式
(XVII)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是芳基。另
一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVII)
的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X
是烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方
案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合
物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中W是–O-
并且X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XVII)的化合物，其中R6是CD3。
一个实施方案提供式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
环B是包含至少一个氧原子或氮原子的任选地被取代的5元或6元杂环；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
一个实施方案提供式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XIX)
的化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X2是C-R12。另一个实施
方案提供式(XIX)的化合物，其中X4是C-R14。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中式(XIX)的化合物选自以下的组：
以及另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提供
式(XIX)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中R2是
CH3。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XIX)的
化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XIX)
的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个
实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XIX)的化
合物，其中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式
(XIX)的化合物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中Z是-N
(R22)CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基
烷基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式
(XIX)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X是烷基。另一
个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，
其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另
一个实施方案提供式(XIX)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提供式
(XIX)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是S；
X4是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X2是N。另一个实施方案提供式(XX)的
化合物，其中X4是N。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X2是C-R12。另一个实施方案
提供式(XX)的化合物，其中X4是C-R14。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中式(XX)的化合物具有选自以下的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中式(XX)的化合物具有选自以下的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中式(XX)的化合物具有选自以下的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XX)
的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Y是键。另一个实施方案提供式(XX)的
化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施
方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其
中Z是-SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是–N(R22)SO2N(R22)2。另一
个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合
物，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中Z是-N(R22)CON
(R22)2。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一
个实施方案提供式(XX)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式(XX)
的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是烷基。另一个实施
方案提供式(XX)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是芳
基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(XX)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并
且X是烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方
案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，
其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XX)的化合物，其中W是–O-并且X
是环烷基炔基。
一个实施方案提供式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
环B是包含至少一个氧原子或氮原子的任选地被取代的5元或6元杂环；
RA是R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
一个实施方案提供式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Q是N并且T是C，或Q是C并且T是N；
环B是包含一个或更多个氮原子的任选地被取代的5元芳香族含氮杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中式(XXII)的化合物选自以下的组：
以及另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Q是N并且T是C。另一个实施方案提
供式(XXII)的化合物，其中Q是C并且T是N。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式
(XXII)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式
(XXII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Z是-SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案提供
式(XXII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXII)
的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式
(XXII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X是烷基。另
一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合
物，其中X是环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-并且X是烷
基。另一个实施方案提供式(XXII)的化合物，其中W是–O-并且X是芳基。另一个实施方案提
供式(XXII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。
一个实施方案提供式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X1是C-H或N；
RA是R12是氢或C1-C4烷基；
R13是–Y-Z；
Y选自-CH2-、或–CH(C1-C4烷基)-；
Z选自-SO2R21、-SO2N(R22)2、或-CON(R22)2；
R15是氢、卤素或C1-C4烷基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、炔基、芳基、
芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；或
任选地，R16和R15连接以形成环；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中式(XXIII)的化合物具有选自以下
的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中式(XXIII)的化合物具有选自以下
的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中式(XXIII)的化合物具有选自以下
的式：
其中每个R30独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C4烷基、-OH、-OR31、-NHR31、-N(R31)2、-
CONHR31、-CON(R31)2；并且R31是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中R2是CH3。另一个实施方案提供式
(XXIII)的化合物，其中X1是C-H。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X1是N。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Y是–CH2-。另一个实施方案提供式
(XXIII)的化合物，其中Z是-SO2R21。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Z是-
SO2N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中Z是-CON(R22)2。另一个实施方案
提供式(XXIII)的化合物，其中R21是烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(XXIII)的化合物，其中R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-。另一个实施方案提供式
(XXIII)的化合物，其中W是–NH-。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是烷基。
另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是炔基。另一个实施方案提供式(XXIII)的
化合物，其中X是芳基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是环烷基烷基。另一
个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中X是环烷基炔基。另一个实施方案提供式(XXIII)
的化合物，其中W是–O-并且X是烷基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-
并且X是芳基。另一个实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是炔基。另一个
实施方案提供式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基烷基。另一个实施方案提供
式(XXIII)的化合物，其中W是–O-并且X是环烷基炔基。
一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、-N(R22)SO3R21、
或-N(R22)2；
R14是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R15是卤素或U-V，其中U是键、–O-、或–CH2-；并且V是-CN、烷基、炔基、芳基、芳烷基、
环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R16是氢；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基；
RB是其中
R2是CH3；
X5是C-H；
X6是C-R6；
X7是C-R7；
X8是C-H；
R6是氢、或卤素；
R7是氢、或卤素；或
RB是其中
R2是CH3；
X6是C-H；
X5是C-R5；
R5是氢、或卤素；
R6是氢、烷基、烷氧基、或卤素；或
RB是其中
环B是包含至少一个氧原子或硫原子的任选地被取代的5元杂芳基环；
R2是CH3；并且
X1是C-H。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-
SO2R21、-N(R22)SO2R21、或-N(R22)2。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接
受的盐，其中Z是-SO2R21或-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学
上可接受的盐，其中Z是-N(R22)SO2R21。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上
可接受的盐，其中Z是-SO2R21。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是杂环基
或杂环基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是
烷基、环烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的
盐，其中R21是烷基，并且烷基是C1-C4烷基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是烷基、
环烷基、或芳烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R22是氢或甲基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是氢。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是键。另一
个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是-O-。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中U是–CH2-。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是烷基。另
一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是芳基。另一个实施方
案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是芳烷基。另一个实施方案提供式
(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是环烷基烷基。另一个实施方案提供式
(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是杂环基烷基。另一个实施方案提供式
(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中V是杂芳基。另一个实施方案提供式(XXIV)的
化合物或其药学上可接受的盐，其中V是杂芳基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合
物或其药学上可接受的盐，其中V是炔基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-
N(R22)SO2R21，U是-O-，并且V是芳基、芳烷基或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的
化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键，Z是-SO2R21，U是-O-，并且V是芳基、芳烷基或环
烷基烷基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素，
并且R7是氢。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，
并且R7是卤素。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
氢，并且R7是氢。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是
氢，并且R6是烷基。另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基。
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中RB是
另一个实施方案提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐，其
中环B是包含一个氧的任选地被取代的5元杂芳基环。
一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B是任选地被取代的5元、6元、或7元非芳香族碳环；
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X3是C-H或N；
RA是X2是N或C-R12，其中R12是氢、卤素、烷基、或烷氧基；
R13是–Y-Z；
Y选自键、或-CH2-；
Z选自-SO2R21、-N(R22)SO2R21、-SO2N(R22)2、–N(R22)SO2N(R22)2、-CON(R22)2、-N(R22)
CO2R21、-N(R22)CON(R22)2、-N(R22)COR21、-OC(O)N(R22)2、-OSO2N(R22)2、或-N(R22)SO3R21；
X3是N或C-R14，其中R14是氢、卤素、-CN、烷基、环烷基、或烷氧基；
X4是N或C-R15，其中R15是氢、卤素、-CN、烷基、或烷氧基；
R16是氢、卤素、或–W-X，其中W是键、–O-、-S-、或–NH-，并且X选自烷基、芳基、芳烷
基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
每个R21独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
杂芳基、或杂芳基烷基；并且
每个R22独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、杂芳基、或杂芳基烷基。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地
被取代的5元非芳香族碳环。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的
盐，其中环B是任选地被取代的6元非芳香族碳环。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或
其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被取代的7元非芳香族碳环。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是CH3。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是C-H。另
一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3是N。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是键。另一
个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–CH2-。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2R21。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)SO2R21。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是–N(R22)SO2N
(R22)2。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CON(R22)2。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)CO2R21。另一
个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R22)CON(R22)2。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21是烷基、环
烷基、或环烷基烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R21是烷基。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是氢、卤素
或烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是C-R15。另
一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-O-。另一个实施方案
提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是-NH-。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是烷基。另
一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是芳基。另一个实施方
案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是环烷基烷基。
另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X
是烷基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X
是芳基。另一个实施方案提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是–O-并且X
是环烷基烷基。
在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生的化合物具有在表1中提供的
结构。
表1
在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生的化合物具有在表2中提供的
结构。
表2
被取代的杂环衍生的化合物的制备
在本文描述的反应中使用的化合物根据对本领域技术人员已知的有机合成技术
从可商购的化学品和/或从在化学文献中描述的化合物开始来制成。“可商购的化学品”从
标准商业来源获得，包括AcrosOrganics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical
(Milwaukee,WI，包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonPark,UK)、
AvocadoResearch(Lancashire,U.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,
U.K.)、ChemserviceInc.(WestChester,PA)、CrescentChemicalCo.(Hauppauge,NY)、
EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(Rochester,NY)、Fisher
ScientificCo.(Pittsburgh,PA)、FisonsChemicals(Leicestershire,UK)、Frontier
Scientific(Logan,UT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesa,CA)、KeyOrganics
(Cornwall,U.K.)、LancasterSynthesis(Windham,NH)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.
(Cornwall,U.K.)、ParishChemicalCo.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、
Polyorganix(Houston,TX)、PierceChemicalCo.(Rockford,IL)、RiedeldeHaenAG
(Hanover,Germany)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica
(Portland,OR)、TransWorldChemicals,Inc.(Rockville,MD)、以及WakoChemicals
USA,Inc.(Richmond,VA)。
对本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来识别。详细描述合
成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考资料的合
适的参考书和专著包括，例如“SyntheticOrganicChemistry”,JohnWiley&Sons,Inc.,
NewYork；S.R.Sandler等人,“OrganicFunctionalGroupPreparations”,第2版,
AcademicPress,NewYork,1983；H.O.House,“ModernSyntheticReactions”,第2版,
W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic
Chemistry”,第2版,JohnWiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“AdvancedOrganic
Chemistry:Reactions,MechanismsandStructure”,第4版,Wiley-Interscience,New
York,1992。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备
的论文的参考的另外的合适的参考书和专著包括，例如Fuhrhop,J.和PenzlinG.“Organic
Synthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials”,第二修订的和扩展版(1994)John
Wiley&SonsISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,AnIntermediate
Text”(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.\
ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroup
Preparations\第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.\Advanced
OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure\第4版(1992)JohnWiley&
Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)\ModernCarbonylChemistry\(2000)Wiley-
VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.\Patai's1992GuidetotheChemistryof
FunctionalGroups\(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.\
OrganicChemistry\第7版(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,
J.C.,\IntermediateOrganicChemistry\第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-
471-57456-2；\IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsand
Intermediates:AnUllmann'sEncyclopedia\(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-
29645-X，在8卷中；\OrganicReactions\(1942-2000)JohnWiley&Sons,在超过55卷中；以
及\ChemistryofFunctionalGroups\JohnWiley&Sons,在73卷中。
具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内是可
得的美国化学协会(AmericanChemicalSociety)的化学摘要服务(ChemicalAbstract
Service)制备的已知的化学品的索引，以及通过在线数据库(AmericanChemical
Society,Washington,D.C.可以联系更多细节)来识别。在目录中是已知的但不是可商购的
化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中标准的化学品供应机构中的许多(例如，上文
列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生的化合物的药用盐的
制备和选择的参考资料是P.H.Stahl&C.G.Wermuth\HandbookofPharmaceutical
Salts\,VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,2002。
用于合成被取代的杂环衍生物的一般方法在不限于以下参考资料中被提供：WO
2009/158396；WO2005/63768；WO2006/112666；Briet等人,Tetrahedron(2002),58(29),
5761-5766；WO2008/77550；WO2008/77551；WO2008/77556；WO2007/12421；WO2007/
12422；US2007/99911；WO2008/77550；Havera等人,J.Med.Chem.(1999),42,3860-3873；
WO2004/29051；以及US2009/0054434。合成被取代的杂环衍生物的另外的实施例在以下参
考资料中被找到：WO2012/171337；WO2011/044157；WO2009/097567；WO2005/030791；EP
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000595；Couture等人,Tetrahedron(1996),52(12),4433-48；WO2010/069504；WO2010/
069504；WO2006/030032；WO2005/095384；US2005/0222159；WO2013/064984；Mishra等
人,EuropeanJournalofOrganicChemistry(2013),2013(4),693-700；Vachhani等人,
Tetrahedron(2013),69(1),359-365；Xie等人,EuropeanJournalofMedicinal
Chemistry(2010),45(1),210-218；Mukaiyama等人,Bioorganic&MedicinalChemistry
(2007),15(2),868-885；JP2005/089352；Wang等人,Molecules(2004),9(7),574-582；
WO2000/023487；US2006/0287341；CN103183675；Hares等人,EgyptianJournalof
PharmaceuticalSciences(1991),32(1-2),303-14；DE2356005；DE2133898；DE2133998；
US3816422；DE2011970；以及Staehle等人,JustusLiebigsAnnalenderChemie
(1973),(8),1275-81。
在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生的化合物通过下文在图式1-6
中描述的一般合成路线来制备。这些图式意图对本领域技术人员是示例性的代替限制性
的。用于合成本文公开的被取代的杂环衍生的化合物的另外的方法对本领域技术人员是容
易地可用的。
图式1
用于制备式(I)的化合物的方法在图式1中被提供。使6-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-
酮(1-1)经历钯催化的交叉偶联反应以提供异喹啉酮1-2。在酸性条件下的溴化提供化合物
1-3。与硼酸、或硼酸酯的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮1-4。可选择地，化
合物1-3与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊
硼烷在由Miyaura(Ishiyama等人,J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)描述的条件下的钯催
化的交叉偶联提供硼酯1-5。化合物1-5与合适的卤化物的另外的钯催化的交叉偶联反应提
供异喹啉酮1-6。
图式2
用于制备式(I)的化合物的方法在图式2中被提供。使6-溴-2-甲基异喹啉1(2H)-
酮(2-1)与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊
硼烷经历钯催化的交叉偶联反应以提供硼酯2-2。化合物2-2与合适的卤化物的进一步的钯
催化的交叉偶联反应提供化合物2-3。在酸性条件下的溴化提供化合物2-4。与硼酸、或硼酸
酯的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮2-5。
图式3
用于制备式(II)的化合物的方法在图式3中被提供。使5-溴吡啶-2-醇衍生物(3-
1)与甲基碘在碱性条件下经历烷基化以提供有关的5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮衍生物(3-
2)。化合物3-2与合适的卤化物的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供化合物3-3。
图式4
用于制备式(II)的化合物的方法在图式4中被提供。3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2
(1H)-酮衍生物4-1被用作用于若干路线的起始物料。在一个路线中，使化合物4-1直接经历
钯催化的交叉偶联反应以提供吡啶酮4-3。使化合物4-3的氨基与醛和还原剂例如氰基硼氢
化钠经历胺化，以提供被取代的氨基衍生的化合物4-7。包括化合物4-1的氨基的选择性烷
基化的第二路线以将氨基保护为BOC氨基甲酸酯开始。氨基甲酸酯在碱性条件下的烷基化、
随后是BOC氨基甲酸酯在酸性条件下的除去提供仲胺化合物4-5。用合适的卤化物在钯催化
的交叉偶联条件下处理4-5提供化合物4-6。
图式5
用于制备式(IV)的化合物的方法在图式5中被提供。使5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-
酮(5-1)通过在碱性条件下用对甲苯磺酰基甲基异氰(TosMIC)处理经历咪唑成环反应
(Hoogenboom等人,OrganicSyntheses,Coll.第6卷,第987页(1988))以提供5-溴-7-甲基
咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(5-2)。化合物5-2与合适的卤化物的钯催化的交叉偶联反应
提供化合物5-3。
图式6
用于制备式(III)的化合物的方法在图式6中被提供。使2,6-萘啶-1-醇(6-1)与甲
基碘在碱性条件下经历烷基化以提供2-甲基-2,6-萘啶-1(2H)-酮(6-2)。用N-氯代琥珀酰
亚胺氯化6-2提供氯代化合物6-3。在钯催化的交叉偶联条件下用合适的卤化物处理6-3提
供化合物6-4。2,6-萘啶酮衍生物的选择性还原提供5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1(2H)-酮衍
生物6-5。
在上文的反应程序和图式的每个中，各种取代基可以选自本文以其他方式教导的
各种取代基中。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物作为纯的化学品被
施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生的化合物与基于如例如在
Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,
Easton,PA(2005))中描述的选择的施用路径和标准药学实践选定的药学上合适的或可接
受的载体(在本文还被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受
的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种被取代的杂环衍生的
化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物以及一种或更
多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分是相容的并且对组合物的接受者
(即，受试者)是无害的，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供包含式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐
以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(II)、式(IIa)、或式
(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实
施方案提供包含式(III)、或式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受
的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐以
及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(V)的化合物或其药学
上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(VIa)、
式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、或式(VIe)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受
的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(VII)、或式(VIIa)的化合物或其药学上
可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(VIII)、
或式(VIIIa)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一个实施方案提供包含式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形
剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药
学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XIII)的化合物或其药学上
可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XIV)的
化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提
供包含式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一个实施方案提供包含式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形
剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐以及药
学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XVIII)的化合物或其药学
上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XIX)
的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案
提供包含式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合
物。一个实施方案提供包含式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的
赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐以
及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式(XXIII)的化合物或其
药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实施方案提供包含式
(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一个实
施方案提供包含式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药
物组合物。
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物是大体上纯的，即
其包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如比如在合成方法
的步骤中的一个或更多个中产生的污染的中间体或副产物。
合适的口服剂型包括例如硬明胶或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的
另一种合适的材料的片剂、丸剂、袋剂(sachet)、或胶囊剂。使用合适的无毒固体载体，包括
例如药物级的甘露糖、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、
及类似物。(见，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,第21
版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))。
包含如本文描述的至少一种被取代的杂环衍生的化合物的组合物的剂量可以不
同，这取决于患者(例如，人类)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄、以及医学领域
技术人员将用于确定剂量的其他因素。
药物组合物可以以如由医学领域技术人员确定的适合于被治疗(或被预防)的疾
病的方式被施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将通过如患者的状况、患
者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、以及施用方法的这样的因素来确定。通
常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，改进的临床结果，例
如更频繁的完全的或部分的缓解、或较长的无病的(disease-free)和/或总的存活率、或症
状严重程度的减轻)的量提供组合物。最优剂量总体上可以使用实验模型和/或临床试验来
确定。最优剂量可以取决于患者的体量、重量、或血容量。
口服剂量典型地在从约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一次至四次或更多次。
布罗莫结构域抑制
染色质是组成染色体的DNA和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白组分，
充当DNA围绕其缠绕的卷轴。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰和受非组蛋白
结合蛋白质影响。在各个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。
表观遗传学(Epigenetic)是由除了潜在的DNA序列之外的机制引起的基因表达的
可继承的变化的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括DNA甲基化和染色质修饰/
组蛋白修饰。
真核有机体的基因组在细胞的核内是高度有组织的。需要巨大的压紧以使人类基
因组的30亿个核苷酸打包到细胞的核中。
组蛋白是染色质的主要蛋白质组分。存在总计六类组蛋白(H1、H2A、H2B、H3、H4、和
H5)，该六类组蛋白组织成两类：核心组蛋白(corehistone)(H2A、H2B、H3、和H4)和连接组
蛋白(linkerhistone)(H1和H5)。染色质的基本单元是核小体，核小体由约147个卷绕核心
组蛋白八聚体的DNA的碱基对组成，核心组蛋白八聚体由核心组蛋白H2A、H2B、H3、和H4的每
个的两个拷贝数组成。
然后，基本的核小体单元通过核小体的聚集和折叠进一步组织化和凝聚以形成高
度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且染色质结构的紧度在细胞周
期期间变化，在细胞分裂的过程期间是最紧密的。
染色质结构在调节基因转录中起重要作用，基因转录不能从高度凝聚的染色质有
效地发生。染色质结构受组蛋白蛋白质、尤其组蛋白H3和H4并且最常见地在延伸超出核心
核小体结构的组蛋白尾内的一系列翻译后修饰控制。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸
化、核糖基化、苏素化、泛素化、瓜氨酸化、去氨基化、和生物素化。组蛋白H2A和H3的核心还
可以被修饰。组蛋白修饰对于使生物学过程例如基因调节、DNA修复、和染色体凝聚多样化
是必不可少的。
组蛋白乙酰化和布罗莫结构域
组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化有关，因为已知修饰通过改变静电学使DNA
和组蛋白八聚体的相互作用松开。除了此物理变化之外，已知特定的蛋白质结合至在组蛋
白内的乙酰化的赖氨酸残基，以便读取表观遗传密码。在组蛋白的情况下，布罗莫结构域是
常见地但不排外地已知结合至乙酰化的赖氨酸残基的蛋白质内的小的(～110个氨基酸)有
区别的结构域。已知，约50个蛋白质包含布罗莫结构域，并且它们在细胞内具有一系列功
能。
包含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族包括4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-
t)，该4种蛋白质包含能够结合至极为接近的两个乙酰化的赖氨酸残基的串联布罗莫结构
域，增加相互作用的特异性。
识别在组蛋白(例如，BET蛋白质和非BET蛋白质)上的乙酰化的赖氨酸的包含布罗
莫结构域的蛋白质已经在增殖性疾病中涉及。BRD4敲除小鼠在植入不久之后死亡并且在其
保持内部细胞质量的能力上妥协，并且杂合子呈现与降低的增殖速率有关的出生前和出生
后的生长缺陷。BRD4调节在M/Gl期间表达的基因，包括生长有关的基因，并且在整个细胞周
期中保持结合至染色质(Dey等人(2009)Mol.Biol.Cell20:4899-4909)。BRD4还与介体和
P-TEFb(CDK9/细胞周期蛋白Tl)物理上缔合以有利于转录延长(Yang等人(2005)Oncogene
24:1653-1662；Yang等人(2005)Mol.Cell19:535-545)。CDK9是在慢性淋巴细胞白血病
(CLL)中的经过验证的靶标，并且与c-Myc-依赖性转录有关(Phelps等人Blood113:2637-
2645；Rahl等人(2010)Cell141:432-445)。
BRD4在具有致命中线癌(人类鳞状癌的攻击形式)的患者中被易位至NUT蛋白质
(French等人(2001)Am.J.Pathol.159:1987-1992；French等人(2003)CancerRes.63:304-
307)。用RNAi的体外分析支持BRD4在此复发性t(15；19)染色体易位中的因果作用。而且，已
经发现BRD4布罗莫结构域的抑制导致BRD4-NUT细胞系在体外和体内的生长停滞/生长分化
(Filippakopoulos等人\SelectiveInhibitionofBETBromodomains,\Nature(2010年9
月24日在线公布))。
含布罗莫结构域的蛋白质(例如，BET蛋白质)还已经在炎症性疾病中涉及。BET蛋
白质(例如，BRD2、BRD3、BRD4、和BRDT)调节控制炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色
质复合物的组装(Hargreaves等人(2009)Cell138:129-145；LeRoy等人(2008)Mol.Cell
30:51-60；Jang等人(2005)Mol.Cell19:523-534；Yang等人(2005)Mol.Cell19:535-
545)。关键炎症基因(次级响应基因)在BET子家族的布罗莫结构域抑制之后被下调，并且非
响应性基因(初级响应基因)为转录做好准备。BET布罗莫结构域抑制保护免受体内LPS诱导
的内毒素休克和细菌诱导的脓毒症(Nicodeme等人\SuppressionofInflammationbya
SyntheticHistoneMimic,\Nature(2010年11月10日在线公布))。
还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质(例如，BET蛋白质)在病毒感染中起作用。例
如，BRD4在人乳头瘤病毒(HPV)感染的初期中涉及，其中病毒基因组被保持在基底上皮细胞
中的染色体外附加体中。在某些HPV株中，结合至HPVE2蛋白质的BRD4用以将病毒基因组拴
至染色体。E2对于E6/E7的阻遏和HPV病毒基因的活化两者是重要的。BRD4或BRD4-E2相互作
用的破坏阻止E2依赖性基因活化。BRD4还用以将其他类别的病毒基因组拴至宿主染色质
(例如，疱疹病毒、Epstein-Barr病毒)。
还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质结合至在除了组蛋白之外的蛋白质上的乙
酰化的赖氨酸残基。例如，CREB结合蛋白转录共激活因子(CBP)的布罗莫结构域允许识别具
有乙酰化的Lys382的p53。布罗莫结构域和乙酰基-p53之间的相互作用遵循DNA损伤并且促
进CDK抑制剂p21的p53诱导的转录活化和细胞周期停滞。
另一种新颖的含布罗莫结构域的蛋白质是BAZ2B，其生物学功能被认为与ACF1(果
蝇BAZ2B直接同源物)类似地起作用。ACF复合物在染色质组装期间建立规则的核小体间隔
和影响靶标位点处不同重塑结果方面起作用。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构
域的蛋白质暴露于式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基
因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(II)、式(IIa)、或式
(IIb)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗
莫结构域的蛋白质暴露于式(III)、或式(IIIa)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的
基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(IV)的化合物。一个
实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴
露于式(V)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含
布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)或式(VIe)的化合物。一
个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质
暴露于式(VII)、或式(VIIa)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，
所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物。一个实
施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露
于式(IX)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含
布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转
录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XIII)的化合物。一个实施
方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于
式(XIV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布
罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的
方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XVI)的化合物。一个实施方案提
供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式
(XVII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布
罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XVIII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转
录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XIX)的化合物。一个实施方
案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式
(XX)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗
莫结构域的蛋白质暴露于式(XXI)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的
方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXII)的化合物。一个实施方案
提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式
(XXIII)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布
罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXIV)的化合物。一个实施方案提供调节细胞中的基因转录
的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质暴露于式(XXV)的化合物。
一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方
法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物。一个实施方案
提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗
莫结构域暴露于式(II)、式(IIa)、或式(IIb)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙
酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式
(III)、或式(IIIa)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构
域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(IV)的化合物。一个实施方
案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布
罗莫结构域暴露于式(V)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗
莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(VIa)、式(VIb)、式
(VIc)、式(VId)、或式(VIe)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布
罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(VII)、或式(VIIa)
的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方
法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物。一个实施方案
提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗
莫结构域暴露于式(IX)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫
结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XII)的化合物。一个实
施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括
使布罗莫结构域暴露于式(XIII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区
的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XIV)的化合
物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所
述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XV)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰
赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式
(XVI)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识
别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XVII)的化合物。一个实施方案提供抑
制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构
域暴露于式(XVIII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结
构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XIX)的化合物。一个实施
方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使
布罗莫结构域暴露于式(XX)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布
罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXI)的化合物。一
个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法
包括使布罗莫结构域暴露于式(XXII)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨
酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXIII)
的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方
法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XXIV)的化合物。一个实施方案提供抑制蛋白
质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露
于式(XXV)的化合物。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构
域的蛋白质暴露于式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2选自CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X5是C-R5或N；
X6是C-R6或N；
X7是C-R7或N；
X8是C-R8或N；其中X5、X6、X7、或X8中的不多于两个可以是N；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R7是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R8是氢、卤素、或烷基；并且
RA是芳基或杂芳基。
另一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，其中式(X)的化合物具有其
中RA是被取代的苯基的结构。
另一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的
方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(X)的化合物。另一个实施方案提供抑制蛋白
质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，其中式(X)的化合物具有其中RA是
被取代的苯基的结构。
一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构
域的蛋白质暴露于式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2是CH3、CH2CH3、CH2CF3、CH2F、CHF2、CF3、CH2D、CHD2、或CD3；
X3是C-H或N；
X5是C-R5或N；条件是如果X3是N，那么X5是C-R5，并且如果X5是N，那么X3是CH；
R5是氢、卤素、-OH、-CN、-OR61、-NHR61、-N(R61)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳
烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个R61独立地选自烷基、环烷基、环
烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
R6是氢、卤素、-OH、-CN、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
环烷基烷基氨基、烷氧基、或环烷基烷氧基；并且RA是芳基或杂芳基。
另一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，其中式(XI)的化合物具有其
中RA是被取代的苯基的结构。
另一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的
方法，所述方法包括使布罗莫结构域暴露于式(XI)的化合物。另一个实施方案提供抑制蛋
白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，其中式(XI)的化合物具有其中RA是被取代的苯基的结构。
治疗方法
本文描述的化合物和组合物大体上对于抑制涉及表观遗传调节的一种或更多种
蛋白质的活性是有用的。因此，一个实施方案提供通过施用如本文描述的被取代的杂环衍
生的化合物调整表观遗传调节的方法，该表观遗传调节由包含乙酰赖氨酸识别基序的一种
或更多种蛋白质介导，该包含乙酰赖氨酸识别基序的一种或更多种蛋白质还被称为布罗莫
结构域(例如，BET蛋白质例如BRD2蛋白质、BRD3蛋白质、BRD4蛋白质、和/或BRDT蛋白质，以
及非BET蛋白质例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1、和/或BRPF1)。
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物能够以对于本领域
技术人员是已知的多个目的有用的方式抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质例如
BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、
FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性。这样的目的的实例包括但不限于输血、器官移
植、生物样本储存、以及生物学测定。
在某些实施方案中提供的是，抑制患者中的含布罗莫结构域的蛋白质例如BET蛋
白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、
TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文描述的
被取代的杂环衍生的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
在某些实施方案中提供的是，抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质例如
BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、
FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与如本
文描述的被取代的杂环衍生的化合物接触的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的
蛋白质是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
在某些实施方案中提供的是，抑制需要其的患者中的含布罗莫结构域的蛋白质例
如BET蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)、非BET蛋白质(例如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、
FALZ、TAF1、和/或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文
描述的被取代的杂环衍生的化合物的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质
是BET蛋白质。在某些实施方案中，BET蛋白质是BRD4。
根据本发明的方法可治疗的疾病和状况包括癌症、肿瘤疾病和其他增殖性紊乱。
因此，一方面是治疗具有癌症、肿瘤疾病和其他增殖性紊乱的受试者的方法，该方法包括将
如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物施用至受试者。在一个实施方案中，人类患者用
如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物和药学上可接受的赋形剂来治疗，其中所述化合
物以可测量地抑制患者中的含布罗莫结构域的蛋白活性(例如，BRD2、BRD3、BRD4、和/或
BRDT)的量存在。
本发明还提供治疗罹患癌症、肿瘤疾病和其他增殖性紊乱的受试者例如人类的方
法。该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的如本文描述的一种或更多种
被取代的杂环衍生的化合物，所述被取代的杂环衍生的化合物通过抑制布罗莫结构域并且
通常通过调节基因表达起作用以诱导各种细胞效应，特别是诱导或阻遏基因表达、使细胞
增殖停滞、诱导细胞分化和/或诱导凋亡。
本发明还提供调节本文公开的状况、疾患、紊乱或疾病，特别是癌症、炎症性疾病、
和/或病毒性疾病的在体内的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/细胞凋亡的
治疗方法，所述治疗方法包括向需要这样的治疗的受试者施用药理学活性且治疗有效量的
如本文描述的一种或更多种被取代的杂环衍生的化合物。
本发明还提供通过使细胞与如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物接触调节
内源性或异源性启动子活性的方法。
本发明还涉及用于通过向需要这样的治疗的哺乳动物、特别是人类施用有效量的
如本文描述的被取代的杂环衍生的化合物治疗或减轻癌症、肿瘤疾病、或另一种增殖性紊
乱的方法。在本发明的某些方面，通过本发明的方法被治疗的疾病是癌症。
在某些实施方案中，癌症是NUT中线癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑色素
瘤。在另一实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。
一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式
(I)、式(Ia)、或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的
患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(II)、式(IIa)、或式(IIb)的化合物或其药
学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患
者施用式(III)、或式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要
其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(IV)的化合物或其药学上可接受的
盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(V)的
化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述
方法包括向患者施用式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、或式(VIe)的化合物或其药学上
可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施
用式(VII)、或式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的
患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(VIII)、或式(VIIIa)的化合物或其药学上
可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施
用式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的
方法，所述方法包括向患者施用式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提
供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XIII)的化合物或其药学
上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者
施用式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌
症的方法，所述方法包括向患者施用式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方
案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XVI)的化合物或其
药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向
患者施用式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者
的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个
实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XIX)的化合
物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法
包括向患者施用式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的
患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐。一
个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXII)的化
合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方
法包括向患者施用式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐。一个实施方案提供治疗需
要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(XXIV)的化合物或其药学上可接受
的盐。一个实施方案提供治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式
(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐。
其他实施方案和用途鉴于本公开内容将对本领域技术人员是明显的。以下实施例
仅作为例证性的各个实施方案被提供并且将不被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另外注解，否则试剂和溶剂如从商业供应商所接收的被使用。无水溶剂和烘
箱干燥的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率不被优化。反应时间是近
似的并且不被优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外注解。光谱以ppm
(δ)给出并且偶联常数(J)以赫兹报告。对于1HNMR光谱，溶剂峰被用作参考峰。
化学实施例1是从商业供应商购买的2-甲基-4-苯基异喹啉-1-酮。
实施例2：4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基异喹啉-1-酮
将4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(100mg,0.42mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸
(70mg,0.46mmol)、PPh3(66mg,0.25mmol)、Na2CO3(133mg,1.26mmol)、以及Pd(dppf)Cl2(62mg,0.084mmol)在二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在90℃下加热过夜。用乙酸
乙酯萃取处理，随后是制备型TLC(PE:EA＝1:1)，给出17％收率的作为白色固体的标题化合
物(18mg,0.07mmol)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.30(d,1H,J＝7.68),7.68(t,1H,J＝7.56),
7.50-7.55(m,3H),7.40(t,1H,J＝7.44),6.97-7.00(m,3H),3.78(s,3H),3.54(s,3H)。MS
(m/z，相对强度):266(M+,1)。
在表3中的实施例3-14从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的硼酸/硼酸酯以
类似于实施例2的方式来制备。
表3
实施例15：N-苄基-2-甲氧基-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯磺酰胺
使N2鼓泡通过4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(56mg,0.24mmol)、[3-(苄基氨磺酰
基)-4-甲氧基苯基]硼酸(83mg,0.26mmol)、含水的2MNa2CO3(0.375mL)和Pd(dppf)Cl2(9mg,0.001mmol)在二氧六环(1.5mL)中的混合物持续约3分钟，然后将混合物在120℃下微
波持续1小时并且然后通过无水Na2SO4的塞过滤，使用乙酸乙酯转移和冲洗。硅胶色谱法，用
在己烷中的0-60％EA在6分钟内洗脱并且继续60％等度EA，给出58％收率的作为白色固体
的标题化合物(60mg,0.14mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),3.89(s,3H),4.11
(d,J＝6.32Hz,2H),7.16-7.23(m,6H),7.34(d,J＝8.08Hz,1H),7.47(s,1H),7.53-7.59(m,
2H),7.65(d,J＝2.27Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.94(t,J＝6.32Hz,1H),8.34(d,J＝
7.33Hz,1H)。LCMS(M+H)+435。
在表4中的实施例16-17从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的硼酸/硼酸酯以
类似于实施例15的方式制备。
表4
实施例18：N-苄基-2-甲氧基-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯甲酰胺
步骤1：N-苄基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰胺
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸(439mg,1.9mmol)在1:1CH2Cl2:DMF(4mL)中的冰浴冷却的
混合物添加苄胺(0.228mL,2.1mmol)、EDCI(438mg,2.3mmol)、HOBt(311mg,2.3mmol)和
NEtiPr2(0.496mL,2.85mmol)。然后，混合物在室温下搅拌直到反应完全。用乙酸乙酯萃取
处理，用饱和的含水NaHCO3、H2O、饱和的含水KHSO4和盐水洗涤，在分离之后给出标题化合物
(550mg)，其向前进行而不纯化。LCMS(M+H)+320,322。
步骤2：N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
使N2鼓泡通过N-苄基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰胺(174mg,0.54mmol)的标题化合物、
4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
(166mg,0.65mmol)、醋酸钾(159mg,1.62mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg,0.03mmol)在无水DMF
(4.2mL)中的混合物持续约3分钟。在90℃下在N2下加热持续约2小时之后，硅胶色谱法，用
在己烷中的0-40％EA在7分钟内洗脱并且继续40％等度EA，给出70％收率的作为白色固体
的标题化合物(138mg,0.38mmol)。LCMS(M+H)+368。
步骤3：N-苄基-2-甲氧基-5-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯甲酰胺
使N2鼓泡通过N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲
酰胺(51mg,0.14mmol)、4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30mg,0.13mmol)、含水的1MK3PO4(0.3mL)和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.013mmol)在二氧六环(1.15mL)中的混合物持续约3分钟，
然后此混合物在100℃下微波持续1小时。类似于实施例15处理并且通过硅胶色谱法纯化，
用在己烷中的5-50％EA在4分钟内洗脱并且继续50％等度EA，给出71％收率的作为棕褐色
固体的标题化合物(37mg,0.14mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.57(s,3H),3.97(s,3H),
4.52(d,J＝6.06Hz,2H),7.21-7.37(m,6H),7.47-7.51(m,2H),7.56(td,J＝5.37,2.15Hz,
2H),7.68-7.73(m,1H),7.79(d,J＝2.27Hz,1H),8.33(d,J＝7.83Hz,1H),8.79(t,J＝
6.06Hz,1H)。LCMS(M+H)+399。
在表5中的实施例19-31从4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮和合适的硼酸/硼酸酯以
类似于实施例18、步骤3的方式制备。对于实施例20-26，微波温度被增加至120℃。作为最终
步骤，苯胺盐酸盐通过用在甲醇中的无水HCl处理苯胺来制备。
表5
实施例32：2-甲基-4-[3-(甲氨基)苯基]异喹啉-1-酮盐酸盐
向实施例31的标题化合物(48mg,0.13mmol)添加在二氧六环(3mL)中的4MHCl。在
搅拌约1小时之后，将挥发组分在真空下除去。添加己烷并且蒸发(x2)。将得到的白色固体
在真空下干燥以给出定量收率的标题化合物(39mg,0.13mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ
ppm2.85(s,3H),3.57(s,3H),7.10(br.s.,3H),7.44(br.s.,1H),7.51-7.60(m,3H),7.68-
7.74(m,1H),8.34(d,J＝7.58Hz,1H)。LCMS(M+H)+265。
实施例33：N-甲基-N-[3-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
向在无水CH2Cl2(0.3mL)中的实施例32的标题化合物(35mg,0.12mmol)、吡啶
(0.1mL)和NEtiPr2(0.021mL,0.12mmol)添加甲烷磺酰氯(0.011mL,0.14mmol)。在0.5-1h之
后，将冰添加至混合物，随后是水和乙酸乙酯。萃取处理，用H2O、1:1含水的饱和的KHSO4:
H2O、和盐水洗涤，并且在硅胶上用在己烷中的35-80％EA在6分钟内洗脱以及继续80％等度
EA纯化，给出54％收率的作为奶油色固体的标题化合物(22mg,0.06mmol)。1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm3.00(s,3H),3.30(s,3H),3.58(s,3H),7.40(d,J＝7.58Hz,1H),7.45-7.61
(m,6H),7.71(td,J＝7.58,1.26Hz,1H),8.34(dd,J＝8.21,1.14Hz,1H)。LCMS(M+H)+343。
在表6中的实施例34-40通过使用甲烷磺酰氯以类似于实施例33的方式将来自表5
的实施例23-26的苯胺磺酰化(从指示的实施例编号的1步)以一步或从4-溴-2-甲基异喹
啉-1(2H)-酮和合适的苯胺硼酸/苯胺硼酸酯以类似于实施例23的方式、随后用甲烷磺酰氯
以类似于实施例33的方式将苯胺磺酰化(2步)以两步来制备。
表6
实施例41：N-[4-氟-3-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯
基]甲烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
将6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(3.8g,16mmol)、1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环
戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.69g,32mmol)、CsF(7.29g,48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.4g,1mmol)
在二氧六环/H2O(60mL/10mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌持续12h。将混合物浓缩并且
残余物通过硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(3.1g,
81％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.40(d,J＝12Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.59-7.56
(dt,J1＝4Hz,J2＝8Hz,2H),7.07(d,J＝4Hz,1H),6.48(d,J＝8Hz,1H)3.98(s,3H),3.61(s,
3H)。LCMS:240.0(M+H)+步骤2：4-溴-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
将在HOAc(6mL)中的溴(1.8g,11.25mmol)在0℃下添加至在HOAc(24mL)中的2-甲
基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮的标题化合物(3g,12.5mmol)。将混合物在30℃下搅
拌持续15分钟，用H2O(100mL)猝灭，并且得到的黄色固体通过过滤收集以给出标题化合物
(2.04g,56％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝28.8Hz,2H),
7.82(d,J＝15.6Hz,2H),7.65(d,J＝8Hz,2H),7.38(s,1H),4.00(s,3H),3.61(s,3H)。LCMS:
318.0(M+H)+步骤3：4-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
将在二氧六环(1.2mL)中的4-溴-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
(35mg,0.11mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(29mg,
0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)和含水的1MK3PO4(0.3mL)在120℃下微波持续
1.25h。处理类似于实施例18、步骤3所描述的处理。硅胶色谱法，用100％EA、随后在EA中的
10％甲醇洗脱，给出64％收率的作为奶油色固体的标题化合物(25mg,0.07mmol)。LCMS(M+
H)+349。
步骤4：N-[4-氟-3-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]甲
烷磺酰胺
在吡啶(0.1mL)和无水CH2Cl2(0.3mL)中的4-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(1-甲
基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮(25mg,0.07mmol)用甲烷磺酰氯(0.007mL,0.09mmol)以类似于
实施例33的方式处理。在类似的处理之后，硅胶色谱法，用在己烷中的50-100％EA在4分钟
内洗脱并且继续等度100％EA，给出78％收率的作为白色固体的标题化合物(24mg,
0.06mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.06(s,3H),3.56(s,3H),3.85(s,3H),7.22-7.45(m,
4H),7.59(s,1H),7.76(dd,J＝8.34,1.52Hz,1H),7.85(s,1H),8.16(s,1H),8.29(d,J＝
8.34Hz,1H),9.82(s,1H)。LCMS(M+H)+427。
在表7中的实施例42-45使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例18、步骤3的
方式从实施例41、步骤2的标题化合物(1步)以一步或从苯胺硼酸/苯胺硼酸酯、随后用甲烷
磺酰氯或乙烷磺酰氯以类似于实施例41、步骤3和步骤4的方式将苯胺磺酰化(2步)以两步
来制备。
表7
实施例46：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-
基)异喹啉-1-酮
步骤1：2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯
将2-溴-4-甲烷磺酰基苯酚(7.2g,29mmol)、(氯甲基)环丙烷(4.3g,32mmol)和
K2CO3(8g,58mmol)在丙酮(80mL)中的混合物在80℃下搅拌持续5小时。混合物用水(40mL)猝
灭。用乙酸乙酯萃取处理并且通过制备型HPLC纯化，给出标题化合物(2.5g,28.6％)。1H
NMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(dd,J1＝2.3Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.97(d,J
＝8.8Hz,1H),3.99(d,J＝6.7Hz,2H),3.05(s,3H),1.23-1.43(m,1H),0.70(d,J＝7.9Hz,
2H),0.44(d,J＝5.4Hz,2H)。
步骤2：2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼
烷-2-基)异喹啉-1-酮
将实施例41、步骤2的标题化合物(1.4g,4.41mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-
1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.24g,8.83mmol)、KOAc(1.08g,
11.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg,0.137mmol)在二氧六环(50mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌持续12h。通过在硅胶上的柱色谱法(PE:EA＝3:1)的纯化给出作为黄色固体的标题
化合物(200mg,12％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,
1H),7.90(s,1H),7.71(d,J＝16.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.63(s,3H),1.40(s,12H)
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)
异喹啉-1-酮
将2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯(20.8mg,0.068mmol)、2-甲基-6-(1-
甲基吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(30mg,
0.08mmol)、NaHCO3(14.28mg,0.17mmol)、和Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)在二氧六环
(2.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在N2下在100℃下微波持续30分钟。通过制备型HPLC的纯
化给出作为白色固体的标题化合物(11mg,28％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝
8.4Hz,1H),7.98-8.04(m,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.62
(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.11-7.15(m,1H),7.09(s,1H),3.93(s,3H),3.83-3.91(m,2H),
3.66(s,3H),3.12(s,3H),0.94-1.04(m,1H),0.30-0.40(m,2H),0.00-0.12(m,2H)。LCMS:
464.1(M+H)+实施例47：N-[3-(6-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
将氢化钠(60％在矿物油中)(211mg,5.27mmol)添加至在冰浴中冷却的在无水DMF
(6mL)中的6-氟-1,2-二氢异喹啉-1-酮(716mg,4.39mmol)。将混合物在室温下搅拌持续约
30分钟并且逐滴添加甲基碘(0.328mL,5.27mmol)。在1h之后，判断反应约60％完全并且添
加另外的甲基碘(0.2mL,3.2mmol)。在约1h之后，将冰和水以及乙酸乙酯添加至混合物。在
用乙酸乙酯萃取处理之后，获得作为奶油色固体的标题化合物(836mg)并且继续而不纯化。
步骤2：4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
将在醋酸(1.0mL)中的溴(232mg,1.45mmol,0.097mL)逐滴、迅速地添加至在N2下
以及在冰浴中冷却的在醋酸(7.0mL)中的6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(283mg,1.61mmol)。将
冰浴除去并且将粘稠的悬浮液在室温下搅拌持续10分钟。添加冰和水以及乙酸乙酯。用乙
酸乙酯萃取处理，用含水的0.5NNaOH、H2O、饱和的含水的KHSO4和盐水洗涤，给出作为奶油
色固体的标题化合物(313mg)，该标题化合物继续而不纯化。
步骤3：N-[3-(6-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
使N2鼓泡通过4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮(41mg,0.16mmol)、(3-甲烷磺酰胺
基苯基)硼酸(38mg,0.18mmol)、含水的1MK3PO4(0.3mL)和Pd(dppf)Cl2(12mg,0.016mmol)
在二氧六环(1.2mL)中的混合物持续约3分钟，然后将混合物在120℃下微波持续1h。处理类
似于实施例18、步骤3所描述的处理。使用硅胶色谱法纯化，用在己烷中的40-80％EA在5分
钟内洗脱并且继续80％等度EA，给出经过步骤1-3的38％的组合收率的作为奶油色固体的
标题化合物(28mg,0.08mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.06(s,3H),3.56(s,3H),7.15-
7.22(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.41(td,J＝8.65,2.65Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.61(s,
1H),8.40(dd,J＝9.09,6.06Hz,1H),9.88(s,1H)。LCMS(M+H)+347。
在表8中的实施例48-50使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例47、步骤3的
方式从实施例47、步骤2的标题化合物(1步)以一步或从合适的苯胺硼酸/苯胺硼酸酯以类
似于实施例47、步骤3的方式、随后用甲烷磺酰氯或乙烷磺酰氯以类似于实施例41、步骤4的
方式将苯胺磺酰化(2步)以两步来制备。
表8
实施例51：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-2,7-萘啶-1-酮
将氢化钠(2.9g,72.5mmol,60％在油中)逐份添加至在0℃下在干燥的DMF(50mL)
中的2H-2,7-萘啶-1-酮(3.5g,24.0mmol)。在0℃下搅拌持续30分钟之后，添加MeI(17.0g,
118.7mmol)并且混合物搅拌持续另外的30分钟。添加饱和的含水的NH4Cl(250mL)和乙酸乙
酯(100mL)。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至10:1)纯化给出
作为黄色固体的标题化合物(0.5g,13.1％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.54(1H,s),8.64-
8.62(1H,d,J＝5.6Hz),7.27-7.26(1H,d,J＝5.2Hz),7.22-7.20(1H,d,J＝5.6Hz),6.37-
6.35(1H,d,J＝7.2Hz),3.54(3H,s)。
步骤2：4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮
将在醋酸(10mL)中的溴(1.1g,6.87mmol)在10-15℃下逐滴地添加至在醋酸
(60mL)中的2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(1.1g,6.87mmol)。在15℃下搅拌持续1h之后，将混合物
在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝50:1至10:1)的纯化给出作为黄色固体的标题
化合物(0.45g,27.4％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.61(1H,s),8.86-8.85(1H,d,J＝5.6Hz),7.62-7.60(1H,
d,J＝5.6Hz),7.56(1H,s),3.63(3H,s)。
步骤3：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
将4-溴-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(50mg,0.21mmol)、[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸
(68mg,0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.3mg,0.021mmol)和含水的K3PO4(1M,0.3mL,0.3mmol)在
二氧六环(3mL)中的混合物在90℃下微波持续40分钟。通过硅胶色谱法(PE:EA＝100:1至1:
1)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(48.1mg,69.8％)。1HNMR
(400MHz,甲醇-d4)δ9.56(s,1H),8.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝6.4Hz,
1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝
7.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.03(s,3H)。LCMS:330.0(M+H)+在表9中的实施例52-56使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例51、步骤3的
方式从实施例51、步骤2的标题化合物以一步来制备。
表9
实施例57：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]乙
烷磺酰胺
步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)
苯胺
将3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(300mg,1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(518mg,2mmol)、KOAc
(300mg,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.2mg,0.1mmol)在二氧六环(6mL)中的混合物在100℃下
微波持续2小时。通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1至5:1)的纯化给出标题化合物(200mg,
56％)。LCMS:348.0(M+H)+步骤2：4-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮
使N2鼓泡通过4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼
烷-2-基)苯胺(64.8mg,0.187mmol)、实施例51、步骤2的标题化合物(30.0mg,0.124mmol)、
K2CO3(51.6mg,0.374mmol)和Pd(dppf)Cl2(18.3mg,0.025mmol)在二氧六环(2.0mL)和水
(0.2mL)中的混合物持续5分钟，然后将混合物在100℃下微波持续1h。通过制备型TLC(DCM:
MeOH＝20:1,Rf＝0.5)的纯化给出作为黄色胶的标题化合物(25.0mg,53％)。LCMS:380.0(M
+H)+步骤3：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代-2,7-萘啶-4-基)苯基]乙烷
磺酰胺
将乙烷磺酰氯(25.4mg,0.198mmol)在0℃下添加至在DCM(5mL)中的4-[5-氨基-2-
(2,4-二氟苯氧基)苯基]-2-甲基-2,7-萘啶-1-酮(25.0mg,0.066mmol)和TEA(20.0mg,
0.198mmol)。将混合物在室温下搅拌持续18h并且然后通过制备型HPLC纯化以给出作为黄
色胶的标题化合物(8.5mg,27.4％)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.54(s,1H),8.68(d,J＝
4.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.09–6.99(m,2H),
6.96-6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),3.70(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),1.35
(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:472.1(M+H)+实施例58：N-[3-(7-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
在N2下，将氢化钠(710mg,29.4mmol)在0℃下添加至在干燥的DMF(40mL)中的7-
氟-2H-异喹啉-1-酮(4g,24.55mmol)。在0℃下搅拌持续20分钟之后，添加CH3I(5.2g,
36.7mmol)。将混合物在26℃下搅拌持续2h。添加饱和的含水的NH4Cl(20mL)并且在用乙酸
乙酯萃取处理之后，通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1)的纯化给出作为灰白色固体的标题化
合物(2.2g,50％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.06(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.50(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.2Hz,
1H),3.61(s,3H)。LCMS:178.1[M+H]+步骤2：4-溴-7-氟-2H-异喹啉-1-酮
将在醋酸(6mL)中的溴(3.8g,24mmol)在0℃下缓慢地添加至7-氟-2-甲基异喹啉-
1-酮(4g,22.4mmol)在醋酸(8mL)中的混合物。在26℃下搅拌持续2h后，将混合物倾入到水
(100mL)中并且固体通过过滤收集。通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1)的纯化给出作为灰白色
固体的标题化合物(1.4g,44％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(dd,
J1＝9.6Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.34(s,1H),3.62(3H,s)。LCMS:255.9[M+H]+步骤3：N-[3-(7-氟-2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]甲烷磺酰胺
4-溴-7-氟-2H-异喹啉-1-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸以类似于实施例51、
步骤3的方式处理。还以类似方式的分离和纯化给出白色固体的标题化合物(18mg,
26.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.52(dd,J1＝
8.0Hz,J2＝4.0Hz1H),7.50-7.45(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.21
(m,1H),7.03(s,1H),6.72(宽度单峰,1H),3.67(s,3H),3.09(s,3H)。LCMS:347.0(M+H)+。
在表10中的实施例59-64使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯以类似于实施例18、步骤3
的方式从实施例58、步骤2的标题化合物制备。
表10
实施例65：2-甲基-4-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮
使N2鼓泡通过4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(54mg,0.23mmol)、(1-甲基吡唑-4-
基)硼酸(31mg,0.25mmol)、含水的2MNa2CO3(0.375mL)和Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)在1,
4-二氧六环(1.5mL)中的混合物持续3分钟，然后将混合物在120℃下微波持续1h。以类似于
实施例18、步骤3的方式处理，并且两次连续的硅胶色谱法，用在己烷中的15-80％EA在6分
钟内洗脱并且继续80％等度EA、随后在己烷中的15-100％EA在6分钟内的第二色谱法并且
继续100％等度EA，给出51％收率的作为奶油色固体的标题化合物(28mg,0.12mmol)。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.54(s,3H)3.92(s,3H)7.50(s,1H)7.55(ddd,J＝8.02,5.87,
2.27Hz,1H)7.60-7.64(m,1H)7.70-7.80(m,2H)7.95(s,1H)8.31(d,J＝7.83Hz,1H)。LCMS(M
+H)+240。
在表11中的实施例66-71使用可商购的硼酸/硼酸酯以与实施例65类似的方式从
4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮或使用标准Stille型偶联条件从可商购的锡化合物制备。
表11
实施例72：N-[3-[2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷
磺酰胺
步骤1：2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮
将6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(160mg,0.67mmol)、(6-甲基吡啶-3-基)硼酸(166mg,
0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.08mmol)和饱和的含水的NaHCO3(0.6mL)在二氧六环
(6.5mL)中的混合物在110℃下微波持续1.5h。使用硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至2:3)的纯化
给出作为黄色固体的标题化合物(160mg,95.2％)。LCMS:251.2(M+H)+步骤2：4-溴-2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮
将在醋酸(0.61mL)中的溴(97mg,0.61mmol)在0℃下逐滴地添加至在醋酸(6mL)中
的2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮(160mg,0.64mmol)。在室温下搅拌持续17分
钟之后，添加水(22mL)并且用1MNaOH将pH调节至7-8。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶
色谱法(PE:EA＝2:1至3:2)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(135mg,64.3％)。LCMS:
329.0(M+H)+步骤3：N-[3-[2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-氧代异喹啉-4-基]苯基]乙烷磺
酰胺
将4-溴-2-甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-1-酮(135mg,0.41mmol)、[3-(乙磺
酰胺基)苯基]硼酸(141mg,0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg,0.05mmol)和含水的1MK3PO4(1.03mL)在二氧六环(6mL)中的混合物在100℃下微波持续1h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:
1至1:2)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(25mg,14.1％)。1HNMR
(CDCl3,400MHz)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),
7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.35
(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),3.59(s,3H),3.59(s,
3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:434.1(M+H)+。
在表12中的实施例73-74从6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮和苯硼酸以类似于实施例
72、步骤1-3的方式以三步制备。对于实施例74，在步骤3中以[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸
代替[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸。
表12
实施例75：N-[3-(2,6-二甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：2,6-二甲基异喹啉-1-酮
将6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(200.0mg,0.84mmol)、甲基硼酸(251.0mg,4.2mmol)、
Pd(PPh3)4(93.0mg,0.08mmol)、K2CO3(232.0mg,1.68mmol)和H2O(2滴)在二氧六环(10.0mL)
中的混合物在120℃下微波持续1h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)的纯化给出作为淡黄色
固体的标题化合物(120.0mg,82.8％)。LCMS:174.3(M+H)+。
步骤2：4-溴-2,6-二甲基异喹啉-1-酮
在醋酸(4mL)中的2,6-二甲基异喹啉-1-酮(120.0mg,0.60mmol)在0℃下用在醋酸
(0.6mL)中的Br2(96mg,0.6mmol)以类似于实施例72、步骤2的方式处理。还以类似方式的分
离给出作为浅黄色固体的标题化合物(145.0mg,82.9％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.33(d,J
＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),3.60(s,3H),2.54(s,3H)。
LCMS:252.1(M+H)+步骤3：N-[3-(2,6-二甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
使在二氧六环(4mL)中的4-溴-2,6-二甲基异喹啉-1-酮(75.0mg,0.30mmol)、[3-
(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(82.0mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)和含水的1M
K3PO4(0.75mL)以类似于实施例72、步骤3的方式反应。还以类似方式的分离给出作为白色固
体的标题化合物(60.0mg,48.1％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,
J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,
1H),6.68(s,1H),3.65(s,3H),3.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:357.0(M+H)+在表13中的实施例76-78以与实施例75步骤1-3类似的方式以三步制备。对于实施
例76和实施例77，在步骤1中以乙基硼酸代替甲基硼酸。对于实施例77和实施例78，在步骤3
中以[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸代替[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸。
表13
实施例79：4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹
啉-1-酮
步骤1：2-溴-4-乙硫基-1-氟苯
向3-溴-4-氟苯硫酚(2.07g,10mmol)和K2CO3(4.14g,30mmol)在丙酮(20mL)中的混
合物添加EtI(3.12g,20mmol)。将混合物在室温下搅拌持续12h、过滤，并且将挥发组分在真
空下除去以给出作为淡黄色油的标题化合物(2.34g)，所述标题化合物继续而不纯化。1H
NMR(CDCl3,400MHz):d7.54(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.05(t,J
＝8.4Hz,1H),2.91(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：2-溴-4-乙磺酰基-1-氟苯
向在DCM(20mL)中的2-溴-4-乙硫基-1-氟苯(2.2g,9.36mmol)添加m-CPBA(6.47g,
37.4mmol)。将混合物在室温下搅拌持续12h。添加含水的饱和的Na2S2O3(100mL)，并且用
CH2Cl2萃取处理，给出作为黄色固体的标题化合物(1.5g,50％)，所述标题化合物继续而不
纯化。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.32
(t,J＝8.4Hz,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：2-溴-4-乙磺酰基-1-甲氧基苯
将2-溴-4-乙磺酰基-1-氟苯(0.6g,2.25mmol)和甲氧基钠(1.2g,22.2mmol)在THF
(20mL)中的混合物在室温下搅拌持续18h。添加水(30mL)并且用乙酸乙酯萃取处理、随后硅
胶色谱法(PE:EA＝10:1至1:1)，给出作为黄色固体的标题化合物(0.5g,79.4％)。1HNMR
(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.87-7.84(dd,J1＝8.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.04
(d,J＝8.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤4：4-(5-乙磺酰基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-
酮
使N2鼓泡到2-溴-4-乙磺酰基-1-甲氧基苯(300mg,1.07mmol)、实施例46、步骤2的
标题化合物(300mg,0.82mmol)、K3PO4(435.6mg,2.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(120.2mg,
0.16mmol)在二氧六环(8mL)和水(0.8mL)中的混合物中持续5分钟，然后将混合物在110℃
下微波持续30分钟。通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:0至20:1)的纯化给出作为黄色固体
的标题化合物(200mg,55.7％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.63-7.61(m,
1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(s,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),
3.68(s,3H),3.18(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:438.1(M+H)+实施例80：4-(5-乙磺酰基-2-羟基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-
1-酮
在-78℃下，将BBr3(2.3mL,9.2mmol)在CH2Cl2中的4M溶液添加至在干燥的CH2Cl2中
的实施例79的标题化合物(200.0mg,0.458mmol)。将混合物回流持续18h。用CH2Cl2萃取处理
并且通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)的纯化给出作为棕色固体的标题化合物
(70mg,36.1％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(dd,J1＝
8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.35
(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.67(s,3H),3.25(q,J＝7.6Hz,
2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)LCMS:424.0(M+H)+实施例81：4-(2-乙氧基-5-乙磺酰基苯基)-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹
啉-1-酮
将实施例80的标题化合物(25.0mg,0.059mmol)、乙基碘(27.7mg,0.177mmol)、和
K2CO3(24.5mg,0.177mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在室温下搅拌持续18h。在CH2Cl2萃取处
理之后，通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(15.8mg,
60％)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,
1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(s,1H),7.61(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),
7.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.3(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,
3H),3.66(s,3H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:452.1(M+H)+在表14中的实施例82-84，实施例80的标题化合物用合适的烷基卤化物以与实施
例81类似的方式O-烷基化。在表14中的实施例85通过用N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯以与
实施例81类似的方式O-烷基化、随后以类似于实施例32的方式使Boc基团脱保护以两步制
备。
表14
实施例86：N-[2-氟-4-甲氧基-5-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-
4-基]苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯和1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯
在0℃下，将在干燥的MeOH(7mL)中的甲氧基钠(344mg,6.3mmol)逐滴地添加至在
干燥的MeOH(18mL)中的1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(1g,4.2mmol)。将混合物在室温下搅拌持
续10h并且然后回流持续8h。在萃取处理之后，通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至10:1)的纯化
给出作为黄色固体的约2:1比率的两种标题化合物(765mg,72.9％)。LCMS:249.9(M+H)+步骤2：5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺
将锌粉(0.95g,14.5mmol)在0℃下添加至来自步骤1的两种标题化合物(725mg,
2.9mmol)在2:1MeOH:饱和的含水的NH4Cl(10mL)中的混合物。在室温下搅拌持续30分钟之
后，用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:0至10:1)的纯化给出不含相应的
区域异构体的作为黄色固体的标题化合物(260mg,41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00
(d,J＝9.6Hz,1H),6.94(d,J＝13.2Hz,1H),4.88(s,2H),3.72(s,3H)。LCMS:219.9(M+H)+步骤3：N-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷磺酰胺
在0℃下，将乙烷磺酰氯(1.4g,10.9mmol)逐滴地添加至5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺
(3.5g,24.0mmol)在吡啶(1.3g,16.4mmol)和干燥的CH2Cl2(20mL)中的溶液。在室温下搅拌
持续10h之后，CH2Cl2萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:0至3:1)的纯化给出作为黄
色固体的标题化合物(2.5g,73.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.73
(d,J＝11.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,
3H)。LCMS:334.0(M+Na)+步骤4：N-[2-氟-4-甲氧基-5-[2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-氧代异喹啉-4-
基]苯基]乙烷磺酰胺
将N-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷磺酰胺(63mg,0.20mmol)、实施例46、步骤2
的标题化合物(75mg,0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg,0.03mmol)和含水的K3PO4(1M,0.5mL,
0.5mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物在100℃下微波持续1h。通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:
1至1:4)、随后制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(25mg,26.3％)。1HNMR
(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),
7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.04(s,1H),6.85(d,J＝12.0Hz,1H),6.37(s,1H),
3.94(s,3H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS:471.1(M+H)+实施例87：N-[3-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
使N2鼓泡通过6-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(0.5g,2.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四
甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.8g,3.1mmol)、Pd(dppf)
Cl2(153.6mg,0.21mmol)和KOAc(0.51g,5.2mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物持续5分钟，
然后将混合物在110℃下微波持续40分钟。通过硅胶色谱法(PE:EA＝20:1至5:1)的纯化给
出作为黄色胶的标题化合物(0.45g,75.0％)。
步骤2：2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮
将2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
(420mg,1.47mmol)、2-溴吡啶(698mg,4.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(107mg,0.15mmol)和饱和的
含水的NaHCO3(3.5mL)在DMSO(25mL)中的混合物在150℃下微波持续45分钟。在用乙酸乙酯
萃取处理之后，通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至3:2)的纯化给出作为白色固体的标题化合
物(160mg,46.0％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.76(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),
8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.34-7.30
(m,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.6(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,3H)。LCMS:237.2(M+H)+步骤3：4-溴-2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮
在0℃下，将在醋酸(0.3mL)中的溴(78mg,0.49mmol)逐滴地添加至在醋酸(20mL)
中的2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮(115mg,0.49mmol)。将混合物在室温下搅拌持续20
分钟。用CH2Cl2萃取处理并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1～1:1)的纯化给出作为黄色固体
的标题化合物(73.0mg,47.7％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(d,J＝4.4Hz,1H),8.55(d,J
＝8.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝
7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36-7.34(m,1H),3.64(s,3H)。LCMS:314.9(M+H)+步骤4：N-[3-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基异喹啉-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
使N2鼓泡通过4-溴-2-甲基-6-吡啶-2-基异喹啉-1-酮(48.1mg,0.153mmol)、[3-
(乙磺酰胺基)苯基]硼酸(35.0mg,0.153mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.3mg,0.03mmol)和含水的
1MK3PO4(0.38mL,0.38mmol,1M)在二氧六环(5mL)中的混合物持续5分钟，然后将混合物在
80℃下微波持续20分钟。通过硅胶色谱法(PE:EA＝3:1至1:2)、随后制备型HPLC的纯化给出
作为白色固体的标题化合物(2.5mg,3.9％)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.69(d,J＝8.4Hz,
1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.15-8.22(m,1H),8.10(dd,J1＝
8.4Hz,J2＝1.6Hz,2H),7.65-7.62(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.38-7.30(m,2H),3.71(s,
3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:420.1(M+H)+实施例88：4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-
4-基)异喹啉-1-酮
步骤1：4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-
基)异喹啉-1-酮
在0-10℃下，将在醋酸(100mL)中的Br2(24g,150mmol)逐滴地添加至2-氟-4-羟基
苯甲酸甲酯(25.5g,150mmol)在醋酸(600mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸
乙酯萃取处理并且通过硅胶色谱法(100％DCM)的纯化给出作为白色固体的标题化合物
(32.0g,86.5％)。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝12.0Hz,
1H),3.86(s,3H)。LCMS:249.1(M+H)+步骤2：5-5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将甲基碘(10.6g,74.9mmol)逐滴地添加至在MeCN(120mL)中的4-[4-氟-2-甲氧
基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)异喹啉-1-酮(6.0g,24.1mmol)
和K2CO3(9.98g,72.3mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。用乙酸乙酯萃取处理并且通过硅
胶色谱法(PE:EA＝60:1至40:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(5.1g,80.4％)，所
述标题化合物继续而不纯化。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝
12.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)。LCMS:263.0(M+H)+步骤3：(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇
将DIBAL-H(45.6mL,在甲苯中1M)在-78℃下逐滴地添加至5-5-溴-2-氟-4-甲氧基
苯甲酸甲酯(5.0g,19.0mmol)在无水CH2Cl2(300mL)中的溶液。混合物在-78℃下搅拌持续3h
并且然后用MeOH和水猝灭。将混合物过滤并且滤饼用CH2Cl2冲洗。滤液用盐水洗涤、经
Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出作为白色固体的标题化合物(4.18g,94.4％)，所述标题化
合物继续而不纯化。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝12.4Hz,
1H),5.25(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H)。
步骤4：1-溴-5-(溴甲基)-4-氟-2-甲氧基苯
将PBr3(4.7g,17.4mmol)在0℃下逐滴地添加至(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)甲醇
(4.1g,17.4mmol)在无水CH2Cl2(40mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌持续3h并且倾入到
冰水中。用饱和的含水的NaHCO3将pH调节至8。用CH2Cl2萃取处理，给出作为白色固体的标题
化合物(4.9g,94.8％)，所述标题化合物继续而不纯化。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.56(d,J
＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤5：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯
将甲硫醇化物(1.19g,17.0mmol)在0℃下添加至1-溴-5-(溴甲基)-4-氟-2-甲氧
基苯(4.9g,16.4mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌持续5小时，并且
然后倾入到水(40mL)中。用乙酸乙酯萃取处理给出作为无色油的标题化合物(4.3g,
99.0％)，所述标题化合物继续而不纯化。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),
6.64(d,J＝11.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.63(s,2H),2.04(s,3H)。
步骤6：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯
将在H2O(100mL)中的过硫酸氢钾制剂(Oxone)(20.9g,34.1mmol)在0℃下逐滴地
添加至1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯(4.3g,16.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶
液。然后，将混合物在室温下搅拌持续3h并且然后倾入到水中。用乙酸乙酯萃取处理，用饱
和的含水的Na2SO3(40mL)和盐水洗涤，给出用1:10/EA:MTBE磨碎的固体以给出作为白色固
体的标题化合物(4.40g,93.0％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J
＝11.2Hz,1H),4.22(s,2H),3.92(s,3H),2.83(s,3H)。LCMS:318.9(M+Na)+步骤7：4-[4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯基]-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-
基)异喹啉-1-酮
将在二氧六环(3.0mL)中的1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯(34.0mg,
0.114mmol)、实施例46、步骤2的标题化合物(50.0mg,0.137mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.0mg,
0.027mmol)和1M含水的K3PO4(0.47mL,0.47mmol)在100℃下微波持续40分钟。制备型HPLC给
出作为淡黄色固体的标题化合物(10.0mg,18％)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.47(d,J＝
8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.27
(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.77(s,
3H),3.64(s,3H),2.93(s,3H)。LCMS:456.1(M+H)+。
实施例89：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(100mg,0.42mmol)、联硼酸频那醇酯(bis
(pinacolato)diboron)(214mg,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.04mmol)和醋酸钾
(104mg,1.05mmol)在二氧六环(2mL)中的悬浮液在氮气下加温多达90℃持续135分钟。然
后，将悬浮液冷却下来至室温并且用乙酸乙酯(8mL)稀释。混合物用NaHCO3的含水的饱和的
溶液(8mL)和盐水(8mL)洗涤。有机相被分离、经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。残余物
通过正相柱色谱法(10-90％EtOAc/己烷类)纯化以给出标题化合物(44mg,37％)。1HNMR
(CDCl3,400MHz)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2Hz,0.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.65
(ddd,J＝8.2,8.2,1.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),3.63(s,3H),1.38(s,12H)。LCMS(M+
H)+286。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
标题化合物以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯代替4-溴-2-甲基异喹啉-1
(2H)-酮并且以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮代
替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以类似于实施例
18、步骤3的方式来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.09(m,2H),0.29(m,1H),0.35(m,1H),
0.94(m,1H),3.22(s,3H),3.57(s,3H),3.95(m,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝
8.8Hz,1H),7.53(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,
2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H)。LCMS(M+H)+384。
可选择地，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮可以如
下文描述的来制备。
步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮
将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(8.0g,33.6mmol)、联硼酸频那醇酯(17.1g,
67.2mmol)、KOAc(6.6g,67.2mmol)、Pd2(dba)3(3.1g,3.36mmol)和X-Phos(1.6g,3.36mmol)
在无水二氧六环(200mL)中的混合物在60℃下搅拌持续12h。将反应混合物浓缩并且残余物
在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝15:1)纯化，以给出作为固体的标题化合物(6.0g,62％)。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
将在二氧六环/水(100mL/10mL)混合物中的来自步骤1的标题化合物(5.0g,
17.5mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯(6.4g,21mmol)、K3PO4(9.3g,43.9mmol)
和Pd(dppf)Cl2(1.4g,1.75mmol)在60℃下搅拌持续12小时。将反应混合物在减压下浓缩并
且残余物在硅胶上通过柱色谱法(EA:DCM＝1:4)纯化。将合适的级分合并并且在减压下浓
缩。得到的固体从DCM/MTBE(1:1,50mL)中重结晶以给出作为白色固体的标题化合物(4.0g,
60％)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.51(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.4Hz,
J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(m,2H),
3.88(m,2H),3.66(s,3H),3.09(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.44-0.38(m,2H),0.11-0.09(m,
2H)。LCMS:384.1(M+H)+实施例90：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
步骤1：2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
环戊硼烷
标题化合物以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯代替4-溴-2-甲基异喹啉-
1-酮以类似于实施例89、步骤1的方式来制备。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ0.46(m,2H),0.60(m,
2H),1.24(m,1H),1.35(s,12H),3.02(s,3H),3.97(d,J＝6.0,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),
7.92(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H)。LCMS(M+H)+353。
步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
标题化合物以实施例47、步骤2的标题化合物代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
并且以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实施
例18、步骤3的方式来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.12(m,2H),0.32(m,1H),0.39(m,
1H),0.99(m,1H),3.22(s,3H),3.56(s,3H),3.97(m,2H),6.82(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),
7.39(m,2H),7.61(s,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.74,2.4Hz,1H),8.36(dd,J
＝8.9,6.1Hz,1H)。LCMS(M+H)+402。
实施例91：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-7-氟-2-甲基异喹啉-1-酮
标题化合物以实施例58、步骤2的标题化合物代替4-溴-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
并且以2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实施
例18、步骤3的方式来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.10(m,2H),0.30(m,1H),0.39(m,
1H),0.94(m,1H),3.22(s,3H),3.58(s,3H),3.95(m,2H),7.24(dd,J＝9,5.3Hz,1H),7.38
(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.56(m,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(m,2H)。LCMS(M+
H)+402。
实施例92：4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
标题化合物以1-(2-溴-4-甲磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯代替4-溴-2-甲基异喹
啉-1(2H)-酮并且以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-
酮代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类似于实
施例18、步骤3的方式来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.27(s,3H),3.58(s,3H),7.03(d,
J＝9.2Hz,1H),7.13(m,1H),7.35(m,2H),7.48(m,1H),7.54(t,J＝7.5,1H),7.67(s,1H),
7.69(m,1H),7.97(m,1H),7.98(s,1H),8.30(d,J＝8.1,1H)。LCMS(M+H)+442。
实施例93：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯基]乙烷
磺酰胺
标题化合物以N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺代替4-溴-2-甲基
异喹啉-1(2H)-酮并且以2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹
啉-1-酮代替N-苄基-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以类
似于实施例18、步骤3的方式来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.23(t,J＝7.3Hz,3H),
3.13(q,J＝7.8Hz,2H),3.53(s,3H),6.95(m,2H),7.09(m,1H),7.28(m,3H),7.51(m,2H),
7.65(t,J＝6.9Hz,1H),8.26(d,J＝0.8Hz,1H),9.83(s,1H)。LCMS(M+H)+471。
实施例94：N-[3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
将5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(100mg,0.532mmol)、[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸
(171.1mg,0.798mmol)、KOAc(130.0mg,1.326mmol)和Pd(dppf)Cl2(38.9mg,0.05mmol)在二
氧六环/H2O(2mL/0.5mL)中的混合物在90℃下搅拌持续20分钟。将混合物浓缩并且残余物
在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以给出作为棕色固体的标题化合物(30.0mg,
20％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.65-7.60(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝
2.4Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,
1H),6.86(brs,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.05(s,3H)。LCMS(M+H)+279。
实施例95：N-[3-(1,4-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-1,4-二甲基异喹啉-2-酮
向5-溴-4-甲基吡啶-2-醇(1.12g,6.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加NaH
(288.0mg,12.0mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌持续30分钟。然后，添加甲基碘(1.7g,
12.0mmol)并且在室温下搅拌持续3h。添加饱和的NH4Cl(100mL)并且得到的混合物用乙酸
乙酯(100mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且浓缩。残
余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝10:1至2:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物
(1.0g,83.3％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(s,1H),6.94(s,1H),3.51(s,3H),2.24(s,
3H)。LCMS(M+H)+202。
步骤2：N-[3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
5-溴-1,4-二甲基吡啶-2-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸以类似于实施例94
的方式处理，以给出作为白色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(t,J＝
8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.69
(s,1H),3.67(s,3H),3.07(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(M+H)+293。
实施例96：N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-1,3-二甲基异喹啉-2-酮
步骤1的标题化合物使用5-溴-3-甲基吡啶-2-醇代替5-溴-4-甲基吡啶-2-醇，以
类似于实施例95、步骤1的方式来制备，以给出5-溴-1,3-二甲基吡啶-2-酮。1HNMR(CDCl3,
400MHz):7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),3.53(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(M+
H)+202。
步骤2：N-[3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
5-溴-1,3-二甲基吡啶-2-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸，以类似于实施例94
的方式处理，以给出作为白色固体的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):9.74(s,1H),
7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J＝
7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.02(s,3H),2.08(s,3H)。LCMS(M+H)+293。
实施例97：N-[3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
步骤1：5-溴-3,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮
在0℃下向5-溴-3,4-二甲基吡啶-2-胺(0.6g,3.0mmol)以及H2SO4(98％,1.62mL)
和H2O(18mL)的混合物逐滴地添加NaNO2(243.6mg,4.2mmol)在H2O(1.6mL)中的溶液。然后，
将混合物在31℃下搅拌持续30分钟并且过滤。得到的固体用水洗涤以提供作为白色固体的
标题化合物(375.0mg,62％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(s,1H),2.32(s,3H),2.19(s,
3H)。LCMS(M+H)+202。
步骤2：5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2-酮
向5-溴-3,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮(402.0mg,2.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶
液添加NaH(96.0mg,2.4mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌持续30分钟。添加甲基碘
(568.0mg,4.0mmol)并且将反应在32℃下搅拌持续3h。然后，添加饱和的含水的NH4Cl
(100mL)并且混合物用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、经
Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝10:1至2:1)纯化以给出
作为白色固体的标题化合物(350.0mg,80％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(s,1H),3.52(s,
3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。LCMS(M+H)+216。
步骤3：N-[3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺酰胺
5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2-酮用[3-(甲烷磺酰胺基)苯基]硼酸以类似于实施例
94的方式处理，以给出作为白色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(s,1H),
7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.59
(s,3H),3.06(s,3H),2.19(s,3H),2.06(s,3H)。LCMS(M+H)+307。
实施例98：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮
将5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(200.0mg,1.06mmol)、联硼酸频那醇酯(410.0mg,
1.61mmol)、醋酸钾(270mg,2.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg,0.11mmol)在二氧六环(5mL)中
的溶液在100℃下在微波下加热持续2h。将混合物过滤、用水洗涤并且用乙酸乙酯(20mLx
3)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出粗制的标题化合物(59.0mg,
23.6％)。LCMS(M+H)+236。
步骤2：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮用2-溴-1-
(环丙基甲氧基)-4-甲磺酰基苯，以类似于实施例94的方式处理以给出标题化合物。1HNMR
(CDCl3,400MHz):δ7.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-765
(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.64(s,
3H),3.07(s,3H),1.28-1.25(m,1H),0.69-0.65(m,2H),0.34-0.38(m,2H)。LCMS(M+H)+334。
实施例99：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺
酰胺
步骤1：5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
将实施例57中的步骤1的标题化合物(100mg,0.289mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2-酮
(45.27mg,0.240mmol)、K3PO4(127.6mg,0.60mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)在二氧
六环/H2O(4mL/0.5mL)中的混合物在100℃下在微波下搅拌持续40分钟。将混合物浓缩并且
残余物在硅胶上通过柱色谱法(PE:EA＝1:2)纯化以给出标题化合物(60mg,76％)。LCMS(M+
H)+328。
步骤2：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺
向5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮(30mg,0.09mmol)在
DCM(4mL)中的溶液添加TEA(27.3mg,0.27mmol)和EtSO2Cl(35.39mg,0.27mmol)。将混合物
在30℃下搅拌持续12h。添加水(4mL)并且混合物用DCM(4mLx3)萃取。将有机层浓缩并且
残余物通过制备型HPLC纯化以给出作为淡黄色胶的标题化合物(10mg,26％)。1HNMR
(CDCl3,400MHz)δ7.68-7.66(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.09(s,
1H),7.00-6.92(m,2H),6.84-6.86(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),
3.65(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+421。
实施例100：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲烷磺
酰胺
制备以类似于实施例99的方式进行，在步骤2中以甲烷磺酰氯代替乙烷磺酰氯以
给出作为淡黄色胶的标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.64-7.62(m,2H),7.29(d,J＝
4.8Hz,1H),7.13-7.12(m,1H),6.69-6.95(m,2H),6.79(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.62
(d,J＝9.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.04(s,3H)。LCMS(M+H)+407。
实施例101：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,4-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲
烷磺酰胺
制备以类似于实施例100的方式进行，在步骤1中以5-溴-1,4-二甲基吡啶-2-酮代
替5-溴-1-甲基吡啶-2-酮以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.21-7.16(m,4H),
6.95-6.93(m,2H),6.86-6.80(m,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.57(s,3H),
3.04(s,3H),2.10(s,3H)。LCMS(M+H)+421。
实施例102：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]甲
烷磺酰胺
制备以类似于实施例100的方式进行，以5-溴-1,3-二甲基吡啶-2-酮代替5-溴-1-
甲基吡啶-2-酮以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(s,2H),7.40(s.,1H),7.31
(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.87-6.80(m,
1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.03(s,3H),2.19(s,3H)。LCMS(M+H)+421。
实施例103：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1,4,5-三甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]
甲烷磺酰胺
制备以类似于实施例100的方式进行，以5-溴-1,3,4-三甲基吡啶-2-酮代替5-溴-
1-甲基吡啶-2-酮以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.65(dd,J1＝8.8Hz,J2＝
2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.05-7.01(m,2H),6.94-6.91(m,2H),3.55
(s,3H),3.31(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H)。LCMS(M+18+H)+453。
实施例104：3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-酮
步骤1：3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮
将3,5-二溴-1-甲基吡嗪-2-酮(500.0mg,2.46mmol)、NH3H2O(5.0mL)在二氧六环
(30.0mL)中的溶液在105℃下加热持续20h。将混合物浓缩、用EtOAc(50mL)稀释并且过滤以
给出标题化合物(300.0mg,79.0％)，所述标题化合物继续而不纯化。LCMS(M+H)+204。
步骤2：3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-酮
将3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮(81.0mg,0.4mmol)、(3-甲磺酰基苯基)硼酸
(120.0mg,0.6mmol)、Cs2CO3(391.0mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(20.0mg,0.017mmol)在二氧六
环(20.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在95℃下在N2下搅拌持续12h。将混合物浓缩并且通过硅
胶色谱法(PE:EA＝3:2)纯化以给出标题化合物(20.0mg,18％)。1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ
8.35(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(t,J＝
8.0Hz,1H),6.93(brs,2H),3.50(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS(M+H)+280。
实施例105：3-氨基-5-(3-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡嗪-2-酮
制备以类似于实施例104、步骤2的方式进行，以(3-乙磺酰基苯基)硼酸代替(3-甲
磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ8.30(t,J＝1.6Hz,1H),
8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),6.90
(brs,2H),3.48(s,3H),3.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+294。
实施例106：N-[5-(6-氨基-4-甲基-5-氧代吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰
胺
制备以类似于实施例104、步骤2的方式进行，以[3-(甲烷磺酰胺基)-4-甲氧基苯
基]硼酸代替(3-甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ8.91
(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J
＝8.8Hz,1H),6.88-6.64(m,2H),3.84(s,3H),3.46(s,3H),2.95(s,3H)。LCMS(M+H)+325。
实施例107：3-氨基-1-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)吡啶-2-酮
制备以类似于实施例104、步骤2的方式进行，以3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮代
替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.06(t,J
＝2.0Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J
＝2.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.17(s,3H)。LCMS(M+H)+279。
实施例108：3-氨基-5-(3-乙磺酰基苯基)-1-甲基吡啶-2-酮
制备以类似于实施例105的方式进行，以3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮代替3-氨
基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.01(t,J＝
2.0Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝
2.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.26(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(M+H)+293。
实施例109：N-[5-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰
胺
制备以类似于实施例106的方式进行，以3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮代替3-氨
基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.53(d,J＝
2.4Hz,1H),7.34(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,
1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.64(s,3H),2.94(s,3H)。LCMS(M+H)+324。
实施例110：N-[2-甲氧基-5-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷
磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2-酮(404.0mg,2.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴
地添加(Boc)2O(654.0mg,3.0mmol)、Et3N(606.0mg,6.0mmol)和DMAP(123.0mg,1.0mmol)。将
反应混合物在30℃下搅拌持续12h、用饱和的含水的NH4Cl(50mL)猝灭、用EA(50mL)萃取、经
Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)给出作为绿色固体的不纯的标题化合
物(400.0mg)，所述标题化合物继续进行下一步。LCMS(M-55)+247。
步骤2：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，不纯
的)在DMF(10mL)中的溶液逐份添加NaH(60.0mg,1.5mol,60％在油中)。将溶液搅拌持续30
分钟。然后，在0℃下逐滴地添加CH3I(231.0mg,1.5mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续
2h。反应用饱和的含水的NH4Cl(15mL)猝灭、用EA(20mL)萃取、用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩，以给出作为绿色固体的标题化合物(120.0mg，粗品)，该粗品直接用于
下一步中而不纯化。
步骤3：5-溴-1-甲基-3-(甲氨基)吡啶-2-酮
在30℃下向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
(94.8mg,粗品)在DCM(10mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加HCl/二氧六环(1mL,4M)。将反应
混合物在30℃下搅拌持续30分钟。将混合物过滤并且滤饼被收集。滤液用饱和的含水的
NaHCO3调节至pH＝9、用乙酸乙酯(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩以给出绿色固
体，所述绿色固体与滤饼合并以给出标题化合物(43.2mg)。1HNMR(CDCl3400MHz):δ6.74
(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,1H),3.53(s,3H),2.83(s,3H)。LCMS(M+
H)+217。
步骤4：N-[2-甲氧基-5-[1-甲基-5-(甲氨基)-6-氧代吡啶-3-基]苯基]甲烷磺酰
胺
标题化合物以步骤3的标题化合物代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以类似于
实施例106的方式来制备。1HNMR(甲醇-d4,400MHz):δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J1＝
8.8,J2＝2.4Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),
2.94(s,3H),2.88(s,3H)。LCMS(M+H)+338。
实施例111：N-[5-[5-(乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷
磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向来自实施例110、步骤1的标题化合物(150.0mg，粗品)在DMF(10mL)中的
溶液逐份添加NaH(60.0mg,1.5mmol,60％在油中)并且搅拌持续30分钟。然后，在0℃下逐滴
地添加碘乙烷(234.0mg,1.5mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。然后，反应混合物
用饱和的含水的NH4Cl(15mL)猝灭、用乙酸乙酯(20mL)萃取、用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干
燥、过滤并且浓缩，以给出作为淡绿色固体的标题化合物(120.0mg，粗品)，所述标题化合物
向前进行而不纯化。
步骤2：5-溴-3-(乙氨基)-1-甲基吡啶-2-酮
在30℃下向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代吡啶-3-基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯
(99.0mg，粗品)在DCM(10mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加HCl/二氧六环(1mL,4M)。将反应
混合物在30℃下搅拌持续30分钟。然后，将混合物过滤并且滤饼被收集。滤液用饱和的含水
的NaHCO3调节至pH＝9、用EA(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩，以给出淡绿色固体，
所述淡绿色固体与滤饼合并以给出标题化合物(46.0mg)，所述标题化合物向前进行而不纯
化。1HNMR(CDCl3400MHz):δ6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.20(d,J＝1.6Hz,1H),3.51(s,3H),
3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+231。
步骤3：N-[5-[5-(乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲烷磺酰
胺
标题化合物以步骤2的标题化合物代替3-氨基-5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮以类似于
实施例106的方式来制备。1HNMR(CDCl3400MHz):δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.16(dd,J1＝
8.4Hz,J1＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),
3.93(s,3H),3.64(s,3H),3.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS
(M+H)+352。
实施例112：N-[5-[5-(环丙基甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯
基]甲烷磺酰胺
在30℃下向来自实施例109的化合物(64.6mg,0.2mmol)在MeOH(3mL)和AcOH
(0.3mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加环丙甲醛(14.0mg,0.2mmol)。在30℃下逐份添加
NaBH3CN(24.5mg,0.4mol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。然后，反应混合物用饱和的
含水的NH4Cl(5mL)猝灭、用EtOAc(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过制
备型HPLC纯化以给出作为淡绿色固体的标题化合物(10.0mg,13.2％)。1HNMR(甲醇-d4
400MHz):δ7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),6.61(d,
J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.66(s,3H),3.05(s,2H),2.95(s,3H),1.21-1.14(m,1H),
0.64-0.56(m,2H),0.35-0.28(m,2H)。LCMS(M+H)+378。
实施例113：N-[5-[5-(二甲氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲
烷磺酰胺
在30℃下向来自实施例109的化合物(64.6mg,0.2mmol)在MeOH(3mL)和AcOH
(0.3mL)中的溶液在搅拌下逐滴地添加HCHO(30.0mg,1.0mmol)。在30℃下逐份添加NaBH3CN
(61mg,1.0mol)。将反应混合物在30℃下搅拌持续2h。然后，反应混合物用饱和的含水的
NH4Cl(5mL)猝灭、用EtOAc(20mL)萃取、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物在硅胶上通过
柱色谱法(PE:EA＝2:3)纯化，以给出作为淡绿色固体的标题化合物(30mg,43％)。1HNMR
(甲醇-d4400MHz):δ7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J1＝2.4,J2＝
8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),2.94
(s,3H),2.86(s,6H)。LCMS(M+H)+352。
实施例114：N-[5-[5-(二乙氨基)-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基]甲
烷磺酰胺
标题化合物以乙醛代替甲酸以类似于实施例113的方式来制备。1HNMR(甲醇-d4
400MHz):δ7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,
1H),7.17-7.11(m,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(s,3H),3.34(m,4H),2.97
(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H)。LCMS(M+H)+380。
实施例115：N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯
基]乙烷磺酰胺
步骤1：3-氨基-5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1的标题化合物以实施例57、步骤1的标题化合物代替3-(甲磺酰基苯基)硼酸
以类似于实施例107的方式来制备。LCMS(M+H)+344。
步骤2：N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙
烷磺酰胺
标题化合物以类似于实施例99、步骤2的方式来制备。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ
9.78(s,1H),7.45-7.39(m,1H),7.23-7.22(m,2H),7.14(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),
7.10-7.02(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.09(q,J＝
7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(M+H)+436。
实施例116：3-氨基-5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-1-甲基吡啶-2-酮
标题化合物以实施例90、步骤1的标题化合物代替3-(甲磺酰基苯基)硼酸以类似
于实施例107的方式来制备。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.84-7.81(m,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,
1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.65(s,3H),
3.06(s,3H),1.31-1.27(m,1H),0.68(q,J＝5.6Hz,2H),0.37(q,J＝5.2Hz,2H)。LCMS(M+H)+349。
实施例117：4-乙氧基-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺
将实施例98、步骤1的标题化合物(40mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,8％)和3-
溴-4-乙氧基苯-1-磺酰胺(48mg,0.17mmol)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(880μL)和饱和
的碳酸氢盐(aq)溶液(220μL)中。使用微波辐照(正常的)将混合物加热至95℃持续60分钟。
将粗制的反应混合物通过短的硅藻土塞过滤，塞用另外的1,4-二氧六环(1ml)洗涤，并且合
并的滤液通过制备型HPLC纯化。将级分合并并且冻干以给出作为白色固体的标题化合物
(14mg,27％)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ1.33(t,J＝6.9,3H),3.49(s,3H),4.15(q,J＝6.9,
2H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),7.20-7.23(m,3H),7.64(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.72-7.74(m,
2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H)。LCMS(M+H)+＝309。
实施例118：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺
步骤1：3-溴-4-氟苯磺酰胺
在0℃下搅拌的3-溴-4-氟苯磺酰氯(1g,3.3mmol,90％纯度)在THF(15ml)和DCM
(5ml)中的溶液用含水的氢氧化铵(28％)通过在15分钟内逐滴地添加来处理。在0℃下搅拌
持续210分钟之后，混合物通过添加1NHCl(aq)被酸化(pH＝1)。在混合物在真空中浓缩至
接近干燥之后，混合物用水(50ml)处理、声波处理持续3分钟并且过滤。在滤饼用水(50ml)
和己烷类(100ml)连续地洗涤之后，将滤饼在真空中干燥以提供作为白色固体的标题化合
物(503mg,60％)，所述标题化合物向前进行而不纯化。LCMS(M-H)-＝253。
步骤2:3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯磺酰胺
3-溴-4-氟苯磺酰胺(400mg,1.6mmol)和2,4-二氟苯酚(228mg,1.76mmol)在DMSO
(16ml)中的溶液用碳酸铯(1g,3.2mmol)处理。将得到的混合物通过微波辐照(正常的)加热
至120℃持续20分钟。混合物用水(100ml)处理并且用EtOAc(3X50ml)萃取。合并的有机萃
取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供棕褐
色固体。固体通过硅胶色谱法(12gISCO,在己烷类中30％EtOAc，30ml/分钟)纯化以给出作
为棕褐色固体的标题化合物(340mg,58％)。LCMS(M-H)-＝362。
步骤3：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯磺酰胺
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的3-溴-4-(2,
4-二氟苯氧基)苯磺酰胺(1当量,62mg)、实施例98、步骤1的标题化合物(40mg,0.17mmol)、
Pd(dppf)Cl2(10mg,8％)在105℃下以类似于实施例117的方式反应持续30分钟。还以类似
方式的处理和制备型HPLC给出作为白色固体的标题化合物(12mg,18％)。1HNMR(DMSO,
400MHz):δ3.51(s,3H),6.49(d,J＝9.4,1H),4.15(q,J＝6.9,2H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),
7.20-7.23(m,3H),7.64(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.72-7.74(m,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H)。
LCMS(M+H)+＝393。
实施例119：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
步骤1：5-溴-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
将5-溴-3-氟吡啶-2-醇(1g,5.2mmol)、碘甲烷(356mg,5.7mmol)和K2CO3(1.4g,
10.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌持续12小时。混合物用水(70ml)处理并且
用EtOAc(3X50ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干
燥、过滤并且在真空中浓缩，以提供作为白色固体的标题化合物(1g,93％)，所述标题化合
物向前进行而不纯化。LCMS(M+H)+＝207。
步骤2：3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-
酮
将5-溴-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮(1g,4.9mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,
2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.5g,9.8mmol)、KOAc(1.2g,12.3mmol)
和Pd(dppf)Cl2(286mg,8％)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(15mL)中。在用氮气将反应小瓶
吹扫持续5分钟之后，将加盖的小瓶在80℃下搅拌持续1h。混合物用水(70ml)处理并且用
EtOAc(3X40ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓
缩以提供深色残余物。残余物通过硅胶色谱法(12gISCO，己烷类中的梯度05-75％EtOAc)
纯化以给出作为红棕色固体的标题化合物(682mg，55％)。
步骤3：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的3-氟-1-甲
基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(40mg,0.16mmol)、2-溴-
1-(环丙基甲氧基)-4-甲烷磺酰基苯(49mg,0.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,10％)以类似
于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标题化合物(22mg,46％)作为棕褐色固体被获得
。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.42(m,2H)0.53-0.63(m,2H)1.17-1.34(m,1H)3.20(s,
3H)3.58(s,3H)3.95-4.06(m,2H)7.24-7.33(m,1H)7.72-7.79(m,1H)7.80-7.87(m,1H)7.84
(s,1H)7.88-7.93(m,1H)。LCMS(M+H)+＝351。
实施例120：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的实施例119、
步骤2的标题化合物(40mg,0.16mmol)、1-(2-溴-4-甲磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯(58mg,
0.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标
题化合物(26mg,46％)作为棕褐色固体被获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(s,3H)3.60
(s,3H)6.91-6.99(m,1H)7.16-7.30(m,1H)7.49-7.62(m,2H)7.76-7.86(m,2H)8.00(m,2H)。
LCMS(M+H)+＝410。
实施例121：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-乙磺酰基苯基]-3-氟-1-甲基吡啶-2-酮
使在1,4-二氧六环(880μL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(220μL)中的实施例119、
步骤2的标题化合物(40mg,0.16mmol)、1-(2-溴-4-乙磺酰基苯氧基)-2,4-二氟苯(60mg,
0.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标
题化合物(18mg,27％)作为棕褐色固体被获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(t,J＝
7.33Hz,3H)3.34(q,J＝7.33Hz,2H)3.59(s,3H)6.92-6.98(m,1H)7.19-7.27(m,1H)7.50-
7.61(m,2H)7.76-7.84(m,2H)7.92-7.96(m,1H)7.97-8.01(m,1H)。LCMS(M+H)+＝424。
实施例122：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]
乙烷磺酰胺
步骤1：N-[3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺
将乙磺酰氯(177mg,1.4mmol)在0℃下在氮气下逐滴地添加至3-溴-4-(2,4-二氟
苯氧基)苯胺(328mg,1.1mmol)和吡啶(178μL,2.2mmol)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌的溶液。
在允许混合物加温至室温并且搅拌过夜之后，混合物用1NHCl(10ml)处理并且用二氯甲烷
(3X10ml)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤
并且在真空中浓缩，以给出作为棕褐色固体的标题化合物(430mg,99％)，所述标题化合物
向前进行而不纯化。LCMS(M-H)-＝391。
步骤2：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷
磺酰胺
使在1,4-二氧六环(1mL)和饱和的碳酸氢盐溶液(aq)(333μL)中的N-[3-溴-4-(2,
4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺酰胺(77mg,0.2mmol)、实施例119、步骤2的标题化合物(50mg,
0.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(14mg,10％)以类似于实施例117的方式反应、处理并且纯化。标题
化合物(31mg,27％)作为棕褐色固体被获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,J＝7.3,
3H)3.11(q,J＝7.3Hz,2H)3.55(s,3H)6.86(d,J＝8.6Hz,1H)7.02-7.12(m,1H)7.13-7.23
(m,2H)7.26(d,J＝2.8Hz,1H)7.35-7.52(m,1H)7.60(m,1H)7.79(s,1H)9.48-9.96(m,1H)。
LCMS(M+H)+＝439。
实施例123：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,6-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：4-氯-2-甲基-2,6-萘啶-1-酮
将N-氯琥珀酰亚胺(0.8g,6.2mmol)逐份添加至2-甲基-2,6-萘啶-1-酮(1.0g,
6.2mmol)在乙腈(25mL)中的溶液，然后将溶液在65℃下加热持续18h。用乙酸乙酯萃取处理
并且通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1～1:1)的纯化给出作为黄色固体的步骤1的标题化合物
(0.6g,56％)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ9.29(s,1H),8.81(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(d,J＝
5.2Hz,1H),7.31(s,1H),3.63(s,3H)。LCMS:195.0(M+H)+。
步骤2：N-[3-(2-甲基-1-氧代-2,6-萘啶-4-基)苯基]乙烷磺酰胺
将4-氯-2-甲基-2,6-萘啶-1-酮(50.0mg,0.26mmol)、[3-(乙磺酰胺基)苯基]硼酸
(88.0mg,0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.3mg,0.026mmol)和K3PO4(190mg,0.9mmol)在二氧六
环(3mL)和水(0.5mL)中的混合物在120℃下在微波下微波持续2h。通过硅胶色谱法(PE:EA
＝10:1至1:1)、随后制备型HPLC的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(5.9mg,6.8％)。1H
NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.99(brs,1H),8.71(d,J＝6.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.62
(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,,1H),7.41-7.40(m,1H),7.36(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),
7.29(d,J＝5.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:
344.1(M+H)+。
在表15中的实施例124-126使用合适的苯硼酸/苯硼酸酯从实施例123、步骤1的标
题化合物以类似于实施例123、步骤2的方式来制备。在表15中的实施例127从实施例123、步
骤1的标题化合物和实施例57、步骤1的标题化合物通过使苯胺硼酸酯偶联、随后以类似于
实施例57、步骤3的方式使苯胺磺酰化(步骤2)来以两步制备，所述偶联以类似于实施例
123、步骤1的方式进行，除了温度从120℃升高至150℃并且使用NMP代替二氧六环(步骤1)
之外。
表15
实施例128：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-
基)异喹啉-1-酮
步骤1：2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮
将在NMP(3.0mL)中的6-溴-2-甲基异喹啉1-酮(300.0mg,1.27mmol)、4-甲基-1H-
吡唑(210.0mg,2.54mmol)、CuI(30.0mg,0.127mmol)和K2CO3(360.0mg,2.54mmol)在195℃下
微波持续5小时。用乙酸乙酯萃取处理、随后硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)，给出作为淡黄色固
体的步骤1的标题化合物(160.0mg,52％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(d,J＝8.8Hz,1H),
7.84(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.59(s,1H),
7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(s,3H),2.19(s,3H).LCMS:240.0(M+H
)+.
步骤2：4-溴-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮
将在醋酸(2mL)中的溴(94mg,0.59mmol)在0℃下逐滴地添加至2-甲基-6-(4-甲基
吡啶-1-基)异喹啉-1-酮(140.0mg,0.583mmol)在醋酸(4mL)中的溶液。然后将混合物在室
温下搅拌持续17分钟并且用水(10mL)猝灭。用含水的1MNaOH将pH调节至约7-8。用乙酸乙
酯萃取处理、随后使用硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，给出作为淡黄色固体的步骤2的标题
化合物(120.0mg,56％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,
1H),7.89(s,1H),7.87(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(s,1H),3.62(s,
3H),2.20(s,3H)。LCMS:319.8(M+H)+。
步骤3：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)
异喹啉-1-酮；
将在二氧六环(3mL)中的4-溴-2-甲基-6-(4-甲基吡唑-1-基)异喹啉-1-酮
(40.0mg,0.126mmol)、实施例90、步骤1的标题化合物(53.2mg,0.152mmol)、Pd(dppf)Cl2(200.0mg,0.05mmol)和含水的1MK3PO4(0.38mL,0.38mmol)在微波中在100℃下加热持续
1h。通过制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(15.0mg,25％)。1HNMR(CDCl3,
400MHz)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,
1H),7.73(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.14(s,1H),7.12(s,J＝9.2Hz,1H),3.96-3.83
(m,2H),3.68(s,3H),3.13(s,3H),2.15(s,3H),1.01-0.94(m,1H),0.38-0.28(m,2H),0.08-
0.02(m,2H)。LCMS:464.1(M+H)+。
实施例129：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-
基)苯基]乙烷磺酰胺
步骤1：5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
在0℃下在N2下向5-溴-1-甲基吡嗪-2-酮(500.0mg,2.65mmol)和(对甲苯磺酰基)
甲基异腈(573.0mg,2.94mmol)在THF(4mL)中的溶液添加NaH(235.0mg,5.9mmol)在THF
(2mL)中的悬浮液。在0℃下搅拌持续30分钟之后，将混合物在30℃下搅拌持续另外1.5h。反
应混合物在0℃下用H2O(20mL)猝灭，并且用EtOAc(30mLx2)萃取。将有机相合并、用盐水
(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发。粗产物通过柱色谱法(PE:EA＝1/1)纯化以给出
作为淡黄色固体的标题化合物(300.0mg,50％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ8.06(d,J＝4.4Hz,
1H),6.61(s,1H),3.48(s,3H)。LCMS(M+H)+228。
步骤2：5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
将5-溴-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(114.0mg,0.5mmol)、实施例57、步骤1的
标题化合物(208.0mg,0.6mmol)、Pd(dppf)2Cl2(37.0mg,0.05mmol)、NaHCO3(126.0mg,
1.5mmol)在二氧六环(10mL)和H2O(1mL)中的溶液在微波中在110℃下在N2气氛下搅拌持续3
小时。将溶剂蒸发以给出粗产物，所述粗产物通过柱色谱法(PE:EA＝3/1)纯化以给出作为
黄色固体的标题化合物(110mg,60％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.94(s,1H),7.82(s,1H),
6.93-6.82(m,2H),6.79-6.74(m,4H),6.41(s,1H),3.50(s,3H)。LCMS(M+H)+369
步骤3：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯
基]乙烷磺酰胺
标题化合物以步骤2的标题化合物代替实施例99、步骤1的标题化合物以类似于实
施例99、步骤2的方式来制备。1HNMR(CDCl3400MHz)δ8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.50(d,J＝
2.4Hz,1H),7.30(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4,1H),7.20-7.16(m,1H),6.99-6.87(m,2H),6.83
(s,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,
3H)。LCMS(M+H)+461。
实施例130：5-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡
嗪-8-酮
标题化合物以类似于实施例129、步骤2的方式来制备，以2-[2-(环丙基甲氧基)-
5-甲磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(2,4-二氟苯氧基)-3-
(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺以给出标题化合物。1HNMR(CDCl3400MHz)δ8.08(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(s,
1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.11(s,3H),
1.15-1.02(m,1H),0.59-0.49(m,2H),0.26-0.17(m,2H)。LCMS(M+H)+374。
实施例131：7-甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
将来自实施例129、步骤1的化合物(80mg,0.35mmol)、(3-甲磺酰基苯基)硼酸
(77mg,0.6mmol)、Na2CO3(106mg,1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(30.0mg)在二氧六环(3mL)和水
(0.5mL)中的溶液在120℃下在N2下搅拌持续18h。在冷却至室温之后，将混合物过滤、浓缩
并且通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物(20.0mg,20％)。1HNMR(甲醇-d4400MHz):δ
8.70-8.65(m,1H),8.30-8.20(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.88
(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),3.56(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS(M+H)+304。
实施例132：N-[2-甲氧基-5-(7-甲基-8-氧代咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯基]甲
烷磺酰胺
标题化合物以类似于实施例131的方式来制备，以[3-(甲烷磺酰胺基)-4-甲氧基
苯基]硼酸代替(3-甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4400MHz):δ8.81
(s,1H),8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.50(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.01
(s,3H),3.56(s,3H),3.08(s,3H)。LCMS(M+H)+349。
实施例133：5-(3-乙磺酰基苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮
标题化合物以类似于实施例131的方式来制备，以3-(乙磺酰基苯基)硼酸代替(3-
甲磺酰基苯基)硼酸以给出标题化合物。1HNMR(甲醇-d4,400MHz):δ8.83(s,1H),8.27(s,
1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),
7.24(s,1H),3.56(s,3H),3.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(M+H)+318。
实施例134：N-[3-(5-氯-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]
乙烷磺酰胺
标题化合物以3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)
吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-
酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+455。
实施例135：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-乙磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮
标题化合物以2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-乙磺酰基苯代替2-溴-1-(环丙基甲氧
基)-4-甲磺酰基苯、以类似于实施例89的方式来制备。LCMS(M+H)+398。
实施例136：6-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,4-二甲基哒嗪-3-酮
标题化合物以6-氯-2,4-二甲基哒嗪-3-酮代替4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮、
以类似于实施例90的方式来制备。LCMS(M+H)+349。
实施例137：6-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苯基]-2,5-二甲基哒嗪-3-酮
标题化合物以6-氯-2,5-二甲基哒嗪-3-酮代替4-溴-6-氟-2-甲基异喹啉-1-酮、
以类似于实施例90的方式来制备。LCMS(M+H)+349。
实施例138：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-3-
基]苯基]乙烷磺酰胺
标题化合物以1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三
氟甲基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)
吡啶-2-酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+489。
实施例139：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]
乙烷磺酰胺
步骤1：2-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶
将2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(170mg,
0.66mmol)、2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(326mg,0.98mmol)、Pd2(dba)3(30mg,5％)
和三环己基膦(280mg,10％)的混合物悬浮在1,4-二氧六环(4mL)和含水的1MK3PO4(2mL)
中。使用微波辐照(正常的)将混合物加热至70℃持续45分钟。将粗制的反应混合物通过短
的硅藻土塞过滤并且硅藻土塞用EtOAc(～50mL)洗涤。滤液用水(2×30mL)、盐水洗涤、经硫
酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(12gISCO，在己烷类
中的梯度05-75％EtOAc)纯化，以提供作为黄色固体的期望的产物的游离碱，2-氯-5-[2-
(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶(144mg,57％)。LCMS(M+H)+＝381。
步骤2：5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮
将2-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶(140mg,0.37mmol)、KOH
(62mg,1.11mmol)、Pd2(dba)3(17mg,5％)和XPhos(18mg,10％)的混合物悬浮在1,4-二氧六
环(1.9mL)和水(316μL)中。在用氮气将反应小瓶吹扫持续5分钟之后，将加盖的小瓶在100
℃下搅拌持续1h。在混合物冷却至室温之后，混合物用1NHCl(aq)(1mL)和EtOAc(5mL)处
理。将两相混合物通过短的硅藻土塞过滤并且硅藻土塞用EtOAc(～50mL)洗涤。滤液用水
(2x30mL)、盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供橙色固体，5-[2-(2,4-
二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟吡啶-2-醇(LCMS(M+H)+＝363)。在固体用DMF(2.4mL)稀释
之后，固体用K2CO3(112mg)和MeI(23μL)处理。在室温下搅拌持续5h之后，混合物用水(10mL)
处理并且用EtOAc(3x10mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经
硫酸钠干燥、过滤、在真空中浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(4gISCO，在己烷类中
的梯度05-95％EtOAc)纯化，以提供作为棕褐色固体的期望的产物，5-[2-(2,4-二氟苯氧
基)-5-硝基苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(95mg)。LCMS(M+H)+＝377。
步骤3：5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮
使用微波辐照(正常的)将悬浮在THF(500μL)、水(180μL)和乙醇(500μL)中的5-
[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(90mg,0.24mmol)、氯化铵
(26mg,0.48mmol)、铁粉(67mg,1.2mmol)的混合物加热至100℃持续3h。粗制的反应混合物
通过短的硅藻土塞过滤并且硅藻土塞用加热的(50℃)MeOH(～10mL)洗涤。将得到的滤液在
真空中浓缩。得到的残余物用EtOAc(20ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(aq)洗涤、经无
水硫酸镁干燥、过滤并且在真空中浓缩以提供期望的产物，5-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧
基)苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(75mg,90％)。LCMS(M+H)+＝347。物料向前进行，而没有
任何进一步的纯化。
步骤4：N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷
磺酰胺
将乙磺酰氯(177mg,1.4mmol)在0℃下在氮气下逐滴地添加至5-[5-氨基-2-(2,4-
二氟苯氧基)苯基]-4-氟-1-甲基吡啶-2-酮(72mg,0.21mmol)和吡啶(50μL,0.63mmol)在二
氯甲烷(500μl)中的搅拌的溶液。在允许混合物加温至室温并且搅拌持续2h之后，混合物用
1NHCl(3mL)处理并且用二氯甲烷(3x10mL)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶
液(aq)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法(4g
ISCO，在二氯甲烷中的梯度0-10％MeOH)纯化，以提供作为白色固体的期望的产物，N-[4-
(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-氟-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯基]乙烷磺酰胺(66mg,72％)。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.26(m,3H),3.07-3.16(m,2H),3.45(s,3H),6.22-6.33(m,
1H),6.82-6.93(m,1H),7.01-7.16(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.38-7.49(m,1H),7.95-8.05
(m,1H),9.77-9.87(s,1H)。LCMS(M+H)+＝439。
实施例140：N-[3-(5-环丙基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯
基]乙烷磺酰胺
标题化合物以3-环丙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)吡啶-2-酮代替3-氟-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-
2-酮、以类似于实施例122的方式来制备。LCMS(M+H)+461。
实施例141：N-{4-(2,4-二氟苯氧基-3-[1-(2H3)甲基-6-氧代吡啶-3-基]苯基