本发明关于一种用于制备肠溶性胶囊壳的组成物；本发明还关于一种肠溶性胶囊壳及其制备方法。
背景技术：
：在口服药品的领域当中，胶囊是一种广泛被应用的药剂态样，将药物装载于胶囊中可避免药物与味觉器官直接接触引起恶心反应或被唾液分解，且可使药物与外界的水份、空气、光线等可能造成药物变质的因素隔绝，另外也具有延缓药物释放的功能。一般胶囊的主要成分为明胶(gelatin)，其经口服后会在胃酸中溶解并释放出装载在其中的药物；然而，部分药物若在胃部释放将会造成严重的副作用，如非类固醇抗炎药物(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)可能导致胃黏膜受损、胃出血或穿孔等情况发生。为了克服上述问题，市面上发展一种肠溶性胶囊壳，其能够避免肠溶性胶囊壳中装载的药物成分在胃部的强酸环境中被释放，而待该肠溶性胶囊壳移动至肠道中相对碱性的环境时，该肠溶性胶囊壳中装载的药物成分才会被释放并为肠道所吸收，借此可降低药物成分对胃部所产生的副作用。而市面上肠溶性胶囊壳的制备方法分为两种，其一是在不具抗酸特性的一般胶囊制备完成后，再在该一般胶囊外包裹一层肠溶性膜衣后形成肠溶性胶囊壳，借由该肠溶性膜衣使得肠溶性胶囊壳具备抗酸特性，而该肠溶性膜衣具有随酸碱值变化的溶解度，一般而言，该肠溶性膜衣的成份为醋酸麸酸纤维素(celluloseacetatephthalate，CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate，HPMCP)、醋酸酯化丁二酸氢酯化的纤维素-2-羟基丙基甲基醚(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate，HPMP-AS)、丙烯酸系共聚物(acryliccopolymers)或虫胶(shellac)。然而，以此方法制备肠溶性胶囊壳的制备方法步骤繁复，且上述肠溶性膜衣的成份均需溶 于有机溶剂当中，因此一般已装载药物成分的胶囊在包裹该肠溶性膜衣后，常有有机溶剂残留的情况发生。另一种制备肠溶性胶囊壳的方法为二次浸泡法(doubledippingmethod)，其是改良自一般胶囊制备方法所用的浸泡成形法(dipmoldingprocess)，其中浸泡针(pin)依序浸泡在一明胶溶液以及一肠溶性膜衣溶液后干燥形成肠溶性胶囊壳，但因该肠溶性膜衣溶液的成分与上述肠溶性膜衣的成份相同，其仍须溶于有机溶剂当中，故二次浸泡法仍有有机溶剂残留的问题，且二次浸泡法所使用的设备较一般浸泡成形法昂贵，亦使得生产成本增加。因此，目前市面上的肠溶性胶囊壳仍有制备方法步骤繁复、制备成本昂贵和有机溶剂残留等问题需克服。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种用于制备肠溶性胶囊壳的组成物、肠溶性胶囊壳及制备方法，以解决现有技术肠溶性胶囊壳制备方法步骤繁复、存在有机溶剂残留的缺陷。本发明提供一种用于制备肠溶性胶囊壳的组成物，其包含：一水溶性的肠溶性高分子，其分子量为20千道耳顿(kDa)至1000kDa，该水溶性的肠溶性高分子能溶于水中并包含至少一疏水性官能基与至少一亲水性官能基；一水溶性成膜高分子，其为明胶(gelatin)、聚三葡萄糖(pullulan)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、经修饰淀粉(modifiedstarch)及纤维素酯(celluloseester)中的一种或几种，且其分子量为50kDa至815kDa；一凝集剂，其为结兰胶(gellangum)或鹿角菜胶(carrageen)，且其分子量为450kDa至550kDa；以及一助凝剂(gellingaid)；以该水溶性的肠溶性高分子、该水溶性成膜高分子、该凝集剂与该助凝剂的总重为100wt％，该水溶性的肠溶性高分子的重量百分比(weightpercentage，wt％)为5wt％至25wt％，该水溶性成膜高分子的重量百分比为71wt％至94.45wt％，该凝集剂的重量百分比为0.5wt％至3wt％，该助凝剂的重量百分比为0.005wt％至1wt％。该水溶性的肠溶性高分子具备抗酸特性，抗酸特性指该水溶性的肠溶性高分子在胃酸环境下呈非水溶性，而于肠道环境中则呈水溶性，需特别说明的是，该水溶性的肠溶性高分子不包含明胶、聚三葡萄糖、聚乙烯醇、经修饰淀粉或纤维素酯。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物作为后续制成肠溶性胶囊壳的起始物，而该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物的成份均能溶于水，因此用于制备肠溶性胶囊壳时不需使用有机溶剂，故可避免有机溶剂残留的问题。较佳的是，其中该水溶性的肠溶性高分子为果胶(pectin)、海藻酸丙二醇(propyleneglycolalginate，PGA)或三仙胶(xanthangum)；更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子为果胶或海藻酸丙二醇；再更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子为果胶。较佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的分子量为40kDa至400kDa；更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的分子量为50kDa至200kDa。较佳的是，其中该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为30：70至70：30；更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为40：60至60：40；再更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为45：55至55：45。当疏水性官能基的比例低于30％时，由该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物所制备的肠溶性胶囊壳在水溶液中将会过度吸水而导致外观变形，进而可能导致肠溶性胶囊壳内装载的药物成分因变形而在非预期的位置释放。较佳的是，其中该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基包含甲氧基(methoxygroup)、丙二醇基(propyleneglycol)或其组合；该水溶性的肠溶性高分子的亲水性官能基包含羧酸基(carboxylgroup)、氨基(aminogroup)或其组合。更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基包含甲氧基；该水溶性的肠溶性高分子的亲水性官能基包含羧酸基。较佳的是，其中经修饰淀粉包含羟丙基化淀粉(hydroxypropylatedstarch)或羟乙基化淀粉(hydroxyethylatedstarch)。较佳的是，其中纤维素酯包含羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)或羟乙基甲基纤维素 (hydroxyethylmethylcellulose)。较佳的是，该水溶性成膜高分子的分子量为50kDa至400kDa。较佳的是，其中该助凝剂为一价阳离子盐、二价阳离子盐或三价阳离子盐；更佳的是，该助凝剂为一价阳离子盐，使该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物在制备肠溶性胶囊壳的过程中能够高温(如70℃至90℃)干燥以加速制备过程的速度，而不会产生肠溶性胶囊壳脆裂的现象。更佳的是，一价阳离子盐为氯化钾(potassiumchloride，KCl)或氯化钠(sodiumchloride，NaCl)；二价阳离子盐为氯化钙(calciumchloride，CaCl2)或氯化镁(magnesiumchloride，MgCl2)。本发明还提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其包含：混合如前述的用于制备肠溶性胶囊壳的组成物及水，以获得一胶囊壳混合液；加热再冷却该胶囊壳混合液，以获得一胶囊壳预备液；浸泡一浸泡针至该胶囊壳预备液中，并将浸泡针从该胶囊壳预备液中移出，以获得一沾有胶液的浸泡针；以及干燥该沾有胶液的浸泡针，以从该浸泡针上获得该肠溶性胶囊壳。较佳的是，其中加热再冷却该胶囊壳混合液，以获得该胶囊壳预备液的步骤包括：加热该胶囊壳混合液的温度介于65℃至90℃；冷却该胶囊壳混合液，以获得该胶囊壳预备液。更佳的是，加热该胶囊壳混合液的温度介于75℃至85℃。较佳的是，其中干燥该沾有胶液的浸泡针，以从该浸泡针上获得该肠溶性胶囊壳的步骤包括：干燥该沾有胶液的浸泡针的温度介于20℃至90℃，以从该浸泡针上获得该肠溶性胶囊壳。更佳的是，干燥该沾有胶液的浸泡针的温度介于20℃至80℃；再更佳的是，干燥该沾有胶液的浸泡针的温度介于20℃至70℃。更佳的是，干燥该沾有胶液的浸泡针的温度介于70℃至80℃。较佳的是，其中加热再冷却该胶囊壳混合液，以获得该胶囊壳预备液的步骤包括：加热该胶囊壳混合液；冷却该胶囊壳混合液的温度介于50℃至60℃，以获得该胶囊壳预备液。较佳的是，该胶囊壳预备液的温度需维持在50℃至60℃之间。较佳的是，该胶囊壳预备液的酸碱值为pH4至pH6。本发明还提供一种肠溶性胶囊壳，其包含：一水溶性的肠溶性高分子，其分子量为20kDa至1000kDa，该水溶性的肠溶性高分子能溶于水中并包含至少一疏水性官能基与至少一亲水性官能基；一水溶性成膜高分子，其为明胶、聚三葡萄糖、聚乙烯醇、经修饰淀粉及纤维素酯中的一种或几种，且其分子量为50kDa至815kDa；一凝集剂，其为结兰胶或鹿角菜胶，且其分子量为450kDa至550kDa；以及水(moisture)；以该肠溶性胶囊壳的总重为100％，该水溶性的肠溶性高分子的重量百分比为5wt％至25wt％，该水溶性成膜高分子的重量百分比为65wt％至90.5wt％，该凝集剂的重量百分比为0.5wt％至3wt％，水的重量百分比为4wt％至7wt％。较佳的是，其中该水溶性的肠溶性高分子为果胶、海藻酸丙二醇或三仙胶；更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子为果胶或海藻酸丙二醇；再更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子为果胶。较佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的分子量为40kDa至400kDa；更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的分子量为50kDa至200kDa。较佳的是，其中该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为30：70至70：30；更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为40：60至60：40；再更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为45：55至55：45。较佳的是，其中该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基包含甲氧基、丙二醇基或其组合；该水溶性的肠溶性高分子的亲水性官能基包含羧酸基、氨基或其组合。更佳的是，该水溶性的肠溶性高分子的疏水性官能基包含甲氧基；该水溶性的肠溶性高分子的亲水性官能基包含羧酸基。较佳的是，其中经修饰淀粉包含羟丙基化淀粉或羟乙基化淀粉。较佳的是，其中纤维素酯包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟乙基甲基纤维素。较佳的是，该水溶性成膜高分子的分子量为50kDa至400kDa。本发明的用于制备肠溶性胶囊壳的组成物，根据本发明的肠溶性胶囊壳的制备方法能制备出一肠溶性胶囊壳，其具有优异的抗酸特性，抗酸特性指该水溶性的肠溶性高分子在胃酸环境(约pH1.2)下呈非水溶性，而在肠道环境中(约pH6.8)则呈水溶性，且在制备过程中完全没有有机溶剂的参与，因此可以避免有机溶剂残留的问题。具体实施方式实施例1本实施例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其将一用于制备肠溶性胶囊壳的组成物混合溶于6.1公斤(kilogram，kg)的去离子水(deionizedwater)中，以获得一胶囊壳混合液，将该胶囊壳混合液在80℃加热搅拌至完全溶解后，并冷却至55℃可得一胶囊壳预备液，其中，该胶囊壳预备液的酸碱值为pH4.5。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物包含一水溶性的肠溶性高分子、一水溶性成膜高分子、一凝集剂与一助凝剂，该水溶性的肠溶性高分子具备抗酸特性，抗酸特性指该水溶性的肠溶性高分子在胃酸环境(约pH1.2)下呈非水溶性，而在肠道环境中(约pH6.8)则呈水溶性，该水溶性的肠溶性高分子为果胶(分子量为40kDa至400kDa)，果胶包含疏水性官能基(甲氧基)以及亲水性官能基(羧酸基)，且果胶的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为30：70，果胶的官能基的比例根据美国药典<33>(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention，USP<33>)求得；该水溶性成膜高分子为羟丙基甲基纤维素，其分子量约为80kDa；该凝集剂为结兰胶，其分子量约为500kDa；该助凝剂为氯化钾，该可制成肠溶性胶囊壳的组成物(表1中简称“组成物”)中各成份的使用量列于表1。将该胶囊壳预备液倒入沾胶槽中，并维持该胶囊壳预备液的温度于50℃至55℃，浸泡一浸泡针至该胶囊壳预备液中，并将浸泡针从该胶囊壳预备液中移出，以获得一沾有胶液的浸泡针，在80℃下干燥该沾有胶液的浸泡针可 得呈透明的一肠溶性胶囊壳，该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。表1：实施例1至4与对照例1至3的用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量以及肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比实施例2本实施例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其与实施例1的肠溶性胶囊壳的制备方法大致相同，其不同之处在于，该水溶性成膜高分子为聚三葡萄糖(pullulan)，其分子量约为805kDa。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量列于表1，而该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。实施例3本实施例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其与实施例1的肠溶性胶囊壳的制备方法大致相同，其不同之处在于，该水溶性的肠溶性高分子为海藻酸丙二醇(propyleneglycolalginate)，其分子量约为240kDa，海藻酸丙二醇具有疏水性官能基(丙二醇基)以及亲水性官能基(羧酸基)，且海藻酸丙二醇的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为35：65；该水溶性成膜高分子为羟丙基甲基纤维素，其分子量约为130kDa。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量列于表1，而该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。实施例4本实施例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其与实施例1的肠溶性胶囊壳的制备方法大致相同，其不同之处在于，该水溶性的肠溶性高分子为果胶，果胶的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为40：60；并于30℃下干燥该沾有胶液的浸泡针可得呈透明的该肠溶性胶囊壳。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量列于表1，而该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。对照例1本对照例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其与实施例1的肠溶性胶囊壳的制备方法大致相同，其不同之处在于，该水溶性的肠溶性高分子为果胶，果胶的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为28：72。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量列于表1，而该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。对照例2本对照例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其与实施例1的肠溶性胶囊壳的制备方法大致相同，其不同之处在于，该助凝剂为氯化钙，该胶囊壳混合 液在90℃下加热搅拌，并于70℃下干燥该沾有胶液的浸泡针可得一肠溶性胶囊壳，只有该肠溶性胶囊壳的表面出现裂痕。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量列于表1，而该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。对照例3本对照例提供一种肠溶性胶囊壳的制备方法，其与实施例1的肠溶性胶囊壳的制备方法大致相同，其不同之处在于，该水溶性的肠溶性高分子为果胶，果胶的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为72：28。该用于制备肠溶性胶囊壳的组成物中各成份的使用量列于表1，而该肠溶性胶囊壳中各成份的重量百分比列于表1。试验例分别在上述实施例1至4以及对照例1至3所制成的肠溶性胶囊壳中填充乙酰胺苯酚(acetaminophen，固体粉末)后，依美国药典<711>(TheUnitedStatesPharmacopeialConvention，USP<711>)进行体外溶离测试(in-vitrodissolutiontest)。体外溶离测试的第一阶段是将肠溶性胶囊壳置于一模拟胃酸溶液中，该模拟胃酸溶液的酸碱值为pH1.2、温度为37℃，待肠溶性胶囊壳置于该模拟胃酸溶液中2小时后，测量该模拟胃酸溶液中被填充物(即乙酰胺苯酚)的浓度，此时测得的浓度为第一阶段溶离测试浓度，通过第一阶段溶离测试浓度以及该填充物重量可求得乙酰胺苯酚在体外溶离测试的第一阶段的溶离率，其详细计算方法请参考USP<711>。体外溶离测试的第二阶段接续于体外溶离测试的第一阶段后进行，其在五分钟内将该模拟胃酸溶液的酸碱值调整至pH6.8以获得一模拟肠道溶液，该模拟肠道溶液模拟肠道环境，待肠溶性胶囊壳置于该模拟肠道溶液中45分钟后，测量该模拟肠道溶液中被填充物的浓度，此时测得的浓度为第二阶段溶离测试浓度，通过第二阶段溶离测试浓度以及该填充物重量可求得在体外溶离测试的第二阶段的溶离率，其详细计算方法请参考USP<711>。实施例1至4以及对照例1与3所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试的第一阶段与第二阶段的溶离率列于表2。表2：实施例1至4以及对照例1与3所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试的第一阶段与第二阶段的溶离率。样品编号第一阶段的溶离率(％)第二阶段的溶离率(％)实施例19.685.7实施例29.584.5实施例315.460.5实施例45.987.7对照例13550对照例33880对照例1所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试的第一阶段的溶离率高达35％，且对照例1所制得的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试时肠溶性胶囊壳的外观严重变形，这是因对照例1所使用的果胶的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为28：72，当亲水性官能基的比例过高时，所制成的肠溶性胶囊壳容易过度吸水而导致变形，使得所制成的肠溶性胶囊壳的被填充物在非预期的情况下释放；反观实施例1至4所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试的第一阶段的溶离率均小于16％，且所制成的肠溶性胶囊壳的外观完整，且实施例1至4所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试时的溶离率均大于60％，表示所制成的肠溶性胶囊壳具备优异的抗酸特性。对照例2所制成的肠溶性胶囊壳没有相关的体外溶离测试的第一阶段与第二阶段的溶离率的数据，是由于当助凝剂为氯化钙时，在70℃下干燥该沾有胶液的浸泡针时，所形成的肠溶性胶囊壳将发生脆裂的情形而无法使用，因此要想使用氯化钙或其他二价阳离子盐作为助凝剂时，干燥温度需设定至少低于60℃，这样将使得干燥所需的时间增加，将不利于肠溶性胶囊壳的快速生产；对比于实施例1所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试的第一阶段的溶离率小于10％，且所制成的肠溶性胶囊壳的外观完整，这说明本发明可以在高温下进行干燥，有利于肠溶性胶囊壳的快速生产。对照例3所制成的肠溶性胶囊壳在体外溶离测试的第一阶段的溶离率高达38％，这是因对照例3所使用的果胶的疏水性官能基与亲水性官能基的比例为72：28，当疏水性官能基的比例过高时，所制成的肠溶性胶囊壳 在体外溶离测试时即发生溶解现象，使得所制成的肠溶性胶囊壳的被填充物在非预期的情况下释放。以上所述仅为说明本发明的例示，并非对本发明做任何形式上的限制，本发明所主张的保护范围当然应该以权利要求所述为准，而非仅限于上述实施例。任何所属
技术领域：
中普通技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明的技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例作任何简单修改、等同变化与修改，均仍属于本发明技术方案的范围内。当前第1页1 2 3