本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体是指一种盐酸考来维仑干混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸考来维仑，英文名为：colesevelamhydrochlorlde，商品名welchol，化学名为：n,n,n-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己铵与(氯甲基)环氧乙烷、2-丙烯-1-胺及n-2-丙烯基-1-癸胺盐盐酸的聚合物，分子式：(c13h27n)n.(c12h27cln2)n.(c3h7n)n.(c3h5clo)n.xhcl。是由genzyme公司的子公司geltex公司研制开发，后授权日本第一三共株式会社(daiichisankyo)向fda申请上市，genzymeeuropeb.v向欧盟申请上市。fda于2000年5月批准盐酸考来维仑片剂上市，用于治疗原发性高血脂症；2008年1月fda批准盐酸考来维仑增加治疗2型糖尿病的适应症；2009年10月fda批准盐酸考来维仑干混悬剂上市，用于治疗原发性高血脂症和2型糖尿病。目前该药物已在美国、欧盟等40多个国家和地区上市。
考来维仑上市的只有片剂，干混悬剂。由于盐酸考来维仑溶解性不好，片型大，难以满足临床上儿童、老人和吞咽困难患者的应用，服用顺应性较差，对于有吞咽困难的人推荐服用剂型为干混悬剂，干混悬剂是一种比片剂等固体制剂体积较小的超细微粒剂型，同时避免了片剂难以吞服的不足。根据原料药的理化性质，盐酸考来维仑为可药用的阴离子交换树脂，其本身不溶于水，无法制成液体制剂。
中国专利cn100571683公开了一种干混悬剂及其制备方法，所述干混悬剂组成为，药物活性成分0.1％-35％、赋形剂29.0％-99.3％、助悬剂0.05％-36.4％、消泡剂、表面活性剂、缓冲盐。其制备包括以下步骤：筛取赋形剂，按重量比将助悬剂、致孔剂、崩解剂、常规剂量的缓冲盐，置于适量水中搅拌1-4小时至均匀，得到助悬介质，将药物活性成分加入到助悬介质中，搅拌均匀，得到药物助悬液，按重量比将赋形剂置于流化床内，喷雾药物混悬液，将常规剂量的矫味剂、着色剂溶液均匀喷在颗粒表面，完毕后将颗粒干燥。所公开的制备方法中需要多次搅拌、喷雾、干燥，消泡剂和表面活性剂需先在乳化机中乳化，工序复杂，会造成生产成本增加，生产周期长，而且将矫味剂、着色剂直接喷在活性物质表面，会造成有关物质增加。
市售原研公司生产的盐酸考来维仑干混悬剂最大单杂水平仅仅能达到0.1％左右，总杂在0.25％左右，细菌数在1000cfu/g左右，霉菌、酵母菌数在100cfu/g左右。另外，由于盐酸考来维仑沙粒感强、异味大，为了掩盖其味道往往加较多的矫味剂，结果仍然不能完全掩盖其异味，而且矫味剂与有效成分直接接触，导致有关物质较高，稳定性较差。并且市售盐酸考来维仑干混悬剂大多需要温开水冲服，冲服放置后稳定性差。出于用药安全的考虑，还有待进一步提高盐酸考来维仑干混悬剂质量的需要。
市售原研公司生产的盐酸考来维仑干混悬剂及所有上市的盐酸考来维仑干混悬剂最大副作用为胃腹胀气，其原因为盐酸考来维仑干混悬剂中含有大量表面活性剂，表面活性剂在胃肠道蠕动的作用下，与胃肠液结合，产生大量气泡，使患者感觉胃腹胀气，对此不良反应还需进一步研究。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、有关物质低、微生物含量低、质量稳定且副作用小的盐酸考来维仑干混悬剂，同时还提供了制备该干混悬剂的方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。
一种盐酸考来维仑干混悬剂，包含活性成分考来维仑和药用辅料，所述药用辅料中包含助悬剂、抑泡剂、消泡剂和矫味剂；所述助悬剂为羧甲基淀粉钠，抑泡剂为司盘65，消泡剂为聚醚改性硅油，矫味剂为微胶囊型桔子香精和微胶囊型柠檬香精。
进一步的，上述盐酸考来维仑干混悬剂，所述药用辅料中还包含助流剂、乳化剂、ph调节剂和甜味剂。
上述盐酸考来维仑干混悬剂，所述助流剂为三硅酸镁，乳化剂为泊洛沙姆，ph调节剂为无水枸橼酸，甜味剂为阿司帕坦。
上述盐酸考来维仑干混悬剂，所述矫味剂采用外加方式。
上述盐酸考来维仑干混悬剂，其由以下重量份的组分组成：
一种上述盐酸考来维仑干混悬剂的制备方法，包括如下步骤:
1)称量：称取处方量的盐酸考来维仑、司盘65、聚醚改性硅油、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、三酸硅镁、无水枸橼酸、微胶囊型桔子香精、微胶囊型柠檬香精、阿司帕坦备用；
2)预混合：将处方量的盐酸考来维仑、羧甲基淀粉钠、三硅酸镁、无水枸橼酸、阿司帕坦投入湿法混合制粒机中，采用搅拌i速，切碎ii速混合，再将处方量的司盘65、聚醚改性硅油、泊洛沙姆在乳化机中乳化，最后将乳化液加入到湿法混合制粒机中,混合结束，物料出料过筛；
3)总混合：将步骤(2)所得物料、微胶囊型桔子香精、微胶囊型柠檬香精加入单臂混合机中混合；
4)分装：混合好的物料经半成品检验合格后，使用复合膜袋装。
进一步的，上述制备方法，所述步骤(2)中，搅拌速度120转/分钟，时间为30s，切碎速度90转/分钟，时间为30s；所得乳化液加入湿法混合制粒机中，其为边加边搅拌，并且在30s内加完，加入完毕后继续混合120s；所述混合结束，物料出料过筛，为过40目筛。
上述制备方法，所述步骤(3)中，将步骤(2)所得物料、微胶囊型桔子香精、微胶囊型柠檬香精加入单臂混合机中混合，混合机转速15转/分钟，混合5分钟。
上述制备方法，所述步骤(4)中，复合膜袋装，使用sl110-d型粉剂包装机，设置顶封温度为140℃-220℃，左右纵封温度为125℃-145℃，底封温度为120-150℃。
为了解决现有技术中存在的问题，得到一种制备工艺简单，同时有关物质的量较低，微生物量较低，稳定性较好副作用小的盐酸考来维仑干混悬剂，本发明进行了长期的研究。
本发明在盐酸考来维仑干混悬剂的研制过程中，重点对矫味剂的种类、加入方式进行了考察，同时对消泡剂抑泡剂联用对混悬液气泡的影响进行了研究。
选用粉体香精、液体香精、微胶囊型香精作为矫味剂进行了试验，并对其加入方式进行了筛选，同时对消泡剂抑泡剂联用对混悬液气泡的影响进行了研究，最终确定了盐酸考来维仑干混悬剂的处方。
本发明最终确定的盐酸考来维仑干混悬剂处方中，采用微胶囊型桔子香精和柠檬香精，其形态为微胶囊结构，将香精包裹在聚合物薄膜中，在此处方中可以起到以下几个作用：①隔离活性成分：使香精与活性成分稳定的存在于同一系统中，防止香精对活性成分的影响，降低有关物质的生成②控制释放：使香精在最适当的时间以最适当的速率释放出去③降低挥发性：保存易挥发的香精，延长其风味滞留期，并掩盖不良异味④保护敏感成分：防止光、热、氧等导致香精的损失和变质⑤改变物态:将液体香精变成流散性良好的固体粉末，可操作性强，并且能增加物料流动性，降低装量差异；由于湿法制粒机的搅拌桨和切碎刀对香精的微胶囊结构会有所破坏，最终将工艺确定为，先将除矫味剂以外的原辅料进行预混，湿法制粒后再加入微胶囊香精于料斗混合机中进行混合，避免了微胶囊结构被破坏香精直接与活性成分接触。
对于消泡剂与抑泡剂联用对混悬液气泡的影响，本发明也进行了深入研究，最终确定消泡剂为聚醚改性硅油，抑泡剂为司盘65，聚醚改性硅油是采用聚醚与二甲基硅氧烷接枝共聚而成的一种性能独特地有机硅非离子表面活性剂，聚醚类消泡剂水溶性好，耐高温耐碱性强，二甲基硅氧烷消泡剂消泡迅速，抑泡时间长且安全无毒，因此，聚醚改性硅油结合两者的优点，只需少量消泡剂就能达到高效且持久的消泡效果。司盘65作为抑泡剂，抑制盐酸考来维仑干混悬剂中的表面活性剂在胃肠道的作用下，与胃肠液结合产生气泡，消泡剂与抑泡剂协同作用，对患者饮用盐酸考来维仑混悬液后胃腹胀气有明显改善。
本发明在试验中意外发现，羧甲基淀粉钠具有极好的助悬作用。
羧甲基淀粉钠一般用于片剂胶囊剂的崩解剂，在此处方中既充当助悬剂又作为崩解剂，本发明采用羧甲基淀粉钠作为助悬剂，根据中国药典2015版四部附录0123项下沉降体积比的检测方法，测得沉降体积比为0.998，将此混悬液放置48小时，混悬状态未发生改变，结果证明本发明具有良好的混悬性和稳定性。
本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂处方中包含泊洛沙姆作为乳化剂使用，泊洛沙姆为非离子型聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯段为亲水性聚氧丙烯段为疏水性，与司盘65、聚醚改性硅油在乳化剂中乳化，得到均一透明油状液体，缓慢滴加到混合物料中，粉料逐渐润湿，物料性状发生变化，加强了桨叶和筒壁对物料的挤压、摩擦、捏合，在液体的作用下，逐步生成液桥，物料逐步转变成疏松的软材，在切割刀的作用下，粉碎成均匀细小的颗粒，制得的颗粒形状和粒径均匀，避免了湿法制粒工艺所制颗粒易破碎、粉末多、易分层等的缺点。
本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂处方中包含助流剂三硅酸镁，增强物料的流动性，装量稳定均一，波动较小。
本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的制备方法采用湿法制粒机和料斗混合机综合应用，避免了单独使用某一设备的缺点，使制得的干混悬剂颗粒均匀，流动性较好，粉末较少，不易结块。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。
实施例1矫味剂种类的研究
本发明在限定矫味剂总量为处方总量6.72％的条件下，考察了矫味剂的种类以及加入方式对盐酸考来维仑干混悬剂质量的影响，具体内容见表1。
表1
由表1中数据可以看出，矫味剂的形态以及加入方式对盐酸考来维仑干混悬剂的有关物质、装量差异、细菌数、酵母菌数均有一定影响，其中矫味剂为微胶囊型桔子香精和柠檬香精且加入方式采用外加时，有关物质较低，装量差异较小，细菌数、酵母菌数均较低。
实施例2本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的制备
处方：
理论装量为2.506g/袋。
制备过程：
1)称量：称取处方量的盐酸考来维仑、司盘65、聚醚改性硅油、泊洛沙姆、羧甲淀粉钠、三酸硅镁、无水枸橼酸、桔子香精(微胶囊型)、柠檬香精(微胶囊型)、阿司帕坦备用；
2)预混合：将处方量的盐酸考来维仑、羧甲淀粉钠、三硅酸镁、无水枸橼酸、阿司帕坦投入湿法混合制粒机中，搅拌速度120转/分钟，时间为30s，切碎速度90转/分钟，时间为30s；再将处方量的司盘65、聚醚改性硅油、泊洛沙姆在乳化机中乳化，最后将乳化液加入到湿法混合制粒机中,边加边搅拌，在30s内加完，加入完毕后继续混合120s，混合结束，物料出料过40目筛。
3)总混合：将步骤(2)所得物料、微胶囊型桔子香精、微胶囊型柠檬香精加入单臂混合机中混合，转速15转/分，混合5分钟。
4)分装：混合好的物料经半成品检验合格后，sl110-d型粉剂包装机，设置顶封温度为140℃-220℃；左右纵封温度为125℃-145℃；底封温度为120-150℃，使用复合膜袋装。
实施例3本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的制备
处方：
理论装量为2.506g/袋。
制备过程同实施例2。
实施例4本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的制备
处方：
理论装量为2.506g/袋。
制备过程同实施例2。
实施例5本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的制备
处方：
理论装量为2.506g/袋。
制备过程同实施例2。
实施例6本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的制备
处方：
理论装量为2.506g/袋。
制备过程同实施例2。
实施例7消泡剂的研究及胃腹胀气的研究
本发明确定消泡剂为聚醚改性硅油，抑泡剂为司盘65，消泡剂与抑泡剂联用，能达到极佳的消泡效果。
本发明对实施例2-6制备得到的盐酸考来维仑干混悬剂进行了气泡研究，并与市售原研产品进行了对比。
取实施例2-6自制产品与三批原研产品各250.6g，于500ml烧杯中，分别加200ml水，玻璃棒搅拌，具体数据见表2。
表2
取实施例2-6自制产品与三批原研产品分别给予24名健康男性志愿受试者，让其服用并记录胃腹胀气情况。
服用自制产品的15名健康受试者，三天内均无胃腹胀气；服用三批原研产品的9名受试者，当天晚上均出现不同程度的胃腹胀气。
实施例7产品检测
本发明对实施例2-6制备得到的盐酸考来维仑干混悬剂进行了检测，并与市售原研产品进行了对比，具体数据见表3。
表3
由表3中检测结果可以看出，本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的总滴定胺、丙烯胺、胆汁酸结合能力与市售原研产品水平相当，但最大单杂和总杂的水平明显优于市售原研产品。
实施例8稳定性实验
为了考察本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂的稳定性，本发明对实施例2-6制备得到的产品按市售包装后进行了影响因素试验，具体内容如下。
实验条件：高温60℃放置10天、高湿90％±5％放置10天、光照4500±500lx放置10天。试验结果见表4-1、4-2。
表4-1
表4-2
由影响因素试验结果可以看出，本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂在高温、高湿、光照条件下放置10天后，性状、胆汁酸结合能力、丙烯胺、总滴定胺、最大单杂、总杂均无明显变化，稳定性良好。
由具体实施方式中的实验数据可以看出，本发明所述盐酸考来维仑干混悬剂胆汁酸结合能力良好，有关物质(最大单杂、总杂)的量明显低于市售原研公司产品，并且所述干混悬剂稳定性良好，副作用小，能够满足临床用药的需求。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。