利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗耐受性非霍奇金淋巴瘤、髓母细胞瘤和/或ALK+非小细胞肺癌的方法与流程

技术特征：

1.一种治疗哺乳动物中的耐受性非霍奇金淋巴瘤、髓母细胞瘤、和/或ALK+非小细胞肺癌的方法，包括以下步骤：

向患者施用药学可接受的量的化合物，该化合物为下式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂化合物，或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物：

其中R¹为具有1至4个碳的烷基；R²为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R³为：卤素原子，任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基，-NR₅-(CH₂)_m-R⁶，其中R⁵为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R⁶为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基，或-NR⁷-CO-(CH₂)_n-R⁸，其中R⁷为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R⁸为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R⁴为：-(CH₂)_a-CO-NH-R⁹，其中a为1至4的整数，并且R⁹为具有1至4个碳的烷基，具有1至4个碳的羟烷基，具有1至4个碳的烷氧基，或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基，或-(CH₂)_b-COOR¹⁰，其中b为1至4的整数，并且R¹⁰为具有1至4个碳的烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述由式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物选自由以下化合物构成的组：

(i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(S)-{4-(3′-氰基联苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；(iii)(S)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；以及(iv)(S)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述由式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺二水合物。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述由式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述噻吩并三唑并二氮杂化合物形成为固体分散体。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述固体分散体表现出约130℃至约140℃的单一的玻璃化转变温度(Tg)拐点。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述固体分散体表现出约175℃至约185℃的单一的玻璃化转变温度(Tg)拐点。

8.根据权利要求5所述的方法，具中所述固体分散体包含无定形的噻吩并三唑并二氮杂化合物，该噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺二水合物及其药学可接受的盐或其水合物；以及药学可接受的聚合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述固体分散体展示出基本不存在与结晶的噻吩并三唑并二氮杂化合物有关的衍射线的X射线粉末衍射图案，所述噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，-4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺二水合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述固体分散体展示出基本不存在与结晶的式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物有关的衍射线的X射线粉末衍射图案。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述固体分散体是通过喷雾干燥获得的。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述固体分散体包含无定形的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物及其药学可接受的盐或其水合物；以及药学可接受的聚合物。

13.根据权利要求12所述的固体分散体，其中所述药学可接受的聚合物是PVP。

14.根据权利要求13所述的固体分散体，其中所述固体分散体中的噻吩并三唑并二氮杂化合物与PVP的重量比为1∶3至1∶1。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述药学可接受的聚合物是醋酸羟内基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述固体分散体中的噻吩并三唑并二氮杂化合物与HPMCAS的重量比为1∶3至1∶1。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述髓母细胞瘤是典型的髓母细胞瘤、促结缔组织增生性结节性髓母细胞瘤、大细胞髓母细胞瘤、具有成神经细胞分化或神经元分化的髓母细胞瘤、具有神经胶质分化的髓母细胞瘤、髓肌母细胞瘤或黑素样髓母细胞瘤。

18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述髓母细胞瘤是Wnt髓母细胞瘤、Shh髓母细胞瘤、3型髓母细胞瘤或4型髓母细胞瘤。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述Wnt髓母细胞瘤是Wnt α髓母细胞瘤或Wnt β髓母细胞瘤。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述Shh髓母细胞瘤是Shh α髓母细胞瘤、Shh β髓母细胞瘤或Shh γ髓母细胞瘤。

21.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述ALK+非小细胞肺癌的特征在于肿瘤细胞具有大于约10％的ALK基因活性。

22.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述ALK+非小细胞肺癌的特征在于肿瘤细胞具有大于约15％的ALK基因活性。

23.根据权利要求21和22中任一项所述的方法，其中所述ALK+非小细胞肺癌包括具有与ALK基因融合的EML4基因的肿瘤细胞。

24.根据权利要求21和22中任一项所述的方法，其中ALK+非小细胞肺癌包括具有与ALK基因融合的KIFSB基因、TFG基因或KLC1基因的肿瘤细胞。

25.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述耐受性非霍奇金淋巴瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤或T细胞非霍奇金淋巴瘤。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述耐受性非霍奇金淋巴瘤选自由伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤构成的组。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述耐受性非霍奇金淋巴瘤选自由蕈样霉菌病、间变性大细胞淋巴瘤和前体T-淋巴细胞淋巴瘤构成的列组。

28.根据权利要求25所述的方法，其中所述耐受性非霍奇金淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤。

29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，还包括施用第二药剂，其中所述第二药剂选自由mTOR抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂、抗CD20单克隆抗体、DNA甲基转移酶抑制剂、免疫调节剂或其组合所构成的组中。