本发明涉及医药
技术领域：
，特别涉及一种含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂及其制备方法。
背景技术：
：盐酸曲马多为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。盐酸曲马多的化学名为(±)-E-2[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环乙醇盐酸盐，为消旋体，其(+)对映体作用于阿片受体，而(-)对映体则掏神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用，其作用强度为吗啡的1/8-1/10。对乙酰氨基酚又名扑热息痛，为乙酰苯胺类解热镇痛药，口服吸收迅速、完全，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害。现已有对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的复方制剂，有对乙酰氨基酚和盐酸曲马多复方片剂、对乙酰氨基酚和盐酸曲马多复方口服缓释制剂等。目前市场上的氨酚曲马多普通片剂占主导地位，但是普通片剂的处方相对比较复杂，在生产过程中，对制剂中间产物及最终产品的质量控制较差，无法保证产品的安全性、有效性及可靠性。技术实现要素：针对现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂，所述的制剂中成分简单，辅料的种类及用量少。本发明所述的制剂，包含胶囊剂、片剂、颗粒剂；优选剂型为胶囊剂。本发明所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的组成成分及其含量以重量份计，包括：盐酸曲马多45份、对乙酰氨基酚390份、乳糖10～15份、聚维酮K303.2～4份、硬脂酸镁3～4.2份。进一步，所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的组成成分及其含量以重量份计，包括：盐酸曲马多45份、对乙酰氨基酚390份、乳糖12份、聚维酮K303.6份、硬脂酸镁3.6份。本发明的目的还在于提供一种所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备方法，通过所述的制备方法制备所述的制剂，能很好的控制制剂的中间产物及最终产品的质量，从而保证产品的安全性、有效性及可靠性。本发明所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备方法是通过以下步骤实现的：(1)粉碎过筛：将处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚分别粉碎，过60目筛，备用；(2)称量配料：将上述处方量分别称量盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、乳糖；(3)制粒，包括以下步骤：A.粘合剂的制备：将聚维酮K30加入至纯化水或浓度为95％的酒精中，边加边搅拌，放置一段时间使其全部溶解，配制成6％～9％的聚维酮K30溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；B.预混：将处方量的乳糖和盐酸曲马多按照等量递增法进行混合，每次加入混合5～15分钟，混匀备用；然后向盐酸曲马多和乳糖的混合粉中加入对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚是按照等量递加法加入，然后混合20～50分钟后，加入粘合剂，搅拌，使制成手握成团、轻压即散的软材；C.制粒：在装有20目尼龙筛网的制粒机上对所述的软材进行制粒，得到湿粒；D.干燥：将湿粒倒入干燥机中进行干燥，温度40～50℃，时间30～40分钟，控制颗粒冷却后的水分不超过5.0％，得到颗粒；E.整粒：在装有16目的尼龙筛网的颗粒机上对干燥后的颗粒进行整粒；(4)总混：将已整粒的颗粒与处方量的硬脂酸镁交叉投入至二维运动混合机中，混合10～20分钟，得到总混颗粒；(5)中间体检验：取适量总混颗粒，测中间体含量；(6)充填抛光：根据中间体含量，确定平均粒重及上下限粒重控制范围，调整安装设备模具，设置充填速度为1500～1900粒/分钟，真空度为-0.01～-0.06Mpa，然后将总混颗粒充填入空心胶囊壳后，对充填后的胶囊进行抛光，拣选出不合格的胶囊；(7)铝塑包装：将药用聚氯乙烯硬片、药品包装用铝箔安装到位，调整设备产品批号，设置好参数，然后将片剂或充填好的胶囊置于平板泡罩包装机中进行铝塑包装。其中，步骤(6)可以替换为压片操作，具体的为根据中间体含量，确定平均片重及上下限片重控制范围，将步骤(5)所述的总混颗粒直接进行压片，即得。其中，所述的步骤(7)中，铝塑包装的工艺参数如下：上加热温度为160～175℃，下加热温度为160～175℃，热封温度为190～220℃，冲裁次数为60～100次/分钟。其中，所述的步骤(2)～(7)均在固体制剂车间D级洁净区的相应操作间内进行，温度要求为18～26℃，相对湿度为45～65％。进一步，本发明所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备方法还可以通过以下步骤实现的：(1)粉碎过筛：将处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚分别粉碎，过60目筛，备用；(2)称量配料：将上述处方量分别称量盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、乳糖；(3)制粒，包括以下步骤：A.粘合剂的制备：将聚维酮K30加入至纯化水或浓度为95％的酒精中，边加边搅拌，放置一段时间使其全部溶解，配制成8％的聚维酮K30溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；B.预混：将处方量的乳糖和盐酸曲马多按照等量递增法进行混合，每次加入混合10分钟，混匀备用；然后向盐酸曲马多和乳糖的混合粉中加入对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚是按照等量递加法加入，然后混合30分钟后，加入粘合剂，搅拌，使制成手握成团、轻压即散的软材；C.制粒：在装有20目尼龙筛网的制粒机上对所述的软材进行制粒，得到湿粒；D.干燥：将湿粒倒入干燥机中进行干燥，温度40～50℃，时间30～40分钟，控制颗粒冷却后的水分不超过5.0％，得到颗粒；E.整粒：在装有16目的尼龙筛网的颗粒机上对干燥后的颗粒进行整粒；(4)总混：将已整粒的颗粒与处方量的硬脂酸镁交叉投入至二维运动混合机中，混合15分钟，得到总混颗粒；(5)中间体检验：取适量总混颗粒，测中间体含量；(6)根据中间体含量，确定平均粒重及上下限粒重控制范围，调整安装设备模具，设置充填速度为1500～1900粒/分钟，真空度为-0.02～-0.04Mpa，然后将总混颗粒充填入空心胶囊壳后，对充填后的胶囊进行抛光，拣选出不合格的胶囊；(7)铝塑包装：将药用聚氯乙烯硬片、药品包装用铝箔安装到位，调整设备产品批号，设置好参数，然后将充填好的胶囊置于平板泡罩包装机中进行铝塑包装。其中，步骤(6)可以替换为压片操作，具体的为根据中间体含量，确定平均片重及上下限片重控制范围，将步骤(5)所述的总混颗粒直接进行压片，即得。其中，所述的步骤(7)中，铝塑包装的工艺参数如下：上加热温度为160～175℃，下加热温度为160～175℃，热封温度为190～220℃，冲裁次数为60～100次/分钟。其中，所述的步骤(2)～(7)均在固体制剂车间D级洁净区的相应操作间内进行，温度要求为18～26℃，相对湿度为45～65％。与现有技术相比，本发明所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂处方简单，通过本发明所述的制备工艺，在生产过程中，能很好的控制制剂中间产物及最终产品的质量，从而保证产品的安全性、有效性及可靠性。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1含盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备投料量：盐酸曲马多45kg、对乙酰氨基酚390kg、乳糖12kg、聚维酮K303.6kg、硬脂酸镁3.6kg，每粒或每片含盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg。生产工艺：(1)粉碎过筛：将处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚分别粉碎，过60目筛，备用。(2)称量配料：将上述处方量的原料分为4锅进行配制，即每锅的配料为盐酸曲马多11.25kg、对乙酰氨基酚97.5kg、乳糖3kg；按锅次分别称量盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、乳糖。(3)制粒，包括以下步骤：A.粘合剂的制备：将3.6kg聚维酮K30加入至41.4kg纯化水中，边加边搅拌，放置一段时间使其全部溶解，配制成聚维酮k30的质量百分比浓度为8％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；或者，将3.6kg的聚维酮K30加入至41.4kg的浓度为95％的酒精中，待完全溶解后配置成聚维酮K30的质量百分比浓度为8％的溶液，过80目筛，得到粘结剂，备用；B.预混：将处方量的乳糖和盐酸曲马多按照等量递增法进行混合，混合时间为10分钟，混匀后备用；然后向盐酸曲马多和乳糖的混合粉中加入对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚是按照等量递加法加入，然后混合30分钟后，加入粘合剂11.25kg，搅拌，使制成手握成团、轻压即散的软材；C.制粒：将摇摆颗粒机装上20目尼龙筛网，对软材进行制粒，得到湿粒；D.干燥：将湿粒倒入沸腾干燥机中进行干燥，温度为45℃，时间35分钟，控制颗粒冷却后的水分不超过5.0％，得到颗粒；E.整粒：将摇摆颗粒机装上16目的尼龙筛网，对干燥后的颗粒进行整粒。(4)总混：将已整粒的颗粒与3.6kg硬脂酸镁交叉投入至二维运动混合机中，混合15分钟，得到总混颗粒。(5)中间体检验：取适量总混颗粒，测中间体含量，其中对乙酰氨基酚的质量百分含量为87.5％，盐酸曲马多的质量百分含量为9.90％。(6)将总混颗粒充填入0#浅蓝透红空心胶囊，充填机的速度为1500～1900粒/分，真空度为-0.02Mpa；对充填后的胶囊进行抛光，拣选出不符合规定的破囊和有斑点、砂眼、不规则的胶囊；或者，将总混颗粒直接进行压片，得片剂，片重差异在±3.8％。(7)铝塑包装：将药用聚氯乙烯硬片(PVC)、药品包装用铝箔(PTP)安装到位，调整设备产品批号，设置上加热温度160℃，下加热温度160℃，热封温度190℃，冲载次数80次/分钟，然后将片剂或充填好的胶囊置于平板泡罩包装机中进行铝塑包装。上述步骤(2)～(7)操作均应在固体制剂车间D级洁净区的相应操作间内进行，温度要求为18～26℃，相对湿度为45～65％。实施例2含盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备投料量：盐酸曲马多45kg、对乙酰氨基酚390kg、乳糖13kg、聚维酮K303.8kg、硬脂酸镁3.2kg，每粒或每片含盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg。生产工艺：(1)粉碎过筛：将处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚分别粉碎，过60目筛，备用。(2)称量配料：将上述处方量的原料分为4锅进行配制，即每锅的配料为盐酸曲马多11.25kg、对乙酰氨基酚97.5kg、乳糖3.25kg；按锅次分别称量盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、乳糖。(3)制粒，包括以下步骤：A.粘合剂的制备：将3.8kg聚维酮K30加入至38.4kg纯化水中，边加边搅拌，放置一段时间使其全部溶解，配制成聚维酮k30的质量百分比浓度为9％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；或者，将3.8kg的聚维酮K30加入至38.4kg的浓度为95％的酒精中，待完全溶解后配置成聚维酮K30的质量百分比浓度为9％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；B.预混：将处方量的乳糖和盐酸曲马多按照等量递增法进行混合，混合时间为15分钟，混匀后备用；然后向盐酸曲马多和乳糖的混合粉中加入对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚是按照等量递加法加入，然后混合50分钟后，加入粘合剂10.55kg，搅拌，使制成手握成团、轻压即散的软材；C.制粒：将摇摆颗粒机装上20目尼龙筛网，对软材进行制粒，得到湿粒；D.干燥：将湿粒倒入沸腾干燥机中进行干燥，温度为40℃，时间40分钟，控制颗粒冷却后的水分不超过5.0％，得到颗粒；E.整粒：将摇摆颗粒机装上16目的尼龙筛网，对干燥后的颗粒进行整粒。(4)总混：将已整粒的颗粒与处方量的硬脂酸镁交叉投入至二维运动混合机中，混合10分钟，得到总混颗粒。(5)中间体检验：取适量总混颗粒，测中间体含量，其中对乙酰氨基酚的质量百分含量为85.3％，盐酸曲马多的质量百分含量为9.64％。(6)将总混颗粒充填入0#浅蓝透红空心胶囊，充填机的速度为1500～1900粒/分，真空度为-0.04Mpa；对充填后的胶囊进行抛光，拣选出不符合规定的破囊和有斑点、砂眼、不规则的胶囊；或者，将总混颗粒直接压片，得片剂，片重差异在±4.8％。(7)铝塑包装：将药用聚氯乙烯硬片(PVC)、药品包装用铝箔(PTP)安装到位，调整设备产品批号，设置上加热温度175℃，下加热温度175℃，热封温度220℃，冲载次数100次/分钟，然后将片剂或充填好的胶囊置于平板泡罩包装机中进行铝塑包装，外包后，即得。上述步骤(2)～(7)操作均应在固体制剂车间D级洁净区的相应操作间内进行，温度要求为18～26℃，相对湿度为45～65％。实施例3含盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备投料量：盐酸曲马多45kg、对乙酰氨基酚390kg、乳糖15kg、聚维酮K304kg、硬脂酸镁4.2kg，每粒或每片含盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg。生产工艺：(1)粉碎过筛：将处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚分别粉碎，过60目筛，备用。(2)称量配料：将上述处方量的原料分为4锅进行配制，即每锅的配料为盐酸曲马多11.25kg、对乙酰氨基酚97.5kg、乳糖3.75kg；按锅次分别称量盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、乳糖。(3)制粒，包括以下步骤：A.粘合剂的制备：将4.0kg聚维酮K30加入至62.7kg纯化水中，边加边搅拌，放置一段时间使其全部溶解，配制成聚维酮k30的质量百分比浓度为6％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；或者，将4.0kg的聚维酮K30加入至62.7kg的浓度为95％的酒精中，待完全溶解后配置成聚维酮K30的质量百分比浓度为6％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；B.预混：将处方量的乳糖和盐酸曲马多按照等量递增法进行混合，混合时间为5分钟，混匀后备用；然后向盐酸曲马多和乳糖的混合粉中加入对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚是按照等量递加法加入，然后混合20分钟后，加入粘合剂16.675kg，搅拌，使制成手握成团、轻压即散的软材；C.制粒：将摇摆颗粒机装上20目尼龙筛网，对软材进行制粒，得到湿粒；D.干燥：将湿粒倒入沸腾干燥机中进行干燥，温度为50℃，时间30分钟，控制颗粒冷却后的水分不超过5.0％，得到颗粒；E.整粒：将摇摆颗粒机装上16目的尼龙筛网，对干燥后的颗粒进行整粒。(4)总混：将已整粒的颗粒与处方量的硬脂酸镁交叉投入至二维运动混合机中，混合10分钟，得到总混颗粒。(5)中间体检验：取适量总混颗粒，测中间体含量，其中对乙酰氨基酚的质量百分含量为82.5％，盐酸曲马多的质量百分含量为9.45％。(6)将总混颗粒充填入0#浅蓝透红空心胶囊，充填机的速度为1500～1900粒/分，真空度为-0.01Mpa；对充填后的胶囊进行抛光，拣选出不符合规定的破囊和有斑点、砂眼、不规则的胶囊；或者，将总混颗粒直接压片，得片剂，片重差异在±5.0％。(7)铝塑包装：将药用聚氯乙烯硬片(PVC)、药品包装用铝箔(PTP)安装到位，调整设备产品批号，设置上加热温度165℃，下加热温度165℃，热封温度200℃，冲载次数60次/分钟，然后将片剂或充填好的胶囊置于平板泡罩包装机中进行铝塑包装，外包后，即得。上述步骤(2)～(7)操作均应在固体制剂车间D级洁净区的相应操作间内进行，温度要求为18～26℃，相对湿度为45～65％。实施例4含盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的制备投料量：盐酸曲马多45kg、对乙酰氨基酚390kg、乳糖10kg、聚维酮K303.2kg、硬脂酸镁3kg，每粒或每片含盐酸曲马多37.5mg，对乙酰氨基酚325mg。生产工艺：(1)粉碎过筛：将处方量的盐酸曲马多、对乙酰氨基酚分别粉碎，过60目筛，备用。(2)称量配料：将上述处方量的原料分为4锅进行配制，即每锅的配料为盐酸曲马多11.25kg、对乙酰氨基酚97.5kg、乳糖2.5kg；按锅次分别称量盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、乳糖。(3)制粒，包括以下步骤：A.粘合剂的制备：将3.2kg聚维酮K30加入至42.5kg纯化水中，边加边搅拌，放置一段时间使其全部溶解，配制成聚维酮k30的质量百分比浓度为7％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；或者，将3.2kg的聚维酮K30加入至42.5kg的浓度为95％的酒精中，待完全溶解后配置成聚维酮K30的质量百分比浓度为7％的溶液，过80目筛，得到粘合剂，备用；B.预混：将处方量的乳糖和盐酸曲马多按照等量递增法进行混合，混合时间为12分钟，混匀后备用；然后向盐酸曲马多和乳糖的混合粉中加入对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚是按照等量递加法加入，然后混合40分钟后，加入粘合剂11.425kg，搅拌，使制成手握成团、轻压即散的软材；C.制粒：将摇摆颗粒机装上20目尼龙筛网，对软材进行制粒，得到湿粒；D.干燥：将湿粒倒入沸腾干燥机中进行干燥，温度为45℃，时间40分钟，控制颗粒冷却后的水分不超过5.0％，得到颗粒；E.整粒：将摇摆颗粒机装上16目的尼龙筛网，对干燥后的颗粒进行整粒。(4)总混：将已整粒的颗粒与处方量的硬脂酸镁交叉投入至二维运动混合机中，混合10分钟，得到总混颗粒。(5)中间体检验：取适量总混颗粒，测中间体含量，其中对乙酰氨基酚的质量百分含量为85.55％，盐酸曲马多的质量百分含量为9.60％。(6)将总混颗粒充填入0#浅蓝透红空心胶囊，充填机的速度为1500～1900粒/分，真空度为-0.06Mpa；对充填后的胶囊进行抛光，拣选出不符合规定的破囊和有斑点、砂眼、不规则的胶囊；或者，将总混颗粒直接压片，得片剂，片重差异在±4.5％。(7)铝塑包装：将药用聚氯乙烯硬片(PVC)、药品包装用铝箔(PTP)安装到位，调整设备产品批号，设置上加热温度170℃，下加热温度170℃，热封温度210℃，冲载次数70次/分钟，然后将片剂或充填好的胶囊置于平板泡罩包装机中进行铝塑包装，外包后，即得。上述步骤(2)～(7)操作均应在固体制剂车间D级洁净区的相应操作间内进行，温度要求为18～26℃，相对湿度为45～65％。参比实施例1参照专利号为ZL2005101079134所述的复方盐酸曲马多胶囊剂的制备方法：将对乙酰氨基酚、盐酸曲马多和羧甲基淀粉钠分别过100目筛，取盐酸曲马多42g、对乙酰氨基酚325g、羧甲基淀粉钠7.5g，充分混合，加水适量，制成软材，过20目筛制成湿粒，于50℃条件下鼓风干燥，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.5g，测定含量，计算填充量，填装0号胶囊，包装，入库，检验，得成品胶囊1000粒。每粒含盐酸曲马多42mg与对乙酰氨基酚325mg。以下将对本发明所述的含有对乙酰氨基酚和氨酚曲马多的制剂的处方筛选以及其稳定性做进一步的说明。实验例1辅料种类及其用量的筛选1.对辅料乳糖、淀粉、蔗糖的筛选本筛选中主要是对辅料乳糖、淀粉、蔗糖进行筛选，将总混后的颗粒的流动性以及对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出度作为本次筛选的考察指标。具体的处方设计如表1。表1处方设计(单位g，1200粒处方)处方1处方2处方3处方4处方5处方6处方7处方8盐酸曲马多4545454545454545对乙酰氨基酚390390390390390390390390乳糖10121315--------淀粉--------1012----蔗糖------------1012聚维酮K303.63.63.63.63.63.63.63.6硬脂酸镁3.63.63.63.63.63.63.63.6制备方法：处方量的乳糖或淀粉或蔗糖，加盐酸曲马多与对乙酰氨基酚以等量递增法进行混合，混匀；将聚维酮K30加入到适量的95％的酒精中配制成质量百分数为8％聚维酮溶液，过80目筛，得粘合剂；然后将粘合剂加入到混粉中制成软材，过20目制粒，50℃干燥至水分不超过5％，过16目整粒，加入处方量的硬脂酸镁，得总混颗粒，直接压片或装入胶囊中，包装即得。流动性、崩解时限、溶出度的检测方法如下：流动性的优劣以休止角来体现：药剂学上有休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。休止角的测定方法为：休止角：tanθ＝高度/半径，其中θ为休止角，高度是指粉体层静止时的高度，半径为粉体堆积形成圆盘的半径。对按照上述处方以及制备方法得到的总混颗粒进行休止角的测定，测定结果如表2。溶出度：参照中国药典2015版第二部中关于盐酸曲马多胶囊的溶出度测定方法(照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法))和对乙酰氨基酚胶囊溶出度的测定方法(照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法))，结果见表2。表2各处方的休止角大小、胶囊剂的溶出度注：PA为对乙酰氨基酚，TR为盐酸曲马多由表2中结果可以得到：按照使用乳糖的处方得到的总混颗粒的流动性好，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出度高；其中，处方2的流动性最好，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出度最大。综合因素考虑，优先选择重量份为12的乳糖作为本发明所述的制剂处方中的辅料。2.对粘合剂及其用量的筛选本次筛选中主要对聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠进行筛选，将总混后的颗粒的流动性以及对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出度作为本次筛选的考察指标。处方设计如表3。表3聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠的筛选处方设计(单位g，1200粒)不同的粘合剂的制备：(1)将处方量的聚维酮K30加入到适量的95％的酒精中配制成质量百分数为8％聚维酮溶液，过80目筛，即得。(2)将处方量的羟丙甲纤维素加入到适量的95％的酒精中配制成质量百分数为8％羟丙甲纤维素溶液，过80目筛，即得。(3)将处方量的羧甲基纤维素钠加入到适量的纯化水中配制成质量百分数为8％的羧甲基纤维素钠溶液，过80目筛，即得。胶囊剂或片剂的制备方法：处方量的乳糖，加盐酸曲马多与对乙酰氨基酚以等量递增法进行混合，混匀；然后将粘合剂加入到混粉中制成软材，过20目制粒，50℃干燥至水分不超过5％，过16目整粒，加入处方量的硬脂酸镁，得总混颗粒，直接压片或装入胶囊中，包装即得。休止角、对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出度的检测方法同上，检测结果如表4。表4各处方休止角、胶囊剂的溶出度注：PA为对乙酰氨基酚，TR为盐酸曲马多由表4中结果可以得到：使用聚维酮K30作为粘合剂的处方的流动性要强于使用羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠作为粘合剂的处方；按处方9～处方12得到的胶囊剂中对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的溶出度比较稳定。所以综合因素考虑，优先选择重量份为3.6份的聚维酮K30作为本发明所述的制剂处方中的粘合剂。3.润滑剂及其用量的筛选对硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的筛选，处方设计如表5。将总混颗粒的流动性大小作为本次筛选的考察目标，流动性大小以休止角大小来说明，制备方法和休止角的测定方法同上，检测结果如表5：处方17处方18处方19处方20处方21处方22处方23盐酸曲马多45454545454545对乙酰氨基酚390390390390390390390乳糖12121212121212聚维酮K303.63.63.63.63.63.63.6滑石粉3.64----------微粉硅胶----3.64------硬脂酸镁--------33.64.2休止角40.3°39.5°41.2°40.6°37.5°35.9°36.3°由表5中结果可以得到：选用硬脂酸镁作为润滑剂，得到的总混颗粒的休止角小，流动性大。综合考虑，优先选择重量份为3.6份的硬脂酸镁作为本发明所述的制剂处方中的润滑剂。实验例2稳定性考察本实验例将实施例1和实施例2中所述的胶囊与参比实施例1中所述的胶囊剂进行加速试验和长期稳定性试验。检测方法：参照中国药典2015版第二部中关于盐酸曲马多胶囊和对乙酰氨基酚胶囊的质量检测方法。1.加速试验将实施例1、实施例2和参比实施例1中所述的胶囊剂放于40℃±2℃、湿度75％±5％的条件下进行加速试验，分别抽取0，1，2，3，6个月的样品进行水分、溶出度、对氨基酚含量、有关物质的含量以及活性成分含量的考察。加速试验结果如表6。表6加速试验结果注：PA为对乙酰氨基酚，TR为盐酸曲马多，PAP为对氨基酚，ND表示未检出。由表6中的结果可以看出：通过加速试验条件，实施例1和实施例2所述的制剂中的有关物质含量稳定，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的含量基本无变化，所以本发明所述的制剂的稳定性明显比参比实施例1所述的胶囊剂的稳定性好；其中，实施例1与实施例2所述的制剂在经过加速试验后未检测出对氨基酚，参比实施例1所述的胶囊剂在加速3个月后检测出对氨基酚，由此可见，本发明所述的制剂的处方明显优于参比实施例1中所述的胶囊剂的处方。2.长期试验取实施例1和实施例2中所述的制剂，参比实施例1所述的胶囊剂放于25℃±2℃、湿度60％±10％的条件下进行长期稳定性试验，分别抽取0、3、6、9、12个月时的样品进行水分、溶出度、对氨基酚含量、有关物质的含量以及活性成分含量的考察。长期稳定性试验结果如表7。表7长期试验结果注：PA为对乙酰氨基酚，TR为盐酸曲马多，PAP为对氨基酚，ND表示未检出。由表7中结果可以得到：实施例1和实施例2所述的制剂在经过长期试验后，有关物质含量变化很小，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的含量基本无变化，未检测出对氨基酚；参比实施例1所述的胶囊剂的有关物质变化大，长期试验9个月后检测出对氨基酚，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多的含量变化也大。所以，本发明所述的制剂的稳定性明显高于参比实施例1所述的胶囊剂。综上所述，与现有技术相比，本发明所述的含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂的处方简单，辅料用量少，通过本发明所述的制备工艺得到的制剂，经过长期试验和加速试验证明所述的制剂中的有关物质含量变化小，对乙酰氨基酚和盐酸曲马多含量基本无变化，且未检测出对氨基酚。当前第1页1 2 3