本发明涉及药物领域，尤其涉及一种组合物及其制备方法、用途。
背景技术：
华法林钠原料药为华法林钠异丙醇溶剂化物，在常规的湿法制粒过程中异丙醇易于失去，导致华法林钠晶型的改变，并影响临床有效性和安全性。由此，不能采用常规湿法制粒工艺来制备华法林钠药物组合物。
技术实现要素：
本发明提供一种组合物及其制备方法、用途，其中组合物包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，以及该组合物通过干法制粒制备而成，采用干法制粒可以避免华法林钠异丙醇溶剂化物在湿法制粒生产工艺下的固态不稳定性；避免热敏性降解杂质产生，保障了产品在货架期的稳定性和临床用药的有效性、安全性，以及采用干法制粒，保证了制剂过程中晶型的稳定性，确保了制剂在临床上应用的有效性和安全性。
本发明的采用如下技术方案：
一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中华法林钠的量大于干颗粒重量的0.45％，进一步优选为华法林钠的量是干颗粒重量的1～1.25％。
作为本发明的优选技术方案，所述华法林钠为华法林钠异丙醇溶剂化物，其中干颗粒的含水量为1～5％重量，含水量通过Karl Fischer法测定。
作为本发明的优选技术方案，所述药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的填充剂、药学上可接受的粘合剂、药学上可接受的润滑剂中的至少一种。
作为本发明的优选技术方案，包括以下质量份的原料组成：华法林钠10-100g、药学上可接受的填充剂1200-2000g、药学上可接受的崩解剂50-600g、药学上可接受的润滑剂5-50g。
作为本发明的优选技术方案，所述药学上可接受的崩解剂为淀粉或预胶化淀粉或微晶纤维素。
作为本发明的优选技术方案，所述药学上可接受的填充剂为乳糖或无水乳糖。
作为本发明的优选技术方案，所述药学上可接受的赋形剂为硬脂酸镁或硬脂酸。
本发明的另一面，一种组合物的制备方法，包括以下步骤：
将粉碎后的华法林钠、赋形剂进行混合得到混合物；
将上述得到的混合物在干法制粒机中进行干法制粒得到颗粒；
将上述得到的颗粒与硬脂酸镁进行混合后进行压片即得到该组合物。
作为本发明的优选技术方案，所述将粉碎后的华法林钠、赋形剂进行混合得到混合物的步骤包括：
将粉碎后的华法林钠、药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂以倍量递增法进行混合得到混合物；
检测得到混合物的中间体含量，合格则进行下一步。
本发明的再一面，一种组合物在制备药物中的用途，所述组合物用于抗凝血治疗。
本发明具有以下有益效果：1、采用干法制粒来制备华法林钠药物组合物，从而避免了湿法制粒过程中湿热因素对华法林钠稳定性的影响，使干压制粒前后华法林钠晶型和有关物质基本无变化；2、采用干法制粒，保证了制剂过程中晶型的稳定性，从而确保了制剂在临床上应用的有效性和安全性；3、采用干法制粒可以避免华法林钠异丙醇溶剂化物在其他湿法生产工艺下的固态不稳定性；避免热敏性降解杂质产生，保障产品在货架期的稳定性和临床用药的有效性、安全性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中华法林钠的量大于干颗粒重量的0.45％，进一步优选华法林钠的量是干颗粒重量的1～1.25％，该组合物通过干法制粒制备，其中干颗粒的干燥失重在5％以内，优选为5％、3％、2％。
实施例2：一种组合物，组合物包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中华法林钠为华法林钠异丙醇溶剂化物，包含不少于0.085％重量的异丙醇。
实施例3：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的填充剂、药学上可接受的粘合剂、药学上可接受的润滑剂中的至少一种。
实施例4：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的崩解剂，进一步药学上可接受的崩解剂是淀粉或预胶化淀粉或微晶纤维素。
实施例5：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的填充剂，进一步药学上可接受的填充剂为乳糖或无水乳糖。
实施例6：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的粘合剂。
实施例7：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的润滑剂，进一步，润滑剂是C8-C18脂肪酸的碱金属盐，具体可以为硬脂酸镁或硬脂酸。
实施例8：一种组合物，包含药学上可接受的赋形剂和华法林钠，其中药学上可接受的赋形剂是硬脂酸镁。
实施例9：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠10-100g、药学上可接受的填充剂1200-2000g、药学上可接受的崩解剂50-600g、药学上可接受的润滑剂5-50g。其中华法林钠有多个不同规格的片剂，根据不同的规格选择不同的华法林钠含量。
实施例10：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠25g，乳糖1800g，淀粉200g，硬脂酸镁15g。
实施例11：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠10g，乳糖1200g，淀粉85g，硬脂酸镁15g。
实施例12：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠25g，无水乳糖2000g，淀粉200g，硬脂酸镁15g。
实施例13：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠35g，乳糖1400g，预胶化淀粉260g，硬脂酸镁15g。
实施例14：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠25g，乳糖1600g，预胶化淀粉150g，微晶纤维素300g，硬脂酸20g。
实施例15：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠35g，乳糖2000g，预胶化淀粉480g，硬脂酸镁20g。
实施例16：一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠100g，乳糖2000g，预胶化淀粉460g，硬脂酸镁20g
本发明的另一面，一种组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：将粉碎后的华法林钠、药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂进行混合得到混合物，其中包括，将华法林钠经粉碎机粉碎，过80目筛；将乳糖、淀粉分别过100筛，弃去结块，具体为，将华法林钠原料、乳糖、淀粉以倍量递增法进行初步混合后，置高效混合机中混合，检测中间体含量，合格后进行下一步操作。
步骤S2：将上述得到的混合物在干法制粒机中进行干法制粒得到颗粒，其中干法制粒的参数为：干法制粒参数范围为:水平送料速度10～40rpm；滚轮转速3～18rpm；滚轮压力1～15MPa，进一步优选为：水平送料速度20rpm；滚轮转速12rpm；滚轮压力3MPa。制粒系统中筛网选用16目标准筛。
步骤S3:将上述得到的颗粒与硬脂酸镁进行混合后进行压片即得到该组合物，具体为将合格颗粒放在三维混合机中，加入硬脂酸镁进行总混15分钟；将以上所得物料进行压片。
实施例17，一种组合物，包括以下质量份的原料组成：华法林钠25g，乳糖1800g，淀粉200g，硬脂酸镁15g，制备过程为：将华法林钠经粉碎机粉碎，过80目筛；将乳糖、淀粉分别过100筛，弃去结块，具体为，将华法林钠原料、乳糖、淀粉以倍量递增法进行初步混合后，置高效混合机中混合，检测中间体含量，合格后进行下一步操作，将合格后的混合物在干法制粒机中进行干法制粒得到颗粒，其中干法制粒的参数为：水平送料速度20rpm；滚轮转速12rpm；滚轮压力3MPa。制粒系统中筛网选用16目标准筛，将上述得到的颗粒与硬脂酸镁进行混合后进行压片即得到该组合物，具体为将合格颗粒放在三维混合机中，加入硬脂酸镁进行总混15分钟；将以上所得物料进行压片。要说明的是通过本发明的干法制粒，可以使得到的华法林钠组合物具有以下优点：1、采用干法制粒来制备华法林钠药物组合物，从而避免了湿法制粒过程中湿热因素对华法林钠稳定性的影响，使干压制粒前后华法林钠晶型和有关物质基本无变化；2、采用干法制粒，保证了制剂过程中晶型的稳定性，确保了制剂在临床上应用的有效性和安全性；3、采用干法制粒可以避免华法林钠异丙醇溶剂化物在其他湿法生产工艺下的固态不稳定性；避免热敏性降解杂质产生，保障产品在货架期的稳定性和临床用药的有效性和安全性。
本发明的再一面，本发明的组合物可以用于抗凝血治疗，具体涉及干法制粒，按干法制粒制得颗粒后，可依据临床要求制成片剂剂型。
本发明中通过干法制粒制备的组合物中异丙醇测定，如表1所示。
仪器设备：安捷伦6890(自动进样器，FID检测器，顶空进样器)；载气为高纯氮气；毛细管柱：涂有10％聚乙二醇1500的101白色担体为固定相，柱流速：1.8ml/min；分流比：20：1。
程序升温：50℃保持3.5min，然后以40℃/min速度升温至120℃保持6min。
进样器温度：220℃；检测器温度：240℃；进样量：1μl；
对照品溶液与供试品溶液制备：精密称取异丙醇约10mg，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，并精密加内标溶液(1％丙醇溶液)5ml，混匀，作为对照品溶液。
另取实施例17制备的组合物4片，分为两份，分置两个10ml量瓶中，在一个量瓶中精密加内标溶液5ml，分别加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为含内标物质与不含内标物质的供试品溶液。取上述溶液，照气相色谱法试验，计算供试品中含有异丙醇的量；并通过同样的方法来测定通过湿法制粒制备出来的华法林钠组合物中异丙醇的含量，其中制备的组成相同，也就是说配方相同，只是制粒方式不同，结果如表1所示。
本发明中通过干法制粒制备的组合物中华法林钠含量测定。
仪器设备：Waters2695高效液相色谱仪、Waters2998二极管阵列检测器；赛多利斯电子分析天平(十万分之一)、移液枪、容量瓶。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(55:45:1)为流动相；检测波长为282nm。取华法林钠、亚苄基丙酮与4-羟基香豆素，加流动相溶解并稀释制成每lml中各约含50mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图，理论板数按华法林钠峰计算不低于2000，4-羟基香豆素峰与亚苄基丙酮峰的分离度应大于10.0，亚苄基丙酮峰与华法林钠峰的分离度应大于5.0。
测定法取华法林钠对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含50μg的溶液，作为对照品溶液。
取实施例17制备的组合物20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于华法林钠5mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使华法林钠溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl，照华法林钠含量测定项下的方法测定。按外标法以峰面积计算；并通过同样的方法来测定通过湿法制粒制备出来的华法林钠组合物中华法林钠的含量，其中制备的组成相同，也就是说配方相同，只是制粒方式不同(标记为对照样a)，结果如表1所示。
本发明中通过干法制粒制备的组合物中有关物质含量测定。
取实施例17制备的本品细粉，加流动相适量，振摇使华法林钠溶解并稀释制成每lml中约含lmg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液、对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除辅料峰外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)；并通过同样的方法来测定通过湿法制粒制备出来的华法林钠组合物中有关物质的含量，其中制备的组成相同，也就是说配方相同，只是制粒方式不同，结果如表1所示。
表1
从表1可以得到，通过干法制粒制备的组合物中，异丙醇的含量在0.094％以上，明显高于湿法制备中的异丙醇含量，从而避免了湿法制粒过程中湿热因素对华法林钠稳定性的影响，也就是说提高了华法林钠异丙醇溶剂化物的稳定性；有关物质的含量明显低于湿法制备中的含量，避免热敏性降解杂质产生，保障产品在货架期的稳定性和临床用药的有效性、安全性；以及通过干法制粒在华法林钠组合物中有效的华法林钠含量明显高于湿法制粒中有效的华法林钠含量。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域技术的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。