本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
复发性口腔溃疡(ROU)中医学称之为 “口疮”、 “口糜”。临床以口腔黏膜溃疡、充血和疼痛为特征，有反复周期性发作的特点，患者常因疼痛影响进食而就诊。通过多年临床观察发现，ROU 患者阴虚火旺证占大多数，临床特征以口疮反复发作，溃疡多见于舌尖、舌根及两侧颊黏膜部，疮面灰白色，周围黏膜淡红色充血，伴口干、口渴不欲饮或反欲热饮，疼痛白天轻夜间重等为主症。部分患者伴有五心烦热、口干咽燥、消瘦、失眠多梦、面红盗汗，舌质多红，少苔或有裂纹，脉多细数无力。此乃久病及肾或素体不足，肝肾亏虚，至肌体精、血、津液暗耗，阴不制阳，从而导致阴虚火旺。正如 《景岳全书》中指出 “口疮，连年不愈者，此虚火也”，又如李东垣在 《脾胃论》中所说: “元气不足，而心火独盛，心火者，阴火也，起于下焦，其系于心，心不主令，相火代之旺盛”而发病。故在临床辨证施治方面，主要以扶正祛邪为主，滋阴降火、养血生肌之法治疗为辅。
甘青瑞香：本品为瑞香科植物甘青瑞香Daphne tangutica Maxim. 的叶、茎皮、果、花。分别于花、果期采收，除去杂质、晒干。【性味】涩，平。【功能与主治】祛湿，杀虫。果实用于消化不良，虫病；叶、枝熬膏治虫病；茎皮膏治湿痹，关节积黄水。【性状】本品花数朵簇生于短花轴上，或脱落为单个花；苞片边缘具睫毛；萼筒细,先端四裂似花瓣状,干缩弯曲,长2cm，表面黄褐色至深褐色。茎柔韧，嫩皮橙黄色；老皮银灰黑色，有细皱纹和横向皮孔，易剥落，内面黄绿色。叶革质，多集中在花序之下，条状披针形或长圆状椭圆形，表面浅绿色具细皱纹，背面浅褐色，主脉明显，边缘反卷。核果黑紫色，干缩，果柄具毛。气微弱，味甘，微辛。收载于卫生部颁藏药标准（第一册），标准编号：WS3-BC-0024-95。
蝈蝈：本品为螽斯科螽斯属动物螽斯Gampsaocleis gratiosa Brunner Wattenwyl．的全体。夏、秋季捕捉，捕后沸水烫死，晒干或烘干。【性味】味辛；微甘；性平。【功能主治】利水消肿；通络止痛。主水肿尿少；腰膝肿痛；湿脚气。【性状】本品全体呈长圆形，灰绿色或黄褐色。头略呈圆形，复眼1对，卵圆形，触角1对，长鞭状，多脱落；前胸背板略呈细长圆柱形，中后胸被翅；胸足3对，多脱落，后足较大。气腥。收载于中药大辞典。
聚藻：本品为小二仙草科狐尾藻属植物穗状狐尾藻Ntruiogtkkyn soucatyn L.的全草。从4月至10月，隔2个月采收1次，每次采收池塘中1/2的聚藻，晒干或烘干。【性味】味甘；淡；性寒。【功能主治】清热；凉血、解毒。主热病烦渴；赤白痢；丹毒；疮疖；烫伤。【化学成份】 含大量的脱植基叶绿素(chlorophyllide)。【原形态】 穗状狐尾藻 多年生沉水草本。根状茎匍匐，节上生须根。茎圆柱形，伸长，常分枝，依水的深浅不同而长度不一，节间长3-4cm。叶4枚轮生；无柄；深绿色，长椭圆形至披针形，长2-3cm，羽状深裂，裂片线形，细密，13-20余对，互生和近对生。穗状花序顶生，长5-10cm，挺立于水面，果期沉于水中；花单性，4至多数轮生，雌雄花同株；雄花居上部，苞片绿色，边缘红色，长圆形，小苞片卵形，萼管钟状，花萼4，卵状三角形，花瓣4，红色变绿，舟状匙形，早落，雄蕊8，淡绿色或黄绿色，长2mm；雌花生下部，萼管几平截或具浅齿，花瓣4，卵圆形，先端钝，粉红色，早落，子房下位，4室，柱头4，羽状，向外反转。果球形，直径1.5-3mm，分成4个分果爿。花期4-10月。收载于中药大辞典。
科罗索酸（Corosolic acid）：CAS号4547-24-4，分子式C30H48O4，分子量472.70。【成分来源】红筷子Chamaenerion angustifolium[Syn．Epilobium angustifolium]，三叶鼠尾草Salvia trijuga。
委陵菜酸（Tormentic acid）：CAS号13850-16-3，分子式C30H48O5，分子量488.71。【生物活性】抗菌剂（链球菌变种）；降血糖（大白鼠 orl，10mg/kg）。【成分来源】半边苏Elsholtzia ciliata，枇杷叶Eriobotrya japonica，水杨梅Geum japonicum，臀形果Pygeum topengii，新藏假紫草Arnebia euchroma，泽兰Lycopus lucidus。
2个原料药的结构：
委陵菜酸（Tormentic acid） 科罗索酸（Corosolic acid）。
技术实现要素：
本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：
制成该治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
蝈蝈465-469重量份 聚藻320-330重量份 科罗索酸24-28重量份 甘青瑞香254-258重量份 委陵菜酸 2-4重量份。
优选的用于治疗口腔溃疡的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：
蝈蝈467重量份 聚藻325重量份 科罗索酸26重量份 甘青瑞香256重量份 委陵菜酸3重量份。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗口腔溃疡药物。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
原料药的组成和重量份为：蝈蝈465-469重量份 聚藻320-330重量份 科罗索酸24-28重量份 甘青瑞香254-258重量份 委陵菜酸 2-4重量份；
制备方法：
（1）按原料药配比取蝈蝈、聚藻、科罗索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混匀，用重量百分比浓度22.5%乙醇作为溶剂，在37.5℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的13倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.02，滤过，药液通过LKS04大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度26%乙醇溶液洗脱LKS04大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度26%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度64%乙醇作为溶剂，加热回流提取10次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的16倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM130C大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度76%乙醇溶液洗脱DM130C大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度76%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
优选的一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
原料药的组成和重量份为：蝈蝈467重量份 聚藻325重量份 科罗索酸26重量份 甘青瑞香256重量份 委陵菜酸3重量份；
制备方法：
（1）按原料药配比取蝈蝈、聚藻、科罗索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混匀，用重量百分比浓度22.5%乙醇作为溶剂，在37.5℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的13倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.02，滤过，药液通过LKS04大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度26%乙醇溶液洗脱LKS04大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度26%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度64%乙醇作为溶剂，加热回流提取10次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的16倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM130C大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度76%乙醇溶液洗脱DM130C大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度76%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
一种治疗口腔溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗口腔溃疡药物。
药物组合物治疗口腔溃疡疗效显著。
具体实施方式
实施例1：治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蝈蝈467g 聚藻325g 科罗索酸26g 甘青瑞香256g 委陵菜酸 3g；
制备方法：
（1）按原料药配比取蝈蝈、聚藻、科罗索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混匀，用重量百分比浓度22.5%乙醇作为溶剂，在37.5℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的13倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.02，滤过，药液通过LKS04大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度26%乙醇溶液洗脱LKS04大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度26%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度64%乙醇作为溶剂，加热回流提取10次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的16倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM130C大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度76%乙醇溶液洗脱DM130C大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度76%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例2：治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蝈蝈465g 聚藻330g 科罗索酸24g 甘青瑞香258g 委陵菜酸 2g；
制备方法：
（1）按原料药配比取蝈蝈、聚藻、科罗索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混匀，用重量百分比浓度22.5%乙醇作为溶剂，在37.5℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的13倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.02，滤过，药液通过LKS04大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度26%乙醇溶液洗脱LKS04大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度26%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度64%乙醇作为溶剂，加热回流提取10次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的16倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM130C大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度76%乙醇溶液洗脱DM130C大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度76%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例3：治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法
治疗口腔溃疡的药物组合物的原料药的组成和重量份为：蝈蝈469g 聚藻320g 科罗索酸28g 甘青瑞香254g 委陵菜酸 4g；
制备方法：
（1）按原料药配比取蝈蝈、聚藻、科罗索酸、甘青瑞香、委陵菜酸，混匀，用重量百分比浓度22.5%乙醇作为溶剂，在37.5℃温浸提取，提取次数为11次，每次提取时间3小时，每次溶剂用量为原料药总重量的13倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.02，滤过，药液通过LKS04大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度26%乙醇溶液洗脱LKS04大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度26%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度64%乙醇作为溶剂，加热回流提取10次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的16倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM130C大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度76%乙醇溶液洗脱DM130C大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度76%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例4：片剂的制备
取实施例1药物组合物162g，加入淀粉268g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素180g，硬脂酸镁5g，混匀，压制成2100片， 即得药物组合物片剂。
实施例5：胶囊的制备
取实施例2药物组合物225g，加入淀粉415g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1800粒，即得药物组合物胶囊。
实施例6：滴丸的制备
称取聚乙二醇 6000 240g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物10.5g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为3℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.8cm，滴速以每分52滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。
实验例1：治疗口腔溃疡的试验研究
1 临床资料
1.1 诊断标准
西医诊断标准参照 《口腔黏膜病学》。全身标准: 至少有 2 次 ROU 发病史，且病史 1 年以上，溃疡每个月发作＞1次； 局部标准: 溃疡发生时间＜2 天。中医诊断及辨证标准参照 《中医耳鼻咽喉科学》阴虚火旺型: 口腔溃烂如黄豆、绿豆大小，表面灰白，周围黏膜颜色淡红或不红，溃疡数量少，不融和成片，易反复发作，微痛，进食时明显。舌红少津，苔少，脉细数。
1.2 纳入标准
符合上述诊断及辨证标准者，就诊前未作任何治疗； 发生部位均在颊或唇黏膜，数量及不等； 溃疡呈圆形或椭圆形凹陷，表面覆盖灰白色假膜，四周充血，局部有轻微的烧灼感。
1.3 排除标准
妊娠期妇女；重型 ROU 患者；白塞病患者、肿瘤患者、真菌感染者； 全身性疾病背景 (贫血、消化性溃疡、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等)； 24h内使用镇痛药者； 1个月内使用抗生素者； 3个月内全身使用皮质类固醇、免疫抑制剂者；3个月内有吸烟、嗜酒史者。
1.4 一般资料
收集 2011年5月至2012年5月在本市医院中医科就诊的ROU患者30例。采用随机数字表法分为中西药组10例、中药组10例及西药组10例。各组患者一般资料比较差异无统计学意义 (P＞0.05)，具有可比性。
2 方法
2.1 治疗方法
中药组: 给予药物组合物 (实施例1药物组合物，批号100507)，口服，每次0.5g，每日3次，服药后30min 禁食水，连用 6 个月。
西药组: 给予白芍总苷胶囊 (宁波立华制药有限公司，国药准字 H20055058，每粒 0.3g，每粒含白芍总甙不小于104mg) 口服，每次 0.6g，每日3次，连用6个月。转移因子胶囊(南京新百药业有限公司，国药准字H20064782，每粒3 mg) 口服，每次 6 mg，每日3 次，1个月后停药；地喹氯铵含片 (武汉天元药业有限责任公司，国药准字H42022569，每片 0.25mg) 含服，每次0.25 mg，每日4 次，连用 10 天。以上 3 种药可同时服用。
中西药组: 给予白芍总苷胶囊、转移因子胶囊、地喹氯铵含片及药物组合物，所有药物用法和剂量同上。
2.2 观察指标和方法
治疗前及治疗后 5天、10天分别统计溃疡疼痛积分 (包括自发疼痛、烧灼感、激惹痛)及面积(包括溃疡面积及充血面积)。疼痛程度采用视觉类比量表(VAS)记录分值进行评定，分轻、中、重3个级别，分别计1、2、3分。治疗后3、6个月及随访至12个月评价各组患者的临床疗效。
2.3 疗效判定标准
痊愈:口腔溃疡终止复发12个月以上；显效: 总间歇时间延长，总溃疡数减少；有效:总间歇时间延长，但总溃疡数未减少或总间歇时间无改变，但总溃疡数减少；无效: 总间歇时间及总溃疡数均无改变，总有效率=痊愈率+显效率+有效率。
2.4 统计学方法
采用SPSS 13.0 统计学软件。计量资料以(x±s) 表示，采用 t 检验； 计数资料用 χ2检验。同一指标的组间比较在方差齐时采用 LSD 方法，方差不齐时采用 t检验，多组单向有序资料采用成组设计多个样本比较的秩和检验 (Kruskal-WaUis 法) 。
3 结果
3.1 各组患者治疗前后不同时间疼痛及溃疡面积比较
各组治疗前疼痛积分及溃疡、充血面积各项比较差异无统计学意义(P＞0.05)； 与本组治疗前比较，各组治疗后5天及10天疼痛各项评分明显降低、面积明显缩小(P＜0.05)；与本组治疗后5天比较，各组治疗后10天疼痛各项评分除中药组烧灼感、西药组自发疼痛及烧灼感外，其余明显降低、面积明显缩小(P＜0.05)。中西药组及中药组治疗后10天与西药组比较，疼痛各项评分明显降低、面积明显缩小(P＜0.05)。中西药组与中药组治疗后疼痛及面积各项同时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.2 各组患者不同时间临床疗效比较
结果见表1。
表 1 各组 ROU 患者不同时间临床疗效比较 [例]
6、12个月时各组总有效率明显高于3 个月时(P＜0.05)。中西药组及中药组3个月、6个月、12个月时总有效率明显高于同期西药组 (P＜0.05)； 中西药组与中药组同期比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。
3.3 不良反应
各组患者无明显全身不良反应发生，中西药组中2例出现轻度恶心、腹泻； 中药组中0 例出现轻度腹泻； 西药组中4 例出现轻度头昏痛及腹泻。以上患者均未行特殊处理，4～7天后自行缓解。