本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗外科手术疼痛的局部麻醉药的速效强效副作用轻的利多卡因薄荷脑药物组合物及其制备和用途。
背景技术：
利多卡因为酰胺类中效局麻药，血液吸收后对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和思睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5μg·ml-1可发生惊厥。本品在低剂量时，可促进心肌细胞内k+外流，降低4相斜率，减慢舒张期自动去极化，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血量下降。利多卡因也可引起高敏反应和过敏反应；对呼吸道高敏病人，可引起支气管痉挛；剂量过大、吸收太快可导致中毒反应，表现为耳鸣、激动、烦燥等中枢神经兴奋症状，并可迅速发展为抽搐、昏迷血压下降等；血药浓度过高，可引起心房传导速度减慢、房室传导阻滞、室颤和心搏骤停。
盐酸利多卡因起效时间平均5分钟，作用维持1～2小时，其脂溶性、蛋白结合率均高于普鲁卡因，作用强度是普鲁卡因的4倍。临床应用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作黏膜麻醉用)及神经传导阻滞，以及需要经尿道施行检查和治疗需局部麻醉者。该品可用于急性心肌梗塞后室性早搏、室性心动过速以及频发室性早搏，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。表面麻醉、骶管阻滞用于分娩镇痛、硬脊膜外阻滞、浸润麻醉或静注区域阻滞、外周神经阻滞、交感神经节阻滞等麻醉用成人常用量在盐酸利多卡因注射液说明书中均有描述。
复方盐酸利多卡因注射液以盐酸利多卡因及薄荷脑为主要成份的注射液，系国家卫生部批准的新药，但复方盐酸利多卡因注射液说明书中的适应症仅限于肛肠科及外科手术切口部位的局部浸润麻醉：手术麻醉、术后镇痛等。临床也用于治疗瘙痒性、疼痛性皮肤病，治疗带状疱疹后疼痛等；因其副作用等，使得其使用范围或适应症明显受到限制，其应用反而不如盐酸利多卡因注射液或碳酸利多卡因注射液；现有技术的复方盐酸利多卡因注射液也不适用于外用制剂。注射剂中乙醇含量高，带来一些副作用，若意外穿透血管，因乙醇本身就能发生溶血反应，导致溶血等严重不良反应，注射过浅或过深都有麻烦。如复方盐酸利多卡因注射液说明书中提及乙醇过敏者慎用，注射过浅，可能形成局部硬结，病人注射后发生局部水肿，局部用药过多可导致水肿或浅表坏死。肛周手术切口下注射时不宜过深，以防形成硬(文献1、邢国良，吴先哲，杜宗浩，克泽普作肛门手术后长效麻醉的效应及不良反应分析，结直肠肛门外科，2006，12(5):286-288；文献2、一种盐酸利多卡因复方药物注射液及其制备方法CN 104274434A)。复方盐酸利多卡因注射液pH值依然与人体生理pH值有一定差距，加上因采用乙醇溶液，刺激性较强，多数患者有一过性“烧灼刺痛感”；肛周浸润麻醉过深，乙醇等引起肛周脂肪液化就有可能导致脓肿形成。复方盐酸利多卡因注射液对于深在性神经疼痛的皮下给药也受到严重制约，甚至使得患者切口感染需再次手术。此外，在临床应用中，尽管使用复方盐酸利多卡因注射液进行超前镇痛可以减轻术后近期、远期的疼痛，但术后排便、换药仍然有很多患者疼痛较重，部分病人止痛时效不够满意，文献报道对于常见环状混合痔也仅约55％患者实现无痛，对复杂性的肛瘘也仅约40％患者实现无痛，未实现理想的术后全程无痛，如何使这种镇痛方法更加完善，有待进一步临床研究，这种状况长期未得到进一步改进和提升。
此外，薄荷脑微溶于水，乙醇溶液的浓度过低其用量就大甚至在有限用量下不能充分溶解的薄荷脑，导致注射剂中析出白点等使得制剂不合格，利多卡因的水溶性亦不好，即使用利多卡因作为药用组合物的最终成分，其复方注射剂的实际可行性或稳定性亦未知；文献2中即使不用吐温-80，还是存在乙醇等，该改进提升非常有限，在该系统范围制备的制剂，处于该状态下注射剂不良反应较大，应用范围受限。乙醇在复方盐酸利多卡因注射液中可促进薄荷脑在局部组织中的均匀分布，并加强其与神经膜的结合力，减少或革除乙醇后，其有效性是否降低亦未知，减少或革除乙醇等后、提升PH值等后的新药物组合物，在新系统下的注射液或乳液的制备过程是否出现问题或注射剂是否出现浑浊或析出结晶或不稳定或降解，或其安全性等亦未知。在GMP管理从严和药物质量控制要求极高的当今时代，注射剂的任何质量问题都会给一个生产制造企业带来麻烦甚至重大打击。
技术实现要素：
本发明提供利多卡因或其药用盐与薄荷脑或其异构体或其的包合物的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐或其的包合物为20～100(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为2～20(以薄荷醇的重量计)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.20～5倍；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂或载体组成药物制剂，包括但不限于注射剂或溶液剂或注射乳剂；上述组合物的制剂可以是在溶液或液态或悬浊液或半固态下测量PH值，或一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物溶于或混和于20ml的水中测量PH值，其在PH值5.8-9.5之间；较优选pH值至6.001～8.5范围内；pH值更优选至6.3～7.8范围内。
进一步说，本发明所述的利多卡因药物组合物中，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比可以为：含利多卡因或其药学上可接受的盐或其的包合物为20～100或20～100mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为2～20或2～20mg(以薄荷醇的重量计)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.20～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自但不限于利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或它们的水合物或它们的包合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂或载体组成药物制剂，其PH值在5.8-9.5之间，较优选pH值至6.001～8.5范围内；pH值更优选至6.3～7.8范围内。
本发明所述的利多卡因药物组合物，可与有效剂量肾上腺素或盐酸肾上腺素或酒石酸肾上腺素或去甲肾上腺素或盐酸去甲肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、或去氧肾上腺素、、重酒石酸间羟胺或药学上可接受的盐或其衍生物或a-肾上腺素受体激动剂组合成组合物。较优选，一个单位制剂或单位剂量的利多卡因薄荷醇药物组合物的制剂可包含但不限于50万分之一到万分之一的肾上腺素或盐酸肾上腺素或酒石酸肾上腺素或去甲肾上腺素或盐酸去甲肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、或去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺或药学上可接受的盐或其衍生物或a-肾上腺素受体激动剂。
换一种方式说，本发明的利多卡因薄荷醇药物组合物的制剂中，每1000ml或1000g的该组合物的制剂中含有硫酸利多卡因或利多卡因或其药学上可接受的盐或其不同的结晶或无定型物或其溶剂合物或其包合物或它们中任何一种或多种，以利多卡因计的重量或重量份数比可以为2-20wt‰或2-20或2-20g，L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中任何一种或多种的重量或重量份数比计为0.2-2wt‰或0.2～2或0.2～2g；其余为药学上可接受的载体；本发明的利多卡因薄荷醇药物组合物制剂中，组合物溶液或组合物制剂的pH值至6.0～9.5范围内；较优选pH值至6.001～8.5范围内；pH值更优选至6.3～7.8范围内【参考文献：解静萍,景洪军,张卫兵,正交法优选β-环糊精包结薄荷脑的研究_中国现代应用药学杂志,1999,16(1):28-29；雍国平,童红武李光水.研磨法薄荷醇β-环糊精包合物的研究,食品科学.2002,23(10):40-41；】。
本发明的利多卡因薄荷醇药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐或其包合物为6.0～100.0mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为0.80～20.00mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.2～10倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或它们的水合物或它们的包合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂。
本发明的利多卡因药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐为60.3～76.2mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷醇或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为11.0～14.3mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或其药学上可接受盐或它们的水合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂或载体组成药物制剂，其注射剂或溶液剂及其它制剂的PH值在6.01-9.5之间。
本发明的利多卡因药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐为86mg或43mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷醇或其异构体或环糊精的包合物或其的共晶体中的一种或多种为13mg或6.5mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或其药学上可接受盐或它们的水合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂或载体组成药物制剂，其注射剂或溶液剂及其它制剂的PH值在6.01-9.5之间。
本发明的利多卡因药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐为69.22895或69.229或69.23或69.2或69.3mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷醇环糊精的包合物或其的共晶体中的一种或多种为13mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或其药学上可接受盐或它们的水合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂或载体组成药物制剂，其注射剂或溶液剂及其它制剂的PH值在6.01-9.5之间。
本发明的利多卡因药物组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐为34.614476mg或34.61448或34.6145或34.615或34.614或34.61或34.62mg或34.6mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷醇环糊精的包合物或其的共晶体中的一种或多种为6.5mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～5倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或其药学上可接受盐或它们的水合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂或载体组成药物制剂，其注射剂或溶液剂及其它制剂的PH值在6.01-9.5之间。
本发明的利多卡因药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐或其包合物为6.0～19.0mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的尿素或硫脲或环糊精等的包合物或其的共晶体中的一种或多种为0.80～1.80mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.2～30倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或其药学上可接受盐或它们的水合物或它们的包合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂。
本发明的利多卡因药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含利多卡因或其药学上可接受的盐或其包合物为6.2～8.8mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的尿素或硫脲或环糊精等的包合物或其的共晶体中的一种或多种为1.0～1.50mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.2～30倍；其中，利多卡因或碳酸或碳酸氢盐选自利多卡因、碳酸利多卡因、利多卡因碳酸氢盐、利多卡因碳酸氢钠或利多卡因碳酸氢铵或其药学上可接受盐或它们的水合物或它们的包合物中的一种或多种；该药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂。
本发明的利多卡因药物组合物制剂中每毫升注射液或溶液剂中，含利多卡因6.0～20.0mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物中的一种或多种为0.80～2.00mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
对于注射剂或溶液剂，可表达为(以下的表达均类同)：本发明的利多卡因药物组合物制剂中含利多卡因6.0～20.0mg/ml(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为0.80～2.00mg/ml(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
对于注射剂或溶液剂，可表达为：本发明的利多卡因药物组合物制剂中较优选含利多卡因6.0～19.0mg/ml(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物中的一种或多种为0.80～1.80mg/ml(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
本发明的利多卡因药物组合物制剂中每毫升注射液或溶液剂中较优选含6.0～10.0mg(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为0.80～1.80mg(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
对于注射剂或溶液剂，可表达为：本发明的利多卡因药物组合物制剂中较优选含6.0～10.0mg/ml(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为0.80～1.80mg/ml(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
对于注射剂或溶液剂，可表达为：本发明的利多卡因药物组合物制剂中较优选含6.0～10.0mg/ml(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为1.00～1.50mg/ml(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
对于注射剂或溶液剂，可表达为：本发明的利多卡因药物组合物制剂中较优选含6.3～8.8mg/ml(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为1.00～1.50mg/ml(以薄荷醇计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数的0.25～30倍；
对于注射剂或溶液剂，可表达为：本发明的利多卡因药物组合物制剂中更优选含6.9229mg/ml或6.923mg/ml或6.92mg/ml或6.9mg/ml(以利多卡因计重量)、L-薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为1.30mg/ml(以薄荷醇计重量)；
对于注射剂或溶液剂，可表达为：本发明的利多卡因药物组合物制剂中可含17.2mg/ml或17.3mg/ml(以利多卡因计重量)、薄荷醇或薄荷脑或其异构体或其的包合物或其的共晶体中的一种或多种为1.30mg/ml(以薄荷醇计重量)；
本发明中的组合物中的薄荷醇或薄荷脑或其异构体包含但不限于L-薄荷醇或L-薄荷脑等，薄荷脑的共晶体包含但不限于木糖醇与薄荷醇或薄荷脑或其异构体的共晶体等。
本发明所述的利多卡因药物组合物，用于制备药学上可接受的药物制剂，包括但不仅限于注射剂、溶液剂、酊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、栓剂。在制备药学上可接受的药物制剂可含有一种或多种药学上可接受的载体。
上述药物组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂或溶液剂。
药学上可接受的辅料包括水或注射用水或纯水或去离子水等，所述药学上可接受的辅料也可包括药学上接受的助溶剂或增溶剂、稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂、药学上接受的pH调节剂和稳定剂，助溶剂或增溶剂或稳定剂选自但不仅限于聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、吐温-80、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚乙二醇、聚乙二醇400-6000、聚乙二醇-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基酸或其药用盐、药学可接受的醇类、药学可接受的多元醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、氮酮、月桂氮革酮、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、酰胺类或尿素及衍生物、无机酸或无机酸盐、药学可接受的有机酸或有机酸盐、药学可接受的糖类或糖酸盐、药学可接受的胺类等或它们的手性异构体等或它们中的一种或多种。
氨基酸或其药用盐较优选自选自但不仅限于D-或L-或DL-型的赖氨酸、醋酸赖氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸等或其药用盐或其水合物或它们的手性异构体中的一种或多种；
药学可接受的酰胺类、尿素衍生物、胺类、无机酸或无机酸盐、有机酸或有机酸盐、糖类或糖酸盐较优选自选自但不仅限于：烟酰胺、乌拉坦、乙酰胺、尿素、硫脲、糖精钠、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、硼酸或硼酸钠、烟酸、L-抗坏血酸、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、胆酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、苏糖酸、蔗糖、海藻糖、乙醇、丙二醇、1,2-丙二醇、丁二醇、1,3-丁二醇、甘油、苯甲醇、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇或其水合物或它们的药学可接受的盐等或它们的手性异构体等中的一种或多种；
当在本文中使用时，环糊精可以是环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物或药学上可接受的取代的环糊精，术语取代的环糊精是指在其结构中一个或多个羟基被通过醚键附接的不同化学取代基代替的α-、β-或γ-环糊精。取代的环糊精可以在同一环糊精分子中包含单一类型或一种以上类型的化学取代基。例如，环糊精的一个羟基可以被磺烷基取代基取代而另一个羟基被羟烷基取代基取代。取代的环糊精化合物包括例如但不限于磺烷基醚环糊精(SAE-CD)、羟烷基醚环糊精(HAE-CD)、磺烷基醚-烷基醚环糊精(SAE-AE-CD)、或磺烷基醚-羟烷基醚环糊精(SAE-HAE-CD)和本技术领域的普通专业人员已知的其他取代的环糊精。
所述环糊精可以是环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物，环糊精或其衍生物选自但不仅限于天然环糊精、甲基环糊精、乙基环糊精、羟丙基环糊精、丁基环糊精、磺丁基环糊精、磺酸酯环糊精、全巯基阿尔法环糊精、单巯基倍他环糊精、全巯基倍他环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯、羟乙基环糊精、三甲基环糊精、乙酰基环糊精、羧酸酯环糊精、硝酸酯环糊精、硫酸酯环糊精、葡萄糖基环糊精、麦芽糖基环糊精、半乳糖环糊精、琥珀酰环糊精等；所述天然环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等；其中所述环糊精较优选自但不仅限于羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-环糊精、(2-羧基乙基)-β-环糊精钠盐、(2-羟基乙基)-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、(2-羟基丙基)-β-环糊精、(3-羟基丙基)-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精、丁基-β-环糊精、丁基-γ-环糊精、羧基甲基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、琥珀酰-α-环糊精、(2-羟基丙基)-α-环糊精、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精等。
本发明涵盖了包括与β-环糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一种或多种包合或复合的薄荷醇或L-薄荷脑或其它异构体，本发明也涵盖了包括与β-环糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一种或多种包合或复合的利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氢盐或它们的水合物，其可用作麻醉镇痛药物制剂。
本发明涵盖了包括与尿素、硫脲、β-环糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一种或多种包合或复合的薄荷醇或L-薄荷脑或其异构体，本发明也涵盖了包括与尿素、硫脲、β-环糊精、SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD等中的一种或多种包合或复合的利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氢盐或它们的水合物，它们或它们的组合物可用作麻醉镇痛药物制剂。
薄荷醇或薄荷脑包括薄荷醇或薄荷脑或其消旋体或其异构体或手性异构体或它们的包合物等其中一种或多种，如D-薄荷脑、L-薄荷脑等。薄荷脑的β-环糊精包合物或薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物或薄荷脑磺丁基醚β-环糊精包合物或L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物可以来自商业化的产品或自制品，包合方法可参照或参考研磨法等(雍国平，研磨法薄荷醇β-环糊精包合物的研究，食品科学，2002，23(10)：40-41)。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的抗氧剂和稳定剂，它们可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐；氨基酸以及其药用盐；抗坏血酸及其药用盐、异抗坏血酸及其药用盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、醋酸、苹果酸、柠檬酸盐、乳酸、乳酸钠、胆酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、EDTA钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸或其异构体或它们的药用盐或其溶剂化合物等中的一种或者几种；上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐或其水合物。
本发明的药学组合物中的药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的等渗调节剂，它们可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠或其异构体等中的一种或几种。
药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是碳酸或碳酸氢盐、二氧化碳、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、或磷酸钠、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸钠等药用盐、酒石酸或其药用盐、枸橼酸药用盐、枸橼酸钠、枸橼酸钠2水合物、苯甲酸、苯甲酸钠、琥珀酸、琥珀酸钠、氢氧化钠、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、N-甲基葡萄胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸或其异构体或它们的钠盐或它们的其它药学上可接受的盐或其水合物等中的一种或者几种。
在注射剂的制备过程中，去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。微孔滤膜可以是混合纤维素微孔滤膜、醋酸纤维素微孔滤膜、尼龙类微孔滤膜、聚砜类微孔滤膜、聚丙烯类微孔滤膜等。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量3000～20000的超滤膜。
溶液剂或注射剂中的利多卡因与薄荷脑的含量测定，可参照标准编号：WS1－(X－109)-2000Z的复方盐酸利多卡因注射液的标准进行测定。
利多卡因药物组合物软膏或乳膏或凝胶或栓剂制剂的制备
碳酸利多卡因或利多卡因或其药学上可接受的盐或不同晶型或无定型物或其溶剂合物或其包合物与薄荷醇或其异构体或其的包合物或其共晶体中的一种或多种，与软膏或乳膏或栓剂的基质及药学上可接受的渗透剂、乳化剂或表面活性剂等混合均匀而得，其pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内；若在软膏或乳膏或凝胶中使用盐酸利多卡因，其溶液的pH值应用药学上可接受的pH值调节至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内。药学上可接受的pH调节剂可以是本说明书中规定的一种或多种。皮肤局部外用麻醉镇痛时的需要，可根据的面积大小等决定用量，一般一天1-3次。
本发明利多卡因药物组合物软膏或乳膏或凝胶制剂的软膏或乳膏或凝胶或栓剂的基质及药学上可接受渗透剂、乳化剂或表面活性剂等选自但不仅限于：水、乙醇、丙二醇、1,2-丙二醇、丁二醇、1,3-丁二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、鲸蜡、白蜂蜡、石蜡、地蜡、植物油、氢化植物油、豚脂、胆固醇、肉豆蔻酸异丙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烃氧40脂、聚乙二醇100-20000、聚乙二醇-400、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、液体石蜡、十八烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚甘油硬脂酸酯、甘油明胶、海藻酸钠、聚乙二醇的系列、泊洛沙姆的系列、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、卡波姆系列(卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P、卡波姆980等)、羧甲基纤维素钠、吐温-80、聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、氮酮、月桂氮革酮、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、壳聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、羟乙基纤维素、葡萄糖磷酸酯、葡萄糖磷酸酯衍生物、黄原胶、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、纤维素衍生物、多糖、硫酸软骨素、透明质酸或透明质酸钠、瓜尔胶、海藻酸等或药学上可接受的辅料或载体。软膏或乳膏或凝胶制剂进行制备时，其软膏或乳膏或凝胶或栓剂制剂的pH值在6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.001～7.5范围内。
本发明的利多卡因薄荷脑药物组合物注射剂或溶液剂的制备方法：或方法A①分别将注射用碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或几种溶于适量注射用水中，盐酸利多卡因或利多卡因药用盐溶于适量注射用水中，②薄荷脑的包合物(环糊精包合物等)溶入适量的注射用水中，助溶剂或稳定剂或抗氧剂或附加剂入适量的注射用水中，并将两种溶液混匀；③将碳酸氢钠或碳酸钠水溶液或药学上可接受路易斯碱溶液中的一种或几种缓慢与盐酸利多卡因水溶液混合，搅拌混匀，④将②溶液加到溶液③中，补加冷注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脱色或去热源(较优选配液量0.03～1％的活性炭)，搅拌，并用二氧化碳气体和或加碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种调节溶液的pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内；⑤溶液用滤器过滤或循环过滤、或0.85μm～0.2μm微孔膜过滤或循环过滤或超滤；⑥取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；⑦灭菌：采用100～121℃流通蒸汽灭菌10～30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至15～35℃±2℃；⑧将已灭菌安瓿取出，冷却，检验，包装。
或方法B：①、将助溶剂、稳定剂或抗氧剂等加入适量的注射用水中，加处方量的利多卡因或利多卡因药用盐，通二氧化碳气体或加药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种，搅拌至溶解，②、取薄荷脑的包合物(环糊精包合物等)等溶入注射用水中，③、将②溶液缓慢与①溶液混合，搅匀，补加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脱色或去热源(较优选配液量0.03～1％的活性炭)，搅拌，并用二氧化碳气体和或加碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种调节溶液的pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内；⑤、溶液用滤器循环过滤或过滤、或0.85μm～0.2μm微孔膜过滤或循环过滤或超滤；⑥、取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；⑦、灭菌：采用100～121℃流通蒸汽灭菌10～30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至15～35℃±2℃；⑧、将已灭菌安瓿取出，或振荡，冷却，检验，包装。
或方法C：①、称取处方量的薄荷脑和助溶剂加入到乙醇中，搅拌至溶解，②、取盐酸利多卡因或利多卡因药用盐和或抗氧剂或稳定剂溶入注射用水中，③、将②溶液缓慢倒入①溶液混合，搅匀，补加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脱色或去热源，搅拌，并用二氧化碳气体和或加碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种调节溶液的pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内；⑤、溶液用滤器循环过滤或过滤、或0.45μm～0.2μm微孔膜过滤或循环过滤或超滤除菌、去热源；⑥、取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；⑦、灭菌：采用100～121℃流通蒸汽灭菌10～30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至15～35℃±2℃；⑧、将已灭菌安瓿取出，检验，包装。
或方法D：①、取处方量的薄荷脑或其异构体用适量的乙醇溶解，然后与环糊精通过搅拌混合法或饱和水溶液法或研磨法或胶体磨研磨法或高速组织捣碎法或旋转蒸发法或超声法等方式方法中的一种或几种进行包合，②、将助溶剂、利多卡因或利多卡因药用盐和或抗氧剂或稳定剂入注射用水中，搅拌至溶解，③、将②溶液与①溶液混匀，搅拌，补加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脱色或去热源，搅拌，并用二氧化碳气体和或加碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种调节溶液的pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内；⑤、溶液用滤器循环过滤或过滤、或0.45μm～0.2μm微孔膜过滤或循环过滤或超滤除菌、去热源；⑥、取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；⑦、灭菌：采用100～121℃流通蒸汽灭菌10～30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至15～35℃±2℃；⑧、将已灭菌安瓿取出，振荡并冷却，检验，包装。
或方法E：取助溶剂或稳定剂或附加剂加入到适量的注射用水中，搅拌至溶解，加处方量的碳酸利多卡因或利多卡因的碳酸盐或碳酸氢盐或利多卡因或利多卡因药学上可接受的盐中的一种或几种，通二氧化碳气体或加或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种，搅拌至溶解，取薄荷脑的包合物(环糊精包合物等)和抗氧剂或稳定剂溶入注射用水中，将上述溶液，搅拌，混匀，补加注射用水至全量，或以配液量0.005～3％的活性炭脱色或去热源，搅拌，并用二氧化碳气体和或碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种调节溶液的pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内；溶液用滤器循环过滤或过滤、或0.65μm～0.2μm微孔膜过滤或循环过滤或超滤除菌、去热源；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；灭菌：采用100～121℃流通蒸汽灭菌10～30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至15～35℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装。
或方法F：依次将薄荷脑的包合物(环糊精包合物等)等，盐酸利多卡因或其药学上接受的盐、助溶剂或稳定剂或抗氧剂或附加剂等溶于适量注射用水中，搅拌，并用二氧化碳气体和或加碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液或药学上可接受酸或碱溶液中的一种或几种调节溶液的pH值至6.001～9.5范围内，较优选pH值至6.5～7.5范围内，补加注射用水至全量(或以配液量0.005～3％的活性炭脱色或去热源，较优选配液量0.03～1％的活性炭)，溶液用滤器过滤或循环过滤、或0.45μm～0.2μm微孔膜过滤或循环过滤或超滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；灭菌：采用100～121℃流通蒸汽灭菌10～30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至15～35℃±2℃；⑧将已灭菌安瓿取出，检验，包装。
以上制备方法也可以包涵但不限于上述A-F不同方法中的相应或相关步骤或过程或制备方法中或程序的交互或交替或互换使用，注射剂的安瓿与西林瓶等药用瓶与溶液剂的药用瓶均是可以互换的。
本发明中的附加剂可以药学上可接受的辅料或载体组分。
制造或使用复方盐酸利多卡因注射液与碳酸氢钠注射液或碳酸钠注射液或注射剂或其的无菌粉针的组合，或碳酸利多卡因注射液与薄荷脑注射液的组合或组合包装均属于本发明的构思范围内，本发明的组合物的剂型含但不限于溶液剂软膏剂或乳膏剂或凝胶剂或栓剂等药学上可接受的剂型。
本发明不仅供一种利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氢盐或其非盐酸盐中的一种或者几种、薄荷醇或L-薄荷醇或薄荷醇异构体或其包合物中的一种或者几种的药用组合物。本发明还提供一种利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氢盐或利多卡因药用盐或其的包合物中的一种或几种、薄荷醇或L-薄荷醇或薄荷醇异构体或它们的包合物中的一种或几种的药用组合物，其中包括和一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。本发明的组合物形成的注射剂使得发挥作用更快，作用更强；本发明还提供一种利多卡因或利多卡因碳酸或碳酸氢盐或其非盐酸盐或其包合物中的一种或几种、薄荷醇或L-薄荷醇或薄荷醇异构体或它们的包合物中的一种或几种的药用组合物的注射剂，该注射剂中不含或少含乙醇或甘油或吐温或吐温-80。本发明的组合物制剂的镇痛和局麻作用更强，却又降低刺激性和减少不良反应的药物组合物，更能满足临床应用的需要，并将给临床用药或治疗带来更好的顺应性，或为临床提供新选择或新的有价值的制剂，本发明进一步提供制备药物制剂的新方法。我们发现在提升PH值的情况下，注射剂体系稳定，可以提升镇痛作用，并不影响稳定性，而且还可减少不良反应的发生。
本发明的复方利多卡因薄荷脑注射剂注射后，即使没有CO2逸出和CO2快速扩散可产生以下两方面作用：对神经有直接抑制作用，以及通过对pH的影响促进局麻药的弥散与捕获，使神经抑制效应增强，也比现有的复方盐酸利多卡因薄荷脑注射剂的效果更好一些。
本发明不仅供一种或软膏或乳膏或凝胶或栓剂制剂，也同样将给临床用药或治疗带来新选择或更好的顺应性；或为临床提供新选择或新的有价值的制剂，本发明进一步提供制备药物制剂的新方法。
开发本品可以为临床提供一种安全、更有效的局麻药。本发明用于制备局部浸润麻醉、手术麻醉、术后镇痛、骶管阻滞、硬膜外阻滞、齿槽补经阻滞、外周神经阻滞、臂丛阻滞、交感神经节阻滞、浸润局麻或静注区域阻滞等；以及各类瘙痒性、疼痛性皮肤病，治疗带状疱疹后疼痛的预防或治疗的药物。
本发明的药物组合物对小鼠扭体反应实验
1、试验目的
观察本发明的复方利多卡因药物组合物经腹腔给药后扭体反应的强弱，以考察不同组别的药物组合物的不良反应的程度。
2、受试动物：成年健康白色小鼠，雌雄各半，体重18-22g。
3、试验方法：小鼠扭体法
取小鼠80只，雌雄各半，禁食(不禁水)12h，随机分为8组，分别为溶媒对照组，复方盐酸利多卡因现行中国国家标准的注射液为复方盐酸利多卡因注射液对照组(复方盐酸利多卡因注射液)，实施例2法组、实施例3法组、实施例6法组、实施例11法组、实施例12法组及实施例18法组。给药方式为腹腔注射给药，分别给予溶媒对照组0.9％生理盐水注射液0.2ml/20g，复方盐酸利多卡因注射液对照组(腹腔注射，注射0.2ml/20g)，以及本发明利多卡因注射液组(各组腹腔注射实施例溶液，注射0.2ml/20g)注射0.2h和3h时，再腹腔注射0.5％冰醋酸溶液0.2ml/20g，立即计时，观察给药后15min内小鼠产生扭体反应发生的次数，计算扭体反应的抑制率，抑制率(％)＝(溶媒对照组扭体次数一给药组扭体次数)/溶媒对照组扭体次数×100％[参考文献：王聪庆,吴勇杰,吴斌,等；痛安胶囊的镇痛作用及机制研究,中药药理与临床,2008,24(3):95-97；]。
表1复方利多卡因药物组合物等对小鼠的扭体反应实验结果(n＝10)
4、结果发现，表1显示复方盐酸利多卡因注射液对照组产生扭体反应的次数或对小鼠扭体反应的抑制率与本发明复方利多卡因药物组合物的各实施例组的差异具有显著性，结果表明，本发明的药物组合物的作用强度程度明显高于现有技术的对照组的。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
药物组合物
本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的载体”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用赋形剂或药用辅料或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明的说明书或各实施例的制备工艺中，特别是在实施例的处方已限定各组分的名称的情况下，为简化起见对于处方中各组分，可进行简化称谓或省略性称呼，譬如，可以将处方中的盐酸利多卡因1水合物简称为盐酸利多卡因水合物或盐酸利多卡因，柠檬酸钠2水合物简称为柠檬酸钠或反之简称，将处方中的L-薄荷脑简称为薄荷脑，其它组分均可或依此类推。
本发明说明书中使用的浓度单位有摩尔浓度(M)或(mol/L)或当量浓度(N)，或百分比浓度等，时间单位可以用秒(s)、分钟(min)、小时(h)等，体积单位可以用升(l或L)、毫升(ml)、微升(μl)，质量单位可以用克(g)、毫克(mg)等。又如，重量体积比：0.01％(重量体积比：W/V,0.01g/100ml)。
“适量注射用水”，“适量氯化钠”，“适量的碳酸氢钠水溶液”，“5％碳酸氢钠水溶液适量”“适量柠檬酸溶液和柠檬酸钠溶液”等中的适量均是指能够将原料或制剂等处理至所需状态的合适的较少用量或最少用量或最佳的用量或较佳的用量。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
具体实施例
实施例1复方碳酸利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：5ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物34.61g(重量以利多卡因净含量计)，薄荷脑的2-羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，门冬氨酸20g，甘油250.0ml，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯10g，乙二胺四乙酸二钠0.05g，5％的碳酸氢钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5000ml；
制备过程：①分别取处方量的门冬氨酸、甘油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、乙二胺四乙酸二钠和薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、盐酸利多卡因溶入盛有4000ml注射用水的不锈钢桶中，搅拌混匀；用适量碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH值至7.0～7.4范围内；②补加冷注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再经0.45μm微孔滤膜过滤；并充二氧化碳气体调节溶液的pH值至7.0～7.5范围内；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；⑤灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在中国药典标准规定的冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例2复方碳酸利多卡因药物组合物注射制剂的制备(规格：10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物69.23g(以利多卡因净含量计)，L-薄荷脑的2-羟丙基-β-环糊精包合物13.0g(以薄荷脑净含量计)，尿素20g，柠檬酸15g，柠檬酸钠15g，甘油350.0ml，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯20g，乙二胺四乙酸二钠2水合物1g，饱和碳酸氢钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至10L；
制备过程：①分别取处方量的尿素、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、乙二胺四乙酸二钠和薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、盐酸利多卡因溶入盛有4000ml注射用水的不锈钢桶中，搅拌混匀；用适量饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH值至7.1～7.5范围内；②加冷注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至7.0～7.4范围内；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后按10ml/支灌封；⑤灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在中国药典标准规定的冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例3复方碳酸利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：5ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物34.62g(以利多卡因净含量计)，薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲20g，乳酸钠18g，甘油100.0ml，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯30g，乙二胺四乙酸二钠2水合物0.6g，5％的碳酸氢钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5L；
制备过程：①分别取处方量的硫脲、乳酸钠、甘油、乙二胺四乙酸二钠2水合物、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、盐酸利多卡因溶入盛有4000ml注射用水的不锈钢桶中，搅拌混匀；用适量碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH值至7.1～7.5范围内；②加冷注射用水至全量，加0.03％(重量体积比为W/V,g/100ml)针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至7.0～7.3范围内；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔膜筒式过滤器过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后按5ml/支灌封，灭菌，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在中国药典标准规定的冷暗处贮藏27个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例4复方碳酸利多卡因药物组合物注射制剂的制备(规格：10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物34.6g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸氢钠12.7g，薄荷脑的羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，甘油50.0ml，硫脲30g，烟酰胺10g，柠檬酸钠20g，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯30g，乙二胺四乙酸钙钠0.5g，饱和碳酸钠水溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5L
制备过程：①分别取处方量的硫脲、烟酰胺、柠檬酸钠、甘油、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、乙二胺四乙酸钙钠和薄荷脑的羟丙基-β-环糊精包合物、盐酸利多卡因、注射用碳酸氢钠依次溶入盛有4000ml注射用水的不锈钢桶中，搅拌使溶解混匀；用适量饱和碳酸钠水溶液调节溶液的pH值至7.1～7.5范围内；②补加冷注射用水至全量，加0.03％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至7.0～7.4范围内；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再分别用0.45μm微孔滤膜过滤和0.22μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后按10ml/支的装量进行灌封；⑤灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏27个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例5复方碳酸利多卡因药物组合物注射制剂的制备(规格：10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物34.6g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸氢钠12.71g，薄荷脑的羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，2-羟丙基-β-环糊精6.0g，L-谷氨酸30g，硫脲30g，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯100g，乙二胺四乙酸二钠2水合物0.6g，5％碳酸钠水溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5L
制备过程：①分别取处方量的硫脲、L-谷氨酸、乙二胺四乙酸二钠2水合物、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和薄荷脑的羟丙基-β-环糊精包合物、盐酸利多卡因、注射用碳酸氢钠于盛有4000ml注射用水的不锈钢桶中，搅拌混匀；用适量的碳酸钠水溶液调节溶液的pH值至7.0～7.5范围内；②补加冷注射用水至全量，加0.03％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附15分钟，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.8～7.3范围内；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再分别用0.45μm微孔滤膜过滤和0.22μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后按10ml/支的装量进行灌封；⑤灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏27个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例6复方碳酸利多卡因药物组合物注射制剂的制备(规格：10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物38.08g(以利多卡因净含量计)，薄荷脑4.0g，羟丙基-β-环糊精100g，柠檬钠5.0g，L-苏糖酸20.0g，硫脲20g，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯100g，乙二胺四乙酸二钠2水合物0.5g，无水乙醇适量，饱和碳酸钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5L；
制备过程：①取处方量的薄荷脑细粉溶入适量的乙醇中，将处方量的羟丙基-β-环糊精适量蒸馏水溶解后研成糊状，然后混匀搅拌，再充分研磨1h，再将上述混合物于市售的超声清洗机中超声三次，每次15分钟，取出再充分研磨1h，然后减压蒸去大部分乙醇，再将固体物50-60℃干燥3小时，再转入盛有3000ml注射用水的不锈钢桶中，强力搅拌，使溶解；②分别取处方量的硫脲、乙二胺四乙酸二钠2水合物、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶解于注射用水中；③将①与②混合，搅拌混匀；④取处方量的柠檬钠、苏糖酸、盐酸利多卡因溶于适量注射用水中，用适量的碳酸氢钠水溶液调节盐酸利多卡因溶液的pH值至7.0～7.5范围内，然后将③溶液加到其中，补加冷注射用水至全量，加0.02％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用二氧化碳气体和适量的饱和碳酸钠水溶液调节溶液的pH值至6.9～7.3范围内；⑤溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再分别用0.45μm微孔滤膜过滤和0.22μm微孔滤膜过滤，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.8～7.2范围内；⑥取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后按10ml/支的装量进行灌封；⑦灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；⑧将已灭菌安瓿取出，用大容量工业甩水机在转速150-250rpm反复振荡5分钟，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例7复方碳酸利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物34.62g(以利多卡因净含量计)，薄荷脑磺丁基醚β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，磺丁基醚β-环糊精20.0g，L-盐酸半胱氨酸5.0g，硫脲20g，柠檬酸钠2水合物10g，乙二胺四乙酸二钠2水合物0.5g，饱和的碳酸氢钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5L；
制备过程：分别取处方量的薄荷脑磺丁基醚β-环糊精包合物、磺丁基醚β-环糊精、L-盐酸半胱氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二钠2水合物、盐酸利多卡因、柠檬酸钠溶于适量注射用水中，搅拌混匀，用适量饱和碳酸氢钠水溶液调节盐酸利多卡因溶液的pH值至7.0～7.5范围内；补加冷注射用水至全量，加0.02％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤过滤，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.5～7.0范围内；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后按10ml/支的装量进行灌封；灭菌：采用115℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃，将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏24个月，溶液依然保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例8复方碳酸利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：5ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物86.0g(以利多卡因净含量计)，薄荷脑磺丁基醚β-环糊精包合物16.0g(重量以薄荷脑净含量计)，磺丁基醚β-环糊精10.0g，谷氨酸20.0g，烟酰胺20.0g，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯300g，饱和碳酸氢钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至10L；
制备工艺：分别取处方量的薄荷脑磺丁基醚β-环糊精包合物、磺丁基醚β-环糊精、谷氨酸、烟酰胺、甘油和维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、盐酸利多卡因溶于适量注射用水中，搅拌混匀，用适量碳酸氢钠水溶液调节盐酸利多卡因溶液的pH值至7.0～7.5范围内，混匀，补加冷注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用二氧化碳气体和适量碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH值至6.5～7.3范围内；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后并用二氧化碳气体保护下按5ml/支的装量灌封于安瓿；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃，将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例9复方碳酸利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：20ml/瓶，25ml/瓶)
处方：盐酸利多卡因1水合物34.62g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸钠12.7g，薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲20.0g，泛酸钠10.0g，L-半胱氨酸3.0g，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯5g，饱和碳酸钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至5L；
制备过程：分别取处方量的薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、硫脲、泛酸钠、L-半胱氨酸、甘油和维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、盐酸利多卡因、碳酸钠溶入4000ml注射用水中，搅拌混匀，用适量二氧化碳气体和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH值至7.0～7.5范围内，补加冷注射用水至全量，加0.02％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用适量的二氧化碳气体和饱和碳酸钠溶液调节溶液的pH值至7.0～7.5范围内；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再分别用0.45μm微孔膜筒式过滤器和0.22μm微孔膜筒式过滤器过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后于安瓿瓶中灌封；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例10复方利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：2ml/支，5ml/支，10ml/支，20ml/支)
处方：利多卡因34.62g，乌拉坦20g，瓜氨酸5g，薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲30.0g，甘油200.0ml，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯80g，乙二胺四乙酸二钠0.2g，3M柠檬酸溶液和2M柠檬酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：①取处方量的瓜氨酸、硫脲、乙二胺四乙酸二钠、利多卡因于适量注射用水的不锈钢的小桶中，加柠檬酸溶液，搅拌使溶解，②分别取处方量的乌拉坦，甘油和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯于适量注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌使溶解，然后将两种溶液混合，并用适量柠檬酸溶液和柠檬酸钠溶液调节溶液的pH值至7.2左右；补加注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物、于安瓿瓶中灌封,灭菌，检验，包装，即得。
实施例11药物组合物注射制剂的制备(规格：10ml/瓶，25ml/瓶)
处方：利多卡因80g，乌拉坦10g，谷氨酸10g，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲30g，甘油100ml，乙二胺四乙酸二钠0.5g，3M葡萄糖酸溶液适量，3M葡萄糖酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：①取处方量的利多卡因于适量注射用水的不锈钢的小桶中，加葡萄糖酸溶液，搅拌使溶解，②分别取处方量的L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、乌拉坦，硫脲、谷氨酸、甘油、乙二胺四乙酸二钠于适量注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌使溶解，然后将①②两者混合，并用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内；补加注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物、灌装西林瓶中、加塞、压盖密封,灭菌，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例12复方利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：10ml/瓶)
处方：利多卡因34.6g，L-门冬氨酸5g、乌拉坦10g，赖氨酸5g，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲30.0g，乙二胺四乙酸钙钠0.6g，2M苹果酸溶液适量，2M葡萄糖酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：①取处方量的利多卡因、L-门冬氨酸于2000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌20min，加适量的苹果酸溶液，搅拌使溶，②分别取处方量的L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、乌拉坦，硫脲、赖氨酸、乙二胺四乙酸钙钠于2000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌使溶解，然后将两种溶液混合，并用苹果酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内；补加注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，然后灌装西林瓶中、加塞、压盖密封,灭菌，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在中国药典标准规定的冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例13复方利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：2ml/支，5ml/支，10ml/ 支，20ml/支)
处方：利多卡因34.62g，乌拉坦20g，烟酰胺10g、门冬氨酸10g，薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲30.0g，甘油10.0ml，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯20g，3M磷酸溶液和2M柠檬酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：①取处方量的利多卡因于1000ml注射用水的不锈钢的小桶中，加适量的磷酸溶液，搅拌使溶解，②分别取处方量的薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、乌拉坦、烟酰胺、门冬氨酸、硫脲、甘油和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯于3000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌使溶解，然后将两种溶液混合，并用适量的磷酸溶液和柠檬酸钠溶液共同调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内；补加注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后于安瓿瓶中灌封,灭菌，检验，包装，即得。
实施例14复方利多卡因薄荷醇注射制剂的制备(规格：5ml/支,10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物3.81g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸钠1.4g，L-薄荷脑0.71g(以L-薄荷脑净含量计)，羟丙基-β-环糊精30g、硫脲10g，葡甲胺1g，甘油50.0ml，乙醇50ml，聚山梨酯-80 4.0ml，饱和碳酸钠溶液适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至1000ml；
制备过程：①分别取处方量的羟丙基-β-环糊精、硫脲溶于适量的注射用水的不锈钢小桶中；②L-薄荷脑溶入乙醇的不锈钢小桶中，加甘油和吐温-80，搅拌使溶解；③分别取处方量的盐酸利多卡因、注射用碳酸钠、葡甲胺加入适量的注射用水的不锈钢小桶中，搅拌混匀，④将溶液①与溶液②混合，搅拌均匀，然后与溶液③混合，搅拌均匀，补加冷注射用水至全量，加0.01％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用适量饱和碳酸钠溶液和二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.5～7.5范围内；⑤溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；⑥取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封；⑦灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；⑧将已灭菌安瓿取出，振荡，冷却，检验，包装，即得。
实施例15复方利多卡因薄荷醇注射剂的制备(规格：5ml/支,10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物3.11g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸钠1.14g，薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物0.72g(以以薄荷脑净含量计)，硫脲5g，葡甲胺1g，甘油40.0ml，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯3g，氯化钠和乳酸钠(重量比为1:1)适量，二氧化碳气体适量，注射用水加至1000ml；
制备过程：分别取处方量的硫脲、薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、甘油和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、盐酸利多卡因、葡甲胺、注射用碳酸氢钠于850ml的注射用水的不锈钢小桶中，搅拌使溶解，搅匀，然后用适量的氯化钠和乳酸钠(重量比为1:1)调节溶液的渗透压约为300mOsmol/k，补加冷注射用水至全量，加0.02％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.5～7.5范围内；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封，灌封过程充二氧化碳气体保护；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例16利多卡因薄荷醇药物组合物注射剂的制备(规格：10ml/支，20ml/支)
处方：盐酸利多卡因9.0g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸氢钠3.4g，薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物2.0g(以薄荷脑净含量计)，硫脲10g，烟酰胺5g，甘露醇2g，乙二胺四乙酸二钠0.07g，乳酸钠适量，二氧化碳适量，注射用水加至1000ml；
制备过程：分别取处方量的硫脲、薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、盐酸利多卡因、烟酰胺、甘露醇、注射用碳酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠于900ml的注射用水的不锈钢小桶中，搅拌混匀，然后用适量的乳酸钠调节溶液的渗透压约为300mOsmol/k，补加冷注射用水至全量，加0.03％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再经0.45μm微孔滤膜过滤；然后用二氧化碳气体调节滤液的pH值至6.8～7.2范围内；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后于安瓿瓶中灌封，灌封过程充二氧化碳气体保护；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例17复方利多卡因薄荷醇注射剂的制备(规格：2ml/支，10ml/支，15ml/支，25ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物5.6g(以利多卡因净含量计)，注射用碳酸氢钠2.06g，薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物1.6g(以薄荷脑净含量计))，硫脲10g，吗啉5g，泛酸钠2g，聚乙二醇400 2g，乙二胺四乙酸二钠0.01g，氯化钠适量，二氧化碳适量，注射用水加至1000ml；
制备过程：分别取处方量的硫脲、薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、聚乙二醇400、盐酸利多卡因、吗啉、泛酸钠、碳酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠依次于890ml的注射用水的不锈钢小桶中，搅拌混匀，然后用适量的氯化钠调节溶液的渗透压约为300mOsmol/k，加注射用水定容至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.5～7.5范围内；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后分别按2ml/支、10ml/支、15ml/支、25ml/支进行灌封于安瓿瓶中，灌封过程充二氧化碳气体保护；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例18复方利多卡因薄荷醇注射剂的制备(规格：1ml/支，2ml/支，5ml/支，10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物17.2g(以利多卡因净含量计)，L-精氨酸12g，薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物1.3g(以薄荷脑净含量计)，泛酸钠10g，3-羟丙基-β-环糊精10g，乙二胺四乙酸二钠2水合物0.05g，氯化钠适量，2M柠檬酸和柠檬酸钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
制备过程：分别取处方量的薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、3-羟丙基-β-环糊精、盐酸利多卡因、泛酸钠、L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠依次于920ml的注射用水的不锈钢小桶中，搅拌混匀，然后用适量的氯化钠调节溶液的渗透压约为300mOsmol/k，并柠檬酸和柠檬酸钠溶液调节溶液的pH值至7.3左右，加注射用水定容至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；溶液用钛滤器过滤，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后分别按1ml/支，2ml/支、5ml/支、10ml/支灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏24个月，溶液依然保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例19复方利多卡因薄荷醇注射剂的制备(规格：1ml/支，2ml/支，5ml/支，10ml/支)
处方：盐酸利多卡因1水合物17.2g(以利多卡因净含量计)，柠檬酸三钠2水合物7.6g，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物1.3g(以薄荷脑净含量计)，硫脲10g，吗啉5g，泛酸钠2g，聚乙二醇400 2g，乙二胺四乙酸二钠2水合物0.075g，氯化钠适量，2M柠檬酸溶液和2M柠檬酸钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
制备过程：分别取处方量的硫脲、L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、聚乙二醇400、盐酸利多卡因、吗啉、泛酸钠、柠檬酸三钠2水合物、乙二胺四乙酸二钠2水合物依次于900ml的注射用水的不锈钢小桶中，搅拌混匀，并用2M柠檬酸溶液和2M柠檬酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.3范围内，然后用适量的氯化钠调节溶液的渗透压约为300mOsmol/k，加注射用水定容至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后分别按1ml/支，2ml/支、5ml/支、10ml/支灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例20复方碳酸利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：5ml/支，10ml/支)
处方：复方盐酸利多卡因注射液1000ml(以盐酸利多卡因净含量计80mg/ml，薄荷脑1.3mg/ml)，硫脲10.0g，烟酰胺5.0g，碳酸钠适量、二氧化碳气体适量，注射用水适量；
制备工艺：①分别取处方量的硫脲、烟酰胺溶入复方盐酸利多卡因注射液中，搅拌混匀，并用碳酸钠调节溶液的pH值至6.8～7.5范围内，注射用水适量定容到1200ml，加0.02％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟，②溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.9～7.3范围内；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例21复方碳酸利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：5ml/支，10ml/支)
处方：复方盐酸利多卡因注射液1000ml(以盐酸利多卡因净含量计80mg/ml，薄荷脑1.3mg/ml)，乌拉坦10.0g、磺丁基醚-β-环糊精20.0g、碳酸氢钠适量、二氧化碳气体适量，注射用水适量；
制备工艺：①取处方量的乌拉坦、磺丁基醚-β-环糊精溶入处方量的复方盐酸利多卡因注射液中，并用碳酸氢钠调节溶液的pH值至6.8～7.5范围内；注射用水适量定容到1090ml，加0.04％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；②溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再分别用0.45μm微孔滤膜过滤，并用二氧化碳气体调节溶液的pH值至6.7～7.3范围内；③取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后在二氧化碳气体保护下灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例22复方利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：5ml/支，10ml/支)
处方：复方盐酸利多卡因注射液1000ml(以盐酸利多卡因净含量计80mg/ml，薄荷脑1.3mg/ml，符合中国药品标准)，10％柠檬酸钠溶液适量，注射用水适量；
制备工艺：①取处方量的复方盐酸利多卡因注射液于不锈钢小桶中，用柠檬酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内，注射用水适量定容到1100ml，加0.005％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；②溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；③取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例23复方利多卡因药物组合物注射剂的制备(规格：5ml/支，10ml/支)
处方：复方盐酸利多卡因薄荷脑注射液1000ml(以盐酸利多卡因净含量计60mg/ml，薄荷脑1.0mg/ml)，2-羟丙基-β-环糊精20.0g，赖氨酸10g，15％葡萄糖酸钠溶液适量，注射用水适量；
制备工艺：①取处方量的复方盐酸利多卡因注射液、2-羟丙基-β-环糊精、赖氨酸于不锈钢小桶中，搅拌使溶解，用葡萄糖钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内，注射用水适量定容到1160ml，加0.005％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；②溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；③取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例24复方利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：5ml/支，10ml/支)
处方：碳酸利多卡因注射液402.5ml(以利多卡因净含量计17.2mg/ml)(pH值至6.6～7.0范围内，符合中国药品标准)，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物1.3g(以薄荷脑净含量计)，硫脲5.0g，甘油20ml，EDTA钙钠0.02g，饱和碳酸钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
制备工艺：取处方量的碳酸利多卡因注射液、甘油、L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物于盛有450ml注射用水的不锈钢小桶中，搅拌使溶解，用碳酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内，加注射用水定容至全量，加0.005％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；②溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.65μm微孔滤膜过滤；③取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
将上述方法制备的样品遮光，在冷暗处贮藏24个月，溶液保持澄明，主药利多卡因的含量在本处方量的标示量的90-110％范围内。
实施例25复方利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：5ml/支，10ml/支)
处方：碳酸利多卡因注射液402.5ml(以利多卡因净含量计17.2mg/ml，符合中国药品标准规范)(pH值至6.6～7.2范围内)，薄荷脑2-羟丙基-β-环糊精包合物1.3g(以薄荷脑净含量计)，硫脲3.0g，2-羟丙基-β-环糊精6.0g，EDTA钙钠0.01g，1M柠檬酸和1M葡萄糖酸钠溶液适量，注射用水加至1000ml；
制备工艺：①取处方量的碳酸利多卡因注射液402.5ml、硫脲、2-羟丙基-β-环糊精、薄荷脑2-羟丙基-β-环糊精包合物、EDTA钙钠于盛有500ml注射用水的不锈钢小桶中，搅拌使溶解，用柠檬酸和葡萄糖酸钠溶液调节溶液的pH值至7.0～7.4范围内，加注射用水定容至全量，加0.005％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；②溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；③取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃；将已灭菌安瓿取出，检验，包装，即得。
实施例26复方利多卡因薄荷脑注射乳剂的制备(规格：10ml/支，20ml/支)
处方：利多卡因34.62g，精制大豆油10g、精制蛋黄卵磷脂1.2g、乌拉坦20g，柠檬酸20g，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲10.0g，甘油250.0ml，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯50g，EDTA钙钠0.1g，10％葡萄糖酸钠溶液适量和10％的柠檬酸溶液适量，注射用水加至5L，
制备过程：①分别取处方量的乌拉坦、加利多卡因，柠檬酸、甘油、L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、EDTA钙钠于2000ml注射用水中，用适量的10％葡萄糖酸钠溶液和10％的柠檬酸溶液使溶解；②取处方量的甘油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、精制大豆油、精制蛋黄卵磷脂于2000ml注射用水中，搅拌使乳化；然后将两者混合均匀，补加冷注射用水至全量，针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附，并用适量的10％葡萄糖酸钠溶液和10％的柠檬酸溶液调节溶液的pH值至6.5～7.5范围内；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，溶液用钛滤器、1μm微孔膜过滤器过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，合格后灌封于安瓿瓶中；灭菌：采用100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灭菌结束后待安瓿温度降至30℃±2℃。
实施例27复方利多卡因薄荷脑液体剂的制备(规格：50ml/瓶)
处方：利多卡因34.62g，乌拉坦20g，门冬氨酸10g、L-薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以L-薄荷脑净含量计)，硫脲30.0g，聚季铵盐-1 0.5g，EDTA钙钠0.2g，甘油200ml，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯20g，3M柠檬酸溶液和2M柠檬酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：取处方量的利多卡因于4000ml乙醇的不锈钢的小桶中，加适量的柠檬酸溶液，搅拌使溶解，再分别加入处方量的薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、乌拉坦、门冬氨酸、硫脲、聚季铵盐-1、EDTA钙钠、甘油和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯，搅拌使溶解，并用适量的柠檬酸溶液和柠檬酸钠溶液共同调节液体的pH值至6.9～7.4范围内；补加注射用水至全量，于药用瓶中灌装，加盖，压塞，采用100℃流通蒸汽灭菌30min，取出冷却，检验，包装，即得。
实施例28利多卡因薄荷脑乳膏的制备(规格20ml/支)
制备工艺：1)称取处方量的单硬脂肪酸甘油酯、硬脂酸和十六醇于烧杯中混合，加热使熔化，备用；2)分别取处方量的利多卡因、山梨酸、薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物、聚季铵盐-1、EDTA钙钠、甘油和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯加入350ml的注射用水的容器中，用1mol/L的柠檬酸和柠檬酸钠溶液调节pH为6.001-6.8，搅拌使溶解；3)不断搅拌下将1)加到2)的溶液中，补加注射用水至全量，乳化，过200目尼龙筛，冷却，按20ml/瓶分装，密封，即得。
实施例29利多卡因薄荷脑软膏的制备(规格10g/瓶)
处方：利多卡因17.31g，薄荷脑3.25g，蜂蜡50g、甘油50g，羊毛脂30g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取凡士林800g、处方量的蜂蜡、甘油、羊毛脂于烧杯中，加热至60～70℃使熔，然后依次加入过100目筛的处方量的利多卡因、薄荷脑充分搅拌混匀，分装，密封，包装。
实施例30利多卡因薄荷脑软膏的制备(规格5g/瓶)
处方：利多卡因6.93g，L-薄荷脑1.3g，硬脂酸聚烃氧40脂60g、甘油100g，羊毛脂40g，十六醇80g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取凡士林650g、处方量的硬脂酸聚烃氧40脂、甘油、羊毛脂、十六醇混合于烧杯中，加热至60～70℃使熔，然后依次加入过100目筛的处方量的利多卡因、L-薄荷脑充分搅拌混匀，加凡士林至1000g，混匀，分装，密封，包装。
实施例31利多卡因薄荷脑软膏的制备(规格5g/支，50g/支)
处方：利多卡因30g，L-薄荷脑20g，硬脂酸聚烃氧40脂60g、甘油100g，羊毛脂40g，十六醇80g，十八醇20g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取凡士林600g、处方量的硬脂酸聚烃氧40脂、甘油、羊毛脂混合于烧杯中，加热至60～70℃使熔，然后依次加入过80目筛的处方量的利多卡因、L-薄荷脑充分搅拌混匀，分装于药用软管中，密封，包装。
实施例32复方利多卡因薄荷脑凝胶的制备(规格10ml/支，20ml/支)
处方：利多卡因6.93g，L-薄荷脑羟丙基-β-环糊精包合物2.0g(以L-薄荷脑计重量)，卡波姆980 20g，聚乙二醇4000 80g，单硬脂肪酸甘油酯30g，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯2g，海藻糖4g，聚季铵盐-1 0.01g，乙二胺四乙酸钠0.1g，氯化钠适量，2M的柠檬酸溶液或和三乙醇胺适量，注射用水加至1000ml
制备工艺：1)称取处方量的卡波姆980于800ml注射用水，使溶胀分散，再加处方量的聚乙二醇4000、单硬脂肪酸甘油酯，使溶解，备用；2)称取处方量的利多卡因于100ml注射用水的不锈钢小桶中，加柠檬酸溶液，搅拌使溶解，加处方量的海藻糖、依地酸二钠、聚季铵盐-1、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯于不锈钢小桶中，搅拌使溶解，用柠檬酸或和三乙醇胺调节pH值至6.7，加注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，将其分装入10ml药用软管中，并密封、检验、即得。
实施例36复方利多卡因薄荷脑溶液剂的制备(规格：50ml/瓶)
处方：利多卡因34.62g，L-门冬氨酸5g、乌拉坦20g，赖氨酸5g，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲30.0g，2M苹果酸溶液适量，2M葡萄糖酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：取处方量的利多卡因、L-门冬氨酸于2000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌20min，加适量的苹果酸溶液，搅拌使溶，分别取处方量的L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、乌拉坦，硫脲、赖氨酸于2000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌使溶解，然后将两种溶液混合，并用苹果酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内；补加注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.65μm微孔滤膜过滤；取样，测定中间品含量、pH、可见异物，然后灌装药用瓶中、加塞、压盖密封,灭菌，检验，包装，即得。
实施例37复方利多卡因薄荷脑注射剂的制备(规格：2ml/支，5ml/支，10ml/瓶)
处方：利多卡因34.6g，酒石酸肾上腺素0.1732mg，L-门冬氨酸5g、乌拉坦10g，赖氨酸5g，L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物6.5g(以薄荷脑净含量计)，硫脲30.0g，乙二胺四乙酸钙钠0.6g，2M苹果酸溶液适量，2M葡萄糖酸钠溶液适量，注射用水加至5L；
制备过程：①取处方量的利多卡因、酒石酸肾上腺素、L-门冬氨酸于2000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌20min，加适量的苹果酸溶液，搅拌使溶，②分别取处方量的L-薄荷脑3-羟丙基-β-环糊精包合物、乌拉坦，硫脲、赖氨酸、乙二胺四乙酸钙钠于2000ml注射用水的不锈钢的小桶中，搅拌使溶解，然后将两种溶液混合，并用苹果酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节溶液的pH值至6.9～7.4范围内；补加注射用水至全量，加0.05％针用活性炭加入上述溶液中，搅拌吸附20分钟；③溶液用钛滤器循环过滤15分钟，滤液再用0.45μm微孔滤膜过滤；④取样，测定中间品含量、pH、可见异物，然后灌装西林瓶中、加塞、压盖密封,灭菌，检验，包装，即得。
实施例38
本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物安全性试验结果
一、本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物过敏反应试验
1、试验目的
观察本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物经全身给药有无致敏作用。
2、试验材料
2.1.受试动物：成年健康白色豚鼠，雄性，体重200-300g。
2.2.受试物：本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物。
2.3.对照药：卵清蛋白，临用前用蒸馏水稀释成5％卵清蛋白备用。
3、试验方法
3.1.致敏接触：取豚鼠32只，随机分为4组，分别为溶媒对照组、受试药物组1、受试药物组2和阳性对照组。每组8只动物。各组动物分别腹腔注射(ip)等容量(0.5ml)0.9％氯化钠溶液、本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物溶液(实施例1法、实施例2法制备)及5％卵清蛋白，隔日一次，连续5次。
3.2.激发试验：将各组动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组、受试药物组及阳性对照组豚鼠分别经颈外静脉注射0.9％氯化钠溶液、本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物溶液及5％卵清蛋白1ml。观察并记录给药后即刻至15、30、60、120和180min内动物有无如过敏反应症状。
4、试验结果
豚鼠腹腔致敏注射0.9％氯化钠溶液、本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物溶液及5％卵清蛋白致敏后，动物一般情况良好，饮食、排尿及粪便状况正常。动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组和受试药物组动物激发给药后即刻至15、30、60、120和180min内均未见咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难甚至死亡等过敏反应症状，故评价为过敏反应阴性。阳性对照组豚鼠激发给药后均立即出现痉挛抽搐、喘息、呼吸困难及紫绀等现象，并于激发给药后5min内死亡，过敏反应均为极强阳性，见表2
表2本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物致豚鼠过敏反应及其程度
5、试验结论
豚鼠静脉注射本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象。表明本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物对受试动物无致敏作用。
实施例39复方利多卡因薄荷醇药物组合物溶血性反应试验
1、试验目的：观察复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物加入到红细胞混悬液中是否产生溶血作用及红细胞凝集现象。
2、试验材料
受试药物：盐酸利多卡因注射液的对照组的溶液和本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物溶液
3、试验方法
3.1.2％红细胞混悬液制备：每次取健康人血6ml，肝素抗凝，用玻璃棒不断搅动血液。加入约10倍量的生理盐水，摇匀，1500rpm离心15min，去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水按上述方法反复洗涤3～4次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液，供试验用。在本实施例中此红细胞制备可多次进行。
3.2.试验方法：取洁净试管7只，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表4所示依次加入2％红细胞混悬液2.5ml和不同容积生理盐水，混匀，37℃±0.5℃温育半小时后，第1-5管加入不同容积的盐酸利多卡因注射液的对照组的溶液和本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物溶液(本发明的按各实施例法制备)，第6管加入生理盐水2.5ml，第7管加入蒸馏水2.5ml，混匀后，立即置37℃±0.5℃温育。15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时和3小时各观察一次。溶液若呈澄明红色，管底无或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，则再进一步对细胞凝集现象进行判定。
4、试验结果
结果见下表3，可见1～5管在所观察的3小时内上清液均无色透亮，且无絮状物。第7管溶液呈澄明红色，表示阳性对照管有溶血产生。
表3利多卡因薄荷醇药物组合物对人红细胞悬液的作用
5、试验结论
本发明的复方利多卡因薄荷醇注射剂的药物组合物各实施例法组的溶液0.1～0.5ml加入到2％人红细胞混悬液中，连续观察3小时，结果各管均未出现溶血及红细胞凝集现象，红细胞沉积于管底，上清液无色澄明，无絮状物。表明该药无溶血反应及红细胞凝集现象。而盐酸利多卡因注射液的对照组的溶液0.5ml加入到2％人红细胞混悬液中，连续观察3小时，呈澄明红色，管底有部分红细胞残留，表明有部分溶血发生。
实施例40复方利多卡因薄荷醇注射剂药物组合物血管注射刺激性试验
1、试验目的：观察动物在静脉滴注0.9％生理盐水、本发明的药物组合物注射液及对照药注射液后，产生的血管刺激反应情况。
2、试验材料：2.1.动物：成年健康新西兰大耳白雌性家兔，体重2.5～3.0kg。
2.2.受试物：复方盐酸利多卡因注射剂对照组[中国国家药品标准WS1－(X－109)-2000Z]；本发明的药物组合物注射液(实施例9、实施例12、实施例16、实施例18法制备)；
本发明的药物组合物注射液及复方盐酸利多卡因注射剂对照组的注射液。
3、试验方法：雌性家兔13只，第1只未用任何药物，作空白平行对照观察；另外12只分别分四组分别于右耳缘静脉滴注复方盐酸利多卡因注射剂对照溶液(按照国家药品标准WS1－(X－109)-2000Z配制)、以及各实施例法组的溶液；给药体积为0.8ml/kg，滴注速度为25～30滴/min；左耳缘静脉给予等容量生理盐水作对照，滴注速度与受试药相同。每天一次，连续滴注5天。滴注期间，每天肉眼定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第7天处死家兔，在双侧耳缘静脉近心端距注射部位1.0cm～1.5cm处取材，用甲醛固定，做常规组织切片，进行病理学检查。
4、试验结果
4.1.肉眼结果：
静脉滴注本实施例各组溶液，给药的静脉较生理盐水对侧静脉轻度扩张，停药24h后，可见针刺处的渗血在静脉周围形成皮下硬结，给药侧与给静脉滴注生理盐水侧无明显差异，其它肉眼观察的结果与生理盐水侧无明显差异。
复方盐酸利多卡因薄荷醇注射剂对照组在滴注过程中动物多次挣扎，提示对照组对机体有一定的刺激性，能引起血管疼痛，并存在血管充血发红，血管内皮细胞轻度肿胀，周围组织水肿等炎症反应情况。
4.2.病理结果：
空白对照组：镜下见静脉血管腔完整，未见狭窄，其管壁未见炎性细胞浸润。
生理盐水侧：(左耳缘静脉，滴注生理盐水溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
本发明受试药物组：(右耳缘静脉，滴注本发明的药物组合物)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
对照药物组(右耳缘静脉，滴注对照药物组溶液)镜下见静脉血管腔肿胀，管壁炎性细胞浸润明显。
5、试验结论
家兔耳缘静脉滴注本发明的本发明的药物组合物的稀释溶液5天后，注射部位无肉眼所见刺激性反应，而复方盐酸利多卡因薄荷醇注射剂的对照组存在肉眼所见的刺激性反应。显微病理检查结果表明，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化，此结果与溶媒对照组一致；对照药物组则存在病理上的损伤。提示：本发明的药物组合物对血管无明显刺激性，而复方盐酸利多卡因薄荷醇注射剂的对照组则对血管有明显的刺激性。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。