一种基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的制备方法与应用与流程

文档序号:12343592阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束,其特征在于,通过1,5-二氟-2,4-二硝基苯上的两个氟原子分别被透明质酸和2-(N,N-二乙基氨基)-二氮烯-2-氧钠盐亲核取代,形成基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的聚合物,该聚合物在水中自发形成胶束,所述的透明质酸的分子量为1~100kDa。

2.权利要求1所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)取透明质酸10mg~1g、1,5-二氟-2,4-二硝基苯50mg~1g置于研钵中,再加10mg~1g的碱性试剂,研磨1~20min,然后转入50mL烧瓶中,78℃油浴加热搅拌12h,反应完成后,用二氯甲烷洗去游离的1,5-二氟-2,4-二硝基苯,离心,沉淀自然干燥,即得透明质酸单氟取代产物;所述的碱性试剂为无水碳酸钠或碳酸氢钠;

2)①取透明质酸单氟取代产物10mg~1g 置三口烧瓶中,用500ul~10mL的反应溶剂溶解,再加500ul~10mL的叔丁醇,氮气保护下冷却到0 ℃;②取2-(N,N-二乙基氨基)-二氮烯-2-氧钠盐10~500mg溶于500ul~10mL的甲醇中;③将步骤①、②溶液混合,23-27℃下搅拌48h,反应结束后用3~5倍预冷丙酮沉提,2000rpm离心,沉淀再用丙酮洗两遍;水复溶,置透析袋中透析8h,透析液为超纯水,冻干,即得基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束,所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

3.根据权利要求1所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)取透明质酸 100mg、1,5-二氟-2,4-二硝基苯150.27mg置于研钵中,再加104.1mg的无水碳酸钠,研磨5min,然后转入50mL烧瓶中,78℃油浴加热搅拌12h;反应完成后,用30mL的二氯甲烷洗去游离的1,5-二氟-2,4-二硝基苯,离心,沉淀自然干燥,即得透明质酸单氟取代产物;

2)①取透明质酸单氟取代产物17.6mg 置25mL的三口烧瓶中,加700ul N,N-二甲基甲酰胺溶解,再加700ul 的叔丁醇,氮气保护下冷却到0 ℃;②取2-(N,N-二乙基氨基)-二氮烯-2-氧钠盐10mg溶于500ul的甲醇中,然后滴加到①中;③逐渐升温至23-27℃,23-27℃下搅拌48h,反应结束后用3倍预冷丙酮沉提,2000rpm离心,沉淀再用丙酮洗两遍;水复溶,置透析袋中透析8h,透析液为超纯水,冻干,即得基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束。

4.根据权利要求1所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)取透明质酸100mg、1,5-二氟-2,4-二硝基苯150.27mg置于研钵中,再加123.68mg的碳酸氢钠,研磨5min;然后转入50mL烧瓶中,78℃油浴加热搅拌12h;反应完成后,用30mL的二氯甲烷洗去游离的1,5-二氟-2,4-二硝基苯,离心,沉淀自然干燥,即得透明质酸单氟取代产物;

2)①取透明质酸单氟取代产物35.2mg 置25mL的三口烧瓶中,加1.4mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,再加1.4mL 的叔丁醇,氮气保护下冷却到0 ℃;②取2-(N,N-二乙基氨基)-二氮烯-2-氧钠盐20mg溶于1mL的甲醇中,然后滴加到①中;③逐渐升至23-27℃,23-27℃下搅拌48h,反应结束后用4倍预冷丙酮沉提,2000rpm离心,沉淀再用丙酮洗两遍;水复溶,置透析袋中透析8h,透析液为超纯水,冻干,即得基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束。

5.根据权利要求1所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)取透明质酸60mg、1,5-二氟-2,4-二硝基苯90.16mg置于研钵中,再加62.46mg的无水碳酸钠,研磨5min;然后转入50mL烧瓶中,78℃油浴加热搅拌12h;反应完成后,用30mL的二氯甲烷洗去游离的FFDNB,离心,沉淀自然干燥,即得透明质酸单氟取代产物;

2)①取透明质酸单氟取代产物44mg 置25mL的三口烧瓶中,加1.5mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,再加1.5mL 的叔丁醇,氮气保护下冷却到0 ℃;②取2-(N,N-二乙基氨基)-二氮烯-2-氧钠盐25mg溶于1mL的甲醇中,然后滴加到①中;③逐渐升至23-27℃,23-27℃下搅拌48h,反应结束后用5倍预冷丙酮沉提,2000rpm离心,沉淀再用丙酮洗两遍;水复溶,置透析袋中透析8h,透析液为超纯水,冻干,即得基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束。

6.一种基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的药物组合物,其特征在于,是将透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束和抗肿瘤药物制成载药纳米胶束,所述的抗肿瘤药物为紫杉醇、阿霉素、长春新碱、羟基喜树碱。

7.权利要求6所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的药物组合物的制备方法,其特征在于,取冻干后的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束与水按1-20:1000溶于水中,形成胶束溶液;抗肿瘤药物溶解在适当溶剂中后滴加到胶束溶液中,23-27℃搅拌30min,冰浴下探头超声30min,透析除去游离药物,透析液离心,0.45μm滤膜过滤,冻干,即得载药纳米胶束;所述的适当溶剂是指药学上使用的能溶解该药物的溶剂。

8.权利要求1所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

9.权利要求2-5任一项所述的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束的制备方法制备的基于透明质酸修饰的能够递送一氧化氮的胶束在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。

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