一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种芒果苷含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：芒果苷，又称莞知母宁、芒果素，主要是从漆树科植物芒果树叶，扁桃树叶、果实、树皮，龙胆科植物东北龙胆，川西獐芽菜，百合科植物知母，水龙骨科植物光石韦，瑞香科树木的地上部分，贯叶连翘、暴马丁香的根等植物中提取、分离和纯化得到的天然多酚类化合物，为四羟基吡酮的碳苷、属双苯吡酮类化合物。芒果苷可用于治疗慢性支气管炎有较好疗效，是藏茵陈治疗肝炎的主要有效成分，是知母根茎中抗病毒的活性成分。据文献报道，芒果苷具有明显的中枢神经系统兴奋作用，芒果苷腹腔注射可使受试动物出现动作震颤、竖毛、强迫性撕打和自主活动增加等症状。芒果苷具有体外抗i型单纯疱疹病毒（hsv-i）作用，其抗病毒作用归因于它抑制细胞内病毒复制的能力。芒果苷的药理作用明确；植物来源广泛，目前临床上主要应用于呼吸系统疾病。此外，芒果苷具有抗癌、抗病毒以及抗糖尿病等活性，已经越来越受到人们的关注，相信随着研究的深入，芒果苷必将拥有很好的开发前景。芒果苷水溶解性极差，使其在临床应用中大受限制。而去糖元的芒果苷苷元可改善其水溶解性，但水溶解性还是较低。常规的口服固体制剂，芒果苷类化合物均不能很好地以分子状态形式分散，溶解性差、生物利用度低。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种水溶解性好、生物利用度高的含芒果苷类化合物的药物制剂及其制备方法。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，它是由芒果苷类化合物、人参皂苷和辅料制成的泡腾片，ph值为7.0～8.2。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，所述的芒果苷类化合物是芒果苷或芒果苷苷元中的任何一种。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，所述的人参皂苷是人参皂苷ro、rb1、rc中的任何一种或一种以上。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，所述的辅料包括酸性物质、碱性物质、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、矫味剂和ph调节剂。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，所述酸性物质选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸中的一种或二种以上。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，所述碱性物质选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或二种以上。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，所述的ph调节剂为柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠中的一种或一种以上。一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂的制备方法，包括如下步骤：（1）将芒果苷类化合物的乙醇溶液滴入到含有人参皂苷的水溶液中，快速搅拌10~90min，形成胶束溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到含有芒果苷类化合物和人参皂苷的粉末剂a；搅拌速度为100~3000r/min，优选600r/min；（2）取2份相同重量的步骤（1）所得粉末剂a，其中一份加入酸性物质混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成酸性粒，另一份加入碱性物质混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（3）将步骤（2）所得的酸性粒和碱性粒分别于进风温度为40~80°c的沸腾床内干燥，然后将它们搅拌混合均匀，再加入适量聚乙二醇、矫味剂和ph调节剂，搅拌混匀，经压片、灭菌即得泡腾片药物制剂；干燥温度优选60°c。如上所述的聚乙二醇的分子量为2000~10000道尔顿，优选6000道尔顿。如上所述的一种含芒果苷类化合物的泡腾片药物制剂，具有用于抗肿瘤、抗痛风、降血糖的用途。本发明将芒果苷或芒果苷苷元与人参皂苷形成胶束溶液，然后经冷冻干燥或喷雾干燥，进一步制备成泡腾片制剂。本发明形成胶束，95%以上的胶束粒径在1微米以下；制备的泡腾片具有水溶性好，生物利用度高的特点。附图说明图1为本发明的芒果苷与人参皂苷rb1形成的胶束经冷冻干燥后的透射电镜照片；图2为本发明的芒果苷苷元与人参皂苷ro形成的胶束经冷冻干燥后的透射电镜照片。具体实施方式为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。实施例1本发明的含有芒果苷的泡腾片制备工艺如下：（1）将10l浓度为1mg/ml芒果苷的乙醇溶液缓慢滴入到浓度为100l浓度为1.5mg/ml的人参皂苷rb1溶液中，搅拌60min，搅拌速度为500r/min，得到含有芒果苷的胶束溶液；（2）将上述含有芒果苷的胶束溶液喷雾干燥得到含有芒果苷的粉末；（3）取2份相同重量的步骤（2）所得的含有芒果苷的粉末，其中一份加入酒石酸12.1克混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制成酸性粒；另一份加入碳酸氢钠21.9克混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（4）分别将步骤（3）所得的酸性粒和碱性粒在60°c的沸腾床内干燥20分钟；（5）将干燥后的酸性粒和碱性粒搅拌混合均匀，再加入1.5克聚乙二醇6000、1.3克l-阿拉伯糖、适量0.89克芒果香精和0.1克磷酸二氢钠，搅拌混匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3%以下；（6）测定干颗粒中芒果苷含量，根据测定结果，压片，包装即得泡腾片。实施例2本发明的含有芒果苷的泡腾片制备工艺如下：（1）将10l浓度为1.2mg/ml芒果苷的乙醇溶液缓慢滴入到浓度为120l浓度为1.3mg/ml的人参皂苷ro溶液中，搅拌40min，搅拌速度为400r/min，得到含有芒果苷的胶束溶液；（2）将上述含有芒果苷的胶束溶液喷雾干燥得到含有芒果苷的粉末；（3）取2份相同重量的步骤（2）所得的含有芒果苷的粉末，其中一份加入酒石酸12.8克混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制成酸性粒；另一份加入碳酸氢钠22.7克混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（4）分别将步骤（3）所得的酸性粒和碱性粒在62°c的沸腾床内干燥15分钟；（5）将干燥后的酸性粒和碱性粒搅拌混合均匀，再加入1.2克聚乙二醇6000、1.09克l-阿拉伯糖、适量0.85克芒果香精和0.3克磷酸二氢钠，搅拌混匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3%以下；（6）测定干颗粒中芒果苷含量，根据测定结果，压片，包装即得泡腾片。实施例3本发明的含有芒果苷的泡腾片制备工艺如下：（1）将10l浓度为1.5mg/ml芒果苷的乙醇溶液缓慢滴入到浓度为150l浓度为1.0mg/ml的人参皂苷rc溶液中，搅拌50min，搅拌速度为600r/min，得到含有芒果苷的胶束溶液；（2）将上述含有芒果苷的胶束溶液喷雾干燥得到含有芒果苷的粉末；（3）取2份相同重量的步骤（2）所得的含有芒果苷的粉末，其中一份加入柠檬酸16.5克混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制成酸性粒；另一份加入碳酸氢钠25.3克混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（4）分别将步骤（3）所得的酸性粒和碱性粒在58°c的沸腾床内干燥15分钟；（5）将干燥后的酸性粒和碱性粒搅拌混合均匀，再加入1.1克聚乙二醇6000、1.2克l-阿拉伯糖、0.6克芒果香精和0.25克磷酸二氢钠，搅拌混匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3%以下；（6）测定干颗粒中芒果苷含量，根据测定结果，压片，包装即得泡腾片。实施例4本发明的含有芒果苷苷元的泡腾片制备工艺如下：（1）将10l浓度为1.1mg/ml芒果苷苷元的乙醇溶液缓慢滴入到浓度为160l浓度为1.0mg/ml的人参皂苷rb1溶液中，搅拌60min，搅拌速度为550r/min，得到含有芒果苷苷元的胶束溶液；（2）将上述含有芒果苷苷元的胶束溶液喷雾干燥得到含有芒果苷苷元的粉末；（3）取2份相同重量的步骤（2）所得的含有芒果苷苷元的粉末，其中一份加入柠檬酸13克混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制成酸性粒；另一份加入碳酸氢钠21克混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（4）分别将步骤（3）所得的酸性粒和碱性粒在60°c的沸腾床内干燥20分钟；（5）将干燥后的酸性粒和碱性粒搅拌混合均匀，再加入0.96克聚乙二醇6000、1.5克l-阿拉伯糖、适量0.8克芒果香精和0.3克磷酸二氢钠，搅拌混匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3%以下；（6）测定干颗粒中芒果苷苷元含量，根据测定结果，压片，包装即得泡腾片。实施例5本发明的含有芒果苷苷元的泡腾片制备工艺如下：（1）将10l浓度为1.25mg/ml芒果苷苷元的乙醇溶液缓慢滴入到浓度为110l浓度为1.1mg/ml的人参皂苷rc溶液中，搅拌45min，搅拌速度为520r/min，得到含有芒果苷苷元的胶束溶液；（2）将上述含有芒果苷苷元的胶束溶液喷雾干燥得到含有芒果苷苷元的粉末；（3）取2份相同重量的步骤（2）所得的含有芒果苷苷元的粉末，其中一份加入柠檬酸15克混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制成酸性粒；另一份加入碳酸氢钠22.5克混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（4）分别将步骤（3）所得的酸性粒和碱性粒在60°c的沸腾床内干燥20分钟；（5）将干燥后的酸性粒和碱性粒搅拌混合均匀，再加入1.52克聚乙二醇6000、2.5克l-阿拉伯糖、0.5克芒果香精和0.1克磷酸二氢钠，搅拌混匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3%以下；（6）测定干颗粒中芒果苷苷元含量，根据测定结果，压片，包装即得泡腾片。实施例6本发明的含有芒果苷苷元的泡腾片制备工艺如下：（1）将12l浓度为0.8mg/ml芒果苷苷元的乙醇溶液缓慢滴入到浓度为200l浓度为0.9mg/ml的人参皂苷ro溶液中，搅拌55min，搅拌速度为430r/min，得到含有芒果苷苷元的胶束溶液；（2）将上述含有芒果苷苷元的胶束溶液喷雾干燥得到含有芒果苷苷元的粉末；（3）取2份相同重量的步骤（2）所得的含有芒果苷苷元的粉末，其中一份加入柠檬酸14克混匀，置于高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制成酸性粒；另一份加入碳酸氢钠21.3克混匀，置于另一高效湿法混合制粒机中，喷质量浓度为10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制成碱性粒；（4）分别将步骤（3）所得的酸性粒和碱性粒在60°c的沸腾床内干燥20分钟；（5）将干燥后的酸性粒和碱性粒搅拌混合均匀，再加入1.01克聚乙二醇6000、2.1克l-阿拉伯糖、适量0.3克芒果香精和0.12克磷酸二氢钠，搅拌混匀，用1mm筛整粒，干颗粒的水分控制在3%以下；（6）测定干颗粒中芒果苷苷元含量，根据测定结果，压片，包装即得泡腾片。检测制得的芒果苷苷元泡腾片，崩解﹤3分钟，脆碎0.65%，发泡量﹥15ml，ph值7.63，芒果苷苷元含量12.2%。实施例7：生物利用度研究1、试验药物：芒果苷原料(含量98.7%)，芒果苷苷元原料(99.3%)，芒果苷泡腾片(实施例2制备)，芒果苷苷元泡腾片(实施例5制备)。芒果苷对照品(中国药品生物制品检定所)；芒果苷苷元对照品(成都普菲德生物技术有限公司提供)；柚皮苷对照品(成都普菲德生物技术有限公司提供)；2、试验动物：sd大鼠，雌雄各半，体重在160至200g之间；3、血浆样品芒果苷和芒果苷苷元浓度测定方法：3.1试剂：甲醇(merck)，色谱纯；乙酸(dima公司)，色谱纯；水，超纯水，自制；硫酸酯酶，β-葡萄糖醛酸糖苷酶(sigma公司)；3.2给药：动物分4组，每组6只，灌胃给药，芒果苷原料(26.5mg/kg)，芒果苷苷元原料(16.5mg/kg)，芒果苷泡腾片(相当于芒果苷26.5mg/kg)，芒果苷苷元泡腾片(相当于芒果苷苷元16.5mg/kg)；3.3样本采集：分别于给药前（空白对照）及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、24h由眼眶采静脉血0.5ml，置肝素抗凝，3500r/min离心10min，分离血浆双份于-80°c冰箱保存备用；3.4血浆样本芒果苷和芒果苷苷元lc-ms/ms测定方法：色谱条件：色谱柱，agilentc18柱（填料粒径2.7μm，柱规格150mm×3.0mm）；流动相，甲醇/0.15％乙酸水溶液＝50/50；流速，0.25ml/min，柱温：35°c；进样量，10μl；质谱条件：esi离子源；capillary，-3kv；gastemp，350°c；gasflow，12ml/min；nebulizer，30psi；正离子方式检测，扫描方式为多反应监测(mrm)，用于定量的离子分别为芒果苷m/z，母离子421，子离子301，碎裂电压120v，碰撞能量17v；芒果苷苷元m/z，母离子259，子离子215，碎裂电压130v，碰撞能量22v；内标柚皮苷m/z，母离子579，子离子271，碎裂电压180v，碰撞能量31v；扫描时间为0.61s；3.5血浆样本处理方法：精密量取血浆100μl置于空白离心管中，加入硫酸酯酶(2ku/ml)和β-葡萄醛酸糖苷酶(90ku/ml)各10μl，涡旋30s，于37°c水浴中孵育60min；取孵育好的血样，加入柚皮苷内标溶液(1μg/ml)10μl，涡旋40s，加入1mol/l的盐酸10μl酸化血样，涡旋40s，全部上样于经1ml甲醇、1ml水处理活化的固相小柱，然后依次加入1ml0.5%的乙酸水溶液和1ml5%的甲醇水溶液淋洗，抽干，加入1ml甲醇洗脱，搜集甲醇洗脱液于50°c水浴中氮气吹干，取200μl流动相复溶，涡旋4min，10000r/min离心10min，取上清液10μl进样分析。结果见表1和表2。表1：芒果苷与本发明所述芒果苷泡腾片大鼠血浆中芒果苷的药代动力学参数(n＝6)药代动力学参数芒果苷本发明所述芒果苷泡腾片cmax（μg/l）1462509t1/2（h）1.832.32auc（μg·h/l）251669769表2：芒果苷苷元与本发明所述芒果苷苷元泡腾片大鼠血浆中芒果苷的药代动力学参数(n＝6)药代动力学参数芒果苷苷元本发明所述芒果苷苷元泡腾片cmax（μg/l）498712329t1/2（h）4.765.73auc（μg·h/l）211082529322由表1，2的auc数据结果可见，芒果苷口服生物利用度很低，本发明所述芒果苷泡腾片口服生物利用度较芒果苷提升了约28倍；而芒果苷苷元口服生物利用度较芒果苷好些，芒果苷苷元泡腾片口服生物利用度较芒果苷苷元提升了约2.5倍。表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片溶解性好，具有高的生物利用度。实施例8：降尿酸药效比较1、试验材料：供试药品：芒果苷原料(含量98.7%)，芒果苷苷元原料(99.3%)，芒果苷泡腾片(实施例1制备)，芒果苷苷元泡腾片(实施例4制备)。芒果苷对照品(中国药品生物制品检定所)；芒果苷苷元对照品(成都普菲德生物技术有限公司提供)。尿酸测定试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供；2、试验动物：健康小鼠，雄性，体重18-22g，由北京大学实验动物中心提供；3、试验方法和结果：雄性小鼠体重18～22g，随机分为7组，每组10只，分别为：芒果苷、芒果苷苷元、芒果苷泡腾片、芒果苷苷元泡腾片组、正常对照组、高尿酸模型对照组、别嘌醇阳性对照组。分别灌胃给予等体积溶媒(0.5%cmc-na)、芒果苷5.8mg/kg、芒果苷泡腾片(相当于芒果苷5.8mg/kg)、芒果苷苷元3.8mg/kg、芒果苷苷元泡腾片(相当于芒果苷苷元3.8mg/kg)，和别嘌醇1mg/kg，按10ml/kg每天给药2次，连续5次。腹腔注射尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾350mg/kg，抑制尿酸酶活性，造成高尿酸血症小鼠，正常对照组则注射等体积0.5%cmc-na溶液，注射后1h灌胃给予末次剂量的供试化合物，1h后拔眼采血，3000r/min离心10min，取血清，采用磷钨酸法测定血清尿酸水平，结果见表3。表3：含芒果苷类化合物的泡腾片对氧嗪酸钾所致急性高尿酸血症小鼠血尿酸的影响组别剂量（mg/kg）尿酸值（μmol/l）正常对照0.5%cmc-na142.3±23.2模型对照0.5%cmc-na256.2±59.7芒果苷5.8193.7±78.4芒果苷泡腾片5.8156.5±38.6芒果苷苷元3.8219.3±35.7芒果苷苷元泡腾片3.8179.2±41.1别嘌醇1147.1±37.9由表3结果可见，模型对照组动物腹腔注射尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾后，血清尿酸水平显著高于正常对照组，差异有统计学意义(p<0.01)，提示模型试验成功。灌胃给药5次后，芒果苷泡腾片组、芒果苷苷元泡腾片组能显著降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平。而芒果苷组和芒果苷苷元组也显示降尿酸作用，但是降尿酸程度不如对应的泡腾片制剂效果显著。表明本发明所述芒果苷泡腾片和芒果苷苷元泡腾片生物利用度高，降尿酸效果明显。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的产品和方法及其核心思想；应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。当前第1页12