专利名称：一种全合成淫羊藿苷类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及药物合成，具体涉及一种全合成淫羊藿苷类化合物的方法。
背景技术：
淫羊藿苷类化合物如下式
OH O其中R为H或Rham (鼠李糖)。 淫羊藿苷是小檗科淫羊藿属植物中的一种黄酮苷类化合物。作为中国应用最为广 泛、最为悠久的重要中草药之一的滋补类中药。在2000多年前始载于《神农本草经》，《中华 人民共和国药典》中收录有五种淫羊藿属植物。长期的实际应用认为淫羊藿具有补肾阳、强 筋骨、祛风湿等功效，并在治疗高血压、冠心病、骨质疏松、更年期综合症、阳痿、半身不遂、 四肢麻木等疾病中得到广泛应用。天然产物的主要有效成分的单一化合物作为化学药物本 身或药物研发的先导化合物是多年来药物研发人员从事化学药物研发的重要研究方法之 一，黄酮苷类化合物的淫羊藿苷也成为研究的热，。在植物化学研究人员从植物中提取出淫 羊藿苷以来，国内外众多学者对其药理作用进行了深入而广泛的研究。抗肿瘤功效、调节免 疫功能、改善心血管功能、抗衰老和抗氧化功能、增强抗毒病能力和增强性功能是已经发现 的淫羊藿苷主要生理活性。 目前，淫羊藿苷在中药中多是以有效成分的炮制品浸膏形式入药，还没有单一活 性成分作为治疗药物使用。本发明人以淫羊藿苷为单一活性成分作为器官免疫抑制剂研发 已经取得了效果。但是，淫羊藿苷单一化合物从天然植物中的提取及分离纯化必须综合使 用吸附、沉淀、萃取、离子交换和色谱等多项技术，其收率非常低，并且难以达到作为药物使 用所需的高纯度。淫羊藿苷单一化合物的全合成解决了这一问题，为我们下一步计划的临 床试验和可能的药物使用提供了保证。在我们开展这项研究工作之前，Yilin Li在CN101205223A中报道了了淫羊藿苷
类化合物的合成方法，其中式(I)的 R1为H， R2为H，该方法主要包括如下步骤 1)4'-甲基山奈酚与氯甲基甲醚及有机碱按摩尔比数为1 : 3 4 : 3 4混合， 以二氯甲烷为溶齐U，在0 3(TC反应6 18小时，得到3，7-二-0-(甲氧基甲基)_4'-甲 基山萘酚； 2)3，7-二-0-(甲氧基甲基)-4'-甲基山萘酚与溴异戊烯、无水碳酸钾以及催化 剂18-冠-6以摩尔比数1 : 1.5 3 : 0.05 0. l混合，在丙酮或乙腈溶剂中，在10
53(TC反应12 18小时，得到3， 7- 二 -O-(甲氧基甲基)_5-0_异戊烯基4'-甲基山萘酚；
3)3，7-二-0-(甲氧基甲基)_5-0-异戊烯基4'-甲基山萘酚以N，N-二甲基苯胺 或N，N- 二乙基苯胺为溶剂，在微波反应器中，500 800W功率微波辐照下反应30 60分 钟，得到3，7-二-0-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素粗品； 4)3，7-二-0-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素与浓度为1 2摩尔/升盐酸以摩尔 数比为l : 4 10混合，在极性溶剂中，在20 65t:反应2 18小时，经提取、浓縮并柱
层析和重结晶得到脱水淫羊藿素。 考虑到未来药物生产所要求的高产率、大批量且稳定的生产工艺、低环境影响等 因素，我们认为上述合成方法在以下方面需要改进i)由于使用氰化亚铜而产生不利的环 境影响。ii)合成路线较长。iii)在实际应用中引用的保护基团不够稳定，不利于质量检 测。iv)关键的重排反应由于使用微波反应难以应用于大批量生产。V)糖基团引入的方法 效果不好。 至今，在已发表的文献中，只有Yilin Li(CN101205223A)报道了这一化合物的全 合成。另有研究人员报道了相类似化合物的合成方法，从而得知对于淫羊藿苷类化合物或 相类似化合物的全合成涉及两个最主要的步骤一是在黄酮8位上选择性的引入异戊烯基 团，从而合成脱水淫羊藿素；二是由脱水淫羊藿素进行糖苷化，制备淫羊藿苷。
从目前的报道中，引入异戊烯基团主要通过采用直接烷基化和克莱森重排反应。 直接烷基化方法明显存在着反应选择性问题，克莱森重排反应关键是选择合适的底物进行 反应。研究人员利用不同的底物采用克莱森重排的办法在黄酮结构中引入异戊烯基团，下 面这一底物所进行的克莱森重排反应与其它底物相比具有比较高的收率和更简易的纯化
方法。
,0、 a / 90% 乂0、 ，0、 a zOH 考虑到合成工艺需要满足大批量高产率工业生产的实际要求，本发明选择相类似
底物进行克莱森重排反应。
OBn
0 . /"vU 0 在解决了最关键问题后，通过选择保护基团和脱保护方法便能在黄酮8位上选择 性的引入异戊烯基团。 合成这一化合物的第二个关键步骤，是由脱水淫羊藿素糖苷化合成淫羊藿苷。在 众多的报道中，P _溴化全乙酰葡萄糖在碱性条件或含银离子试剂条件下与懈皮素进行糖 苷化得到相应产物。但本发明人使用e-溴化全乙酰鼠李糖与脱水淫羊藿素进行相类似反 应时，没有得到满意的结果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种方法简便，不影响
环境，工艺稳定，并宜于工业化生产的制备天然产物淫羊藿苷类化合物的方法。 本发明提供了一种全合成制备淫羊藿苷类化合物的方法，淫羊藿苷类化合物如下
式
<formula>formula see original document page 7</formula> 其中R为H或Rham(鼠李糖)。
本发明方法包括下列步骤 1)苯甲醇，溴乙腈及氢化钠按摩尔配比1 : 2 3 : 3 5混合，以乙腈为溶齐U， 在5 45t:下搅拌3 8小时，硅胶柱层析纯化，梯度洗脱，洗脱剂配比为乙酸乙酯石油
醚=i : 30-1 : iovA得到氰甲基苯甲醚化合物ii 2)化合物II与间三苯酚及催化剂无水三氯化铝按摩尔配比1 : 0.8 1 : 0.05 0. 2混合，在乙醚中持续通入盐酸气，0 3(TC反应4 IO，然后密闭，再在 0 3(TC反应12 24，过滤后得到的固体再用水做溶剂，回流1 5小时，得到2-苯甲氧 基-l-(2，4，6-三羟基)苯甲酮化合物III ; 3)化合物III与氯甲醚及二异丙基乙胺按摩尔配比为1 : 2 2.5 : 3 4混合， 以二氯甲烷为溶剂，室温反应1小时得到2-苯甲氧基-1- (2-羟基-4， 6- 二 (甲氧甲基)) 苯甲酮化合物IV; 4)化合物IV与异戊烯及碳酸钾按摩尔配比为1 : 1.5 2 : 3 4混合，以丙酮 为溶剂，回流10 20小时得到2-苯甲氧基-1- (2， 4- 二 (甲氧甲基)-6- (3-甲基丁 -2-烯 氧基)苯甲酮化合物V; 5)化合物V以二苯醚为溶剂，在氩气保护下回流3 8小时得到2-苯甲氧 基-l-(6-羟基-2，4-二 (甲氧甲基)_3-(3-甲基丁 _2-烯基))苯甲酮化合物VI ;
6)化合物VI与溴化苄及碳酸钾按摩尔配比为1 : 1. 5 2 : 3 4混合，以丙酮 为溶剂，20 5(TC搅拌10 24小时，得到2-苯甲氧基_1_(6_苄氧基_2，4_ 二 (甲氧甲 基)-3-(3-甲基丁-2-烯基))苯甲酮化合物VII ; 7)化合物VII与浓度为1摩尔/升盐酸以摩尔配比为1 : 3 6混合，以甲醇和四 氢呋喃为l : 0. 5 1V/V为溶齐U，在10 3(TC搅拌3 8小时，经乙酸乙酯萃取，浓縮及
硅胶柱层析纯化，梯度洗脱，洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=1 : 6-i : 3V/v，得到2-苯
甲氧基-1- (6-节氧基-2-羟基-4-甲氧甲基-3- (3-甲基丁 -2-烯基)苯基)乙酮化合物
VIII ; 8)化合物VIII与对甲氧基苯甲酰氯及三乙胺按摩尔配比为1 : 1 1. 5 : 3 4混合，以二氯甲烷为溶剂，10 3(TC搅拌过夜得到化合物3-苯甲氧基-2-(2-苯甲氧基)乙酰基-5-甲氧甲基-6-(3-甲基丁 -2-烯基)苯基-4-甲氧基苯甲酮化合物IX ; 9)化合物IX与碳酸钾按摩尔配比为1 : 3 6混合，以吡啶为溶齐U，加热回流8
15小时得到3， 5- 二苯甲氧基-7-甲氧甲基脱水淫羊藿素化合物X ; 10)化合物X与雷尼镍催化剂以重量配比为1 : 0. 05 0. 2混合，以乙醇为溶剂， 通入氢气，在30 5(TC搅拌过夜，得到7-甲氧甲基脱水淫羊藿素化合物XI ;
11)化合物XI与三乙酰基-L-吡喃鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯摩尔配比为1 : 2 5混合，在与化合物XI的1% _10%摩尔比的三氟化硼乙醚催化下于-75到-3(TC发生糖苷 化，糖苷化产物再与四氟硼酸锂按摩尔配比为l : 2 4作用脱甲氧甲基保护，经二氯甲烷
萃取，浓縮及柱色谱纯化，得到的产物用按与其摩尔配比为i : 3的甲醇钠于25t:下脱乙酰
基，得淫羊藿次苷II。 合成反应式如下
8<formula>formula see original document page 9</formula>
本发明方法主要解决的关键问题为 (1)考虑到合成工艺需要满足大批量高产率工业生产的实际要求，选择了如下特
殊底物进行克莱森重排反应。
OBn (2)采用活化的13 -羟基全乙酰葡萄糖方法进行糖苷化反应，成功地转化脱水淫 羊藿素到淫羊藿苷。
(3)使用独特的方法进行脱保护基反应。 本发明方法用于制备淫羊藿苷类化合物，反应相对简便，收率高，产品质量稳定， 宜于工业化生产。
具体实施例方式实施例1合成化合物XI :7-甲氧甲基脱水淫羊藿素 1)合成氰甲基苯甲醚II :将氢化钠(74g， 1. 85mol)溶于无水500mL乙腈，在冰浴 下搅拌加入化合物I (lOOg，O. 93mol)溶在lOOmL乙腈得到的溶液，搅拌一小时后；缓慢加入 溴乙腈(222. 2g， 1. 85mol)溶液，滴加时间3. 5 4小时，滴加完后在冰浴中再搅拌2小时； 过滤，滤液在真空下浓縮，浓縮温度40 45t:，硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，洗脱剂配比为 乙酸乙酯石油醚=1 : 20-1 : 15v/v)得到151. 9g化合物II，收率73^。111 NMR(400MHz， CDC13) S 4. 24 (s， 2H) ， 4. 66 (s， 2H) ， 7. 34—7. 43 (m， 5H)。 2)合成2-苯甲氧基-l-(2，4，6-三羟基)苯甲酮III :间三苯酚(107. lg， 0.85mol)与化合物II(147g， lmol)在室温(30°C )下溶于500mL干燥的乙醚，加入催化 剂三氯化铝(11. 3g，0. lmol)，向溶液中持续快速通入盐酸气，同时有大量固体析出，室温 (30°C)搅拌反应4小时，然后停止通入盐酸气，将体系密闭，在室温(30°C)搅拌过夜；过 滤并用少量乙醚洗涤得到淡黄色固体。固体溶解在800mL的水中，回流2小时，冷却到室 温(3(TC)，静至过夜，有大量固体析出。抽虑、烘干得到227g红棕色固体化合物III，收率 97.8%。力NMR(400MHz， CDC13) S 4. 58 (s， 2H) ， 4. 71 (s， 2H) ， 7. 35—7. 37 (m， 5H)。
3)合成2-苯甲氧基-l-(2-羟基-4，6-二 (甲氧甲基))苯甲酮IV:化合物 I工I(51.3g，0. 197mol，86X纯度)与二异丙基乙胺(98mL，0. 592mol)在室温下溶于600mL 二氯甲烷中，在冰浴保持Ot:下搅拌加入化合物氯甲醚(30. lmL，O. 375mol)，滴加完后，升 到室温(30°C)继续搅拌l小时，加入600mLl摩尔/升盐酸，收集二氯甲烷层，水相再用 2X 200mL 二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓縮后，硅胶柱层析纯化
(梯度洗脱，洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚=i : 5-i : 4v/v)得到32.8g化合物iv，
收率56%。 NMR(400MHz，CDCl3) S 3. 36， 3. 4 (2s， 6H) ， 4. 4—4. 7 (d， 4H) ， 5. 08—5. 18(d，4H)， 6. 19，6. 29(2s，2H) ，7. 25-7. 43(m，5H) ， 13. 48(s， 1H) ;MS m/z 385(M+Na)+。
4)2-苯甲氧基-1-(2，4-二 (甲氧甲基)_6-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯甲酮V: 化合物IV(50g，0. 138mol)与碳酸钾(38. lg， mol)溶于干燥的400mL丙酮中，在冰浴保持 0。C下搅拌加入化合物1-溴-3-甲基-丁 -2-烯(19. 4mL， 0. 166mol)，滴加完后撤掉冰浴，
10用油浴锅加热到5(TC，反应过夜。大部分丙酮被蒸掉，加入300mL乙酸乙酯和300mL水溶 解，用1摩尔/升的盐酸调节水相的PH值为2-3，收集乙酸乙酯层，水相再用2X300mL乙 酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓縮得到54g棕黄色油状化合物 V，收率91 %。力NMR(400MHz， DMSO) S 1. 65—1. 68(d，6H) ，3. 31—3. 38(d，6H) ，4. 33(s，2H)，
4. 48-4. 69(m，4H) ，5. 11-5. 19(s，2H) ，5. 21-5. 27(s，2H) ，5. 29—5. 31 (m， 1H) ，6. 41 (s，2H)， 7. 25-7. 36 (m， 5H) ;MS m/z 453(M+Na) + 。 5)2-苯甲氧基-1-(6-羟基-2，4-二 (甲氧甲基)_3-(3_甲基丁_2_烯基))苯 甲酮VI :化合物V(0.24g， mol)溶于5mL苯甲醚，在氩气保护下，快速置入油浴锅中(预 先加热到24(TC)回流5小时，反应液冷却后直接硅胶柱层析化(梯度洗脱，洗脱剂配比 为乙酸乙酯石油醚=1 : 8-1 : 6v/v)得到125mg无色油状化合物IV，收率52X。 ^ 画R(400MHz， DMSO) S 1. 61-1. 72(2s，6H) ，3. 17-3. 19(d，2H) ，3. 24-3. 43(d，2H) ，4. 22(s， 1H) ， 4. 54-4. 56 (d， 4H) ， 4. 86 (s， 1H) ， 5. 06—5. 09 (m， 1H) ， 5. 19—5. 34 (2s， 2H) ， 6. 45 (s， 1H)， 7. 28-7. 37 (m， 5H) ， 10. 66 (s， 1H)。 6)2-苯甲氧基-1-(6-节氧基-2，4-二 (甲氧甲基)_3-(3-甲基丁-2-烯基)) 苯甲酮VII :化合物VI(0.62g，1.44mmo1)与碳酸钾(0. 4g， 2. 88mol)溶于干燥的20mL干 燥丙酮中，在搅拌下滴加化合物溴化苄(0. 3g， 1. 73mmo1)，室温(30°C )搅拌18小时，丙酮 在真空下蒸掉，加入10mL乙酸乙酯和lOmL水溶解，收集乙酸乙酯层，水相再用2X10mL乙 酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓縮得到0. 69g化合物VII，收率 92%。 7) 2-苯甲氧基-1- (6-节氧基-2-羟基_4_甲氧甲基_3_ (3-甲基丁 _2_烯基)苯 基)乙酮VIII :化合物VII(llg，21. lmmol)溶于300mL甲醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比 为l)中，加入80mL l摩尔/升的盐酸，室温( 30°C)搅拌3小时，甲醇和四氢呋喃在真空 下旋蒸掉，加入100mL乙酸乙酯溶解，分层，收集乙酸乙酯层，水相再用2X100mL乙酸乙酯 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓縮后，硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，洗脱剂 配比为乙酸乙酯石油醚=1:6-1: 3v/v)得到7. 19g黄色固体化合物VIII，收率72X。 工H NMR(400MHz， DMSO) S 1. 61-1. 72(2s，6H) ，3. 28(d，2H) ，3. 46(s，3H) ，4. 52—4. 60(d，2H)，
5. 05(s，2H) ，5. 16-5. 19(m， 1H) ，5. 24(s，2H) ，6. 30(s， 1H) ， 7. 21—7. 40 (m， 10H) ， 13. 72(s， 2H) ;MS m/z 477(M+H)+。 8)3-苯甲氧基-2-(2-苯甲氧基)乙酰基_5_甲氧甲基_6-(3_甲基丁_2_烯基)苯 基-4-甲氧基苯甲酮IX :化合物VlII(23mg，4. 8X10—5mol)与三乙胺(20mg， 1. 5X 10—W) 溶于5mL二氯甲烷中，滴加对甲氧基苯甲酰氯(17mg，9.6X10—Smol)，室温(30°C )搅拌过 夜。5mL水被加入，分层，收集有机层，再用2X5mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水 硫酸镁干燥、过滤并浓縮，硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，洗脱剂配比为乙酸乙酯石油醚= 1:8-1: 5v/v)得到化合物29mglX，收率98%。 MS m/z 611(M+H)+。
9) 3， 5- 二苯甲氧基-7-甲氧甲基脱水淫羊藿素X :化合物IX(23mg， 4. 75 X 10—5mol)溶于5mL吡啶中，加入无水碳酸钾((33mg， 2. 4 X 10—W))，加热回流 18小时，加入lmL饱和氯化铵溶液，用3X5mL乙酸乙酯萃取，有机相合并合后经饱和氯 化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓縮后，硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，洗脱剂配比 为乙酸乙酯石油醚=1:5-1: 2v/v)得到18mg黄色固体化合物X，收率64%。 ^
11腿(400MHz， DMSO) S 1. 62， 1. 78(2s，6H) ，3. 41 (s，3H) ，3. 52 (d， 2H) ， 3. 83(s，3H) ，5. 02(s， 2H) ， 5. 06-5. 09 (m， 1H) ， 5. 27 (s， 2H) ， 5. 38 (s， 2H) ， 6. 83 (s， 1H) ， 7. 08 (d， 2H) ， 7. 22—7. 49 (m， 8H) ， 7. 63 (d， 2H) ， 7. 96 (d， 2H) ;MS m/z 593(M+H) + 。 10)7-甲氧甲基脱水淫羊藿素XI :化合物X(80mg，0. 135mmo1)溶于5mL乙醇中，加 入8mg雷尼镍催化剂W-2 (10% )，氢气气氛下，室温充分搅拌过夜，过滤除去雷尼镍催化剂， 浓縮得到黄色固体化合物50mg黄色固体化合物XI，收率为90X。 MS m/z 413(M+H)+。
实施例2淫羊藿次苷I1 1)7-甲氧甲基脱水淫羊藿素-3-0-a -三乙酰基-L-吡喃鼠李糖苷XII :将化合物 Xl(43mg，0. lOmmol)，三乙酰基-L-吡喃鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯固体(64mg，0. 150mmo1) 和4A分子筛(100mg)置于经干燥处理的50mL三口烧瓶中，加入无水二氯甲烷(10mL)， 在氮气保护下室温(30°C )搅拌30分钟；然后冷却到-e(TC，滴加三氟化硼乙醚(100uL， O.Olmmol，O. 1M 二氯甲烷溶液)，在该温度下继续搅拌2h，加入三乙胺(0. lmL)淬灭反应， 直接浓縮，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯石油醚=1 : 10)得到黄色固体化合物42mg， 黄色固体化合物XII，收率为63 %。 NMR(400MHz， CDC13) S 0. 93(d， J = 6. 4Hz，3H， Rha-Me) ， 1. 69(s，3H) ， 1. 75(s，3H) ，2. 05(s，3H) ，2. 07(s，3H) ，2. 17(s，3H) ，3. 49—3. 54(m， 6H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 4. 94—4. 99 (t， 1H) ， 5. 17—5. 19 (m， 1H) ， 5. 27 (s， 2H) ， 5. 34—5. 37 (m， 1H)， 5. 59—5. 62(m，2H) ，6. 61(s， 1H) ，7. 07(d， J = 9. 6Hz， 2H) ， 7. 90 (d， 2H， J = 9.6Hz，2H)， 12.46(s，lH) ;MS m/z 685(M+H) + 。 2)脱水淫羊藿素-3-0- a -三乙酰基_L_吡喃鼠李糖苷XII I :化合物XII (40mg， 0. 058,1)溶于乙月青(2mL)，加入LiBF4(2mL，10^水溶液)，于80。C反应过夜，浓縮去除 乙腈，然后用3X15mL乙酸乙酯萃取，有机相合并合后经饱和饱和氯化钠溶液洗涤，用无 水硫酸镁干燥、过滤并浓縮后，硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，洗脱剂配比为乙酸乙酯石 油醚=1 : 5-1 : 3v/v)得到30mg黄色固体化合物XI1 1，收率75%。 ^ NMR(400MHz， CDC13) S 0. 92 (d， J = 6. 2Hz， 3H， Rha—Me) ， 1. 75 (s， 3H) ， 1. 80 (s， 3H) ， 2. 00 (s， 3H) ， 2. 05 (s， 3H) ， 2. 12 (s， 3H) ， 3. 48-3. 53 (m， 3H) ， 3. 89 (s， 3H) ， 4. 93-4. 97 (t， 1H) ， 5. 26 (brs， 1H)，
5. 33-5. 37(m， 1H) ，5. 59—5. 62(m，2H) ，6. 17(s， 1H) ，6. 34(s， 1H) ， 7. 06(d， J = 9. 6Hz，2H)， 7. 88(d，2H， J = 9. 6Hz，2H) ， 12. 47(s， 1H) ;MS m/z 641(M+H)+。 3)脱水淫羊藿素-3-0-a-L-吡喃鼠李糖苷(淫羊藿次苷II):化合物XII 工(32mg，0. 05mmo1)溶于甲醇(lmL)，加入甲醇钠(5.4mg，0. lmmol)，于25°C反应3小时，加 入Dowex50-X8阳离子交换树脂(0. lg)搅拌30分钟后过滤并将树脂用2mL甲醇洗涤，合并 滤液，浓縮并经0. 5mL甲醇/乙醚(1 : 4)重结晶得到21mg黄色固体淫羊藿次苷II，收率 83 %。 'HNMR(400MHz， DMSO) S 0. 77(d， J = 6. 4Hz，3H， Rha-Me) ， 1. 62(s，3H) ， 1. 67(s，3H)， 3. 04 (dd， 1H) ， 3. 13 (dd， 1H) ， 3. 31-3. 38 (m， 2H) ， 3. 45—3. 49 (m， 1H) ， 3. 85 (s， 3H) ， 3. 98 (brs， 1H) ，4. 45(d， 1H) ，4. 72(d， 1H) ， 4. 97(d， 1H) ，5. 13—5. 17(m， 1H) ， 5. 26(d， J = 1. 6Hz， 1H)，
6. 32 (s， 1H) ， 7. 12 (d， J = 9. 2Hz， 2H) ， 7. 86 (d， 2H， J = 9. 2Hz， 2H) ， 10. 85 (s， 1H) ， 12. 53 (s， 1H) ;MS m/z 515(M+H) + 。
1权利要求
一种全合成制备淫羊藿苷类化合物的方法，淫羊藿苷类化合物如下式其中R为H或鼠李糖；其特征在于该方法包括下列步骤(1)苯甲醇，溴乙腈及氢化钠按摩尔配比1∶2～3∶3～5混合，以乙腈为溶剂，在5～45℃下搅拌3～8小时，硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯∶石油醚梯度洗脱，得到氰甲基苯甲醚化合物II；(2)化合物II与间三苯酚及催化剂无水三氯化铝按摩尔配比1∶0.8～1∶0.05～0.2混合，在乙醚中持续通入盐酸气，0～30℃反应4～10小时，然后密闭，再在0～30℃反应12～24小时，过滤后得到的固体再用水做溶剂，回流1～5小时，得到2-苯甲氧基-1-(2，4，6-三羟基)苯甲酮化合物III；(3)化合物III与氯甲醚及二异丙基乙胺按摩尔配比为1∶2～2.5∶3～4混合，以二氯甲烷为溶剂，室温反应1小时得到2-苯甲氧基-1-(2-羟基-4，6-二(甲氧甲基))苯甲酮化合物IV；(4)化合物IV与异戊烯及碳酸钾按摩尔配比为1∶1.5～2∶3～4混合，以丙酮为溶剂，回流10～20小时得到2-苯甲氧基-1-(2，4-二(甲氧甲基)-6-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯甲酮化合物V；(5)化合物V以二苯醚为溶剂，在氩气保护下回流3～8小时得到2-苯甲氧基-1-(6-羟基-2，4-二(甲氧甲基)-3-(3-甲基丁-2-烯基))苯甲酮化合物VI；(6)化合物VI与溴化苄及碳酸钾按摩尔配比为1∶1.5～2∶3～4混合，以丙酮为溶剂，20～50℃搅拌10～24小时，得到2-苯甲氧基-1-(6-苄氧基-2，4-二(甲氧甲基)-3-(3-甲基丁-2-烯基))苯甲酮化合物VII；(7)化合物VII与浓度为1摩尔/升盐酸以摩尔配比为1∶3～6混合，以甲醇和四氢呋喃为1∶0.5～1V/V为溶剂，在10～30℃搅拌3～8小时，经乙酸乙酯萃取，浓缩及硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯∶石油醚梯度洗脱，得到2-苯甲氧基-1-(6-苄氧基-2-羟基-4-甲氧甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)苯基)乙酮化合物VIII；(8)化合物VIII与对甲氧基苯甲酰氯及三乙胺按摩尔配比为1∶1～1.5∶3～4混合，以二氯甲烷为溶剂，10～30℃搅拌过夜得到化合物3-苯甲氧基-2-(2-苯甲氧基)乙酰基-5-甲氧甲基-6-(3-甲基丁-2-烯基)苯基-4-甲氧基苯甲酮化合物IX；(9)化合物IX与碳酸钾按摩尔配比为1∶3～6混合，以吡啶为溶剂，加热回流8～15小时得到3，5-二苯甲氧基-7-甲氧甲基脱水淫羊藿素化合物X；(10)化合物X与雷尼镍催化剂以重量配比为1∶0.05～0.2混合，以乙醇为溶剂，通入氢气，在30～50℃搅拌过夜，得到7-甲氧甲基脱水淫羊藿素化合物XI；(11)化合物XI与三乙酰基-L-吡喃鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯摩尔配比为1∶2～5混合，在三氟化硼乙醚催化下于-75到-30℃发生糖苷化，糖苷化产物再与四氟硼酸锂按摩尔配比为1∶2～4作用，脱甲氧甲基保护，经二氯甲烷萃取，浓缩及柱色谱纯化，得到的纯化产物用与其摩尔配比为1∶3的甲醇钠于25℃下脱乙酰基，得淫羊藿次苷II；合成反应式如下F2009101986322C0000011.tif,F2009101986322C0000031.tif,F2009101986322C0000041.tif
2. 根据权利要求i所述的方法，其特征在于所述步骤(i)的洗脱剂配比为乙酸乙酯 石油醚=i : 30-1 : iov/v。
3. 根据权利要求i所述的方法，其特征在于所述步骤(7)的洗脱剂配比为乙酸乙酯 石油醚=i:6-i: 3V/v。
4. 根据权利要求i所述的方法，其特征在于所述步骤(11)化合物xi与三乙酰基-L-吡 喃鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯混合在三氟化硼乙醚催化下发生糖苷化中三氟化硼的用量为化合物XI的1% -10%摩尔比。
5. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于所述步骤(11)糖苷化产物与四氟硼酸锂作用，脱甲氧甲基保护后，经二氯甲烷萃取，浓縮及柱色谱纯化的洗脱剂配比为乙酸乙酯石 油醚=l:5-i: 3V/v。
全文摘要
本发明提供了一种全合成制备淫羊藿苷类化合物的方法，本发明方法使用苯甲醇，溴乙腈及氢化钠等基本原料，合成氰甲基苯甲醚化合物II，再通过克莱森重排反应、选择性地引入异戊烯基和糖基团等步骤，并使用独特的方法进行脱保护基团制备得到淫羊藿苷类化合物。本发明克服了已有技术的不足，反应相对简便，收率高，产品质量稳定，宜于工业化生产。
文档编号C07H17/00GK101723999SQ20091019863
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月11日 优先权日2009年11月11日
发明者张风, 毛锋旺, 覃鸿建, 韩伟, 龚秀英 申请人:上海斯吉亚医药科技有限公司