专利名称：2，2’－脱水尿苷类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及到以尿苷类化合物(I)为原科，工业化制备2，2’-脱水尿苷类化合物(II)的方法。
背景技术：
2，2’-脱水尿苷类化合物，如2.2’-脱水尿苷(CU)、2，2’-脱水-5-甲基尿苷(CMU)等是重要的嘧啶类核苷类化合物的基本原料，用它们可以制备(2’-)脱氧嘧啶类核苷(如胸苷、脱氧尿苷和脱氧胞苷等)，2’-烷氧基、2’-卤素、2’-巯基、2’-氨基等嘧啶类核苷，阿糖类嘧啶核苷，以及其它抗病毒类核苷化合物如d4T、AZT等。随着反义核苷酸类和核酶类药物的开发，2，2’-脱水尿苷类化合物的需求量将越来越大。
长期以来，在专利和公开发表的科学论文中一直都是用以下的方法进行制备和纯化2，2’-脱水尿苷类化合物将尿苷类化合物(I)加到含有脱水剂碳酸二酯[(R”O)2CO]和少量的碳酸氢钠(或钾)的无水DMF(dimethyl formamide，二甲基甲酰胺)或DMA(dimethyl acetamide，二甲基乙酰胺)中，加热回流(DMF沸点温度为150℃，DMA沸点温度为165℃)，或加热到140～150℃，至薄板层析(TLC)检测反应完成后，将褐黑色反应液冷却后倒入大量的乙醚中，所得到的沉淀或粘稠的半固体取出后，再用大量的乙醚洗涤或大量的乙醇重结晶，得到2，2’-脱水尿苷类化合物(II)粗品，为了得到纯度高的产品常用柱层析法纯化，或用乙醇(或甲醇)重结晶。参见AllaVRR.，et.al.，USP 5596087，(1997)；Cook PD.，et.al.，USP 5861493，(1999)；LegorburnU.，et.al.，Tetrahedron，1999，555635～5640。这些方法的共同缺点是(1)加热回流时反应温度高达140-150℃，副反应较多，反应液颜色深，呈褐黑色，为产品的纯化带来困难，需要柱层析纯化，或者要进行多次重结晶；(2)反应溶剂DMF或DMA不回收，造成浪费；(3)使产品析出使用的溶剂是乙醚，不但用量大，而且由于乙醚的沸点低，挥发性极大，污染制备环境，存在安全问题，不能在温度较高的季节生产；(4)所使用的乙醚较难回收，增加制备的成本。总之，该制备2，2’-脱水尿苷类化合物(II)的方法不宜用于大规模生产，只适用于实验室制备。
发明内容
本发明要解决的技术问题是改革合成工艺，降低脱水反应温度，减少副反应，回收溶剂再利用，革除使用低沸点的乙醚，简化产品的纯化过程，降低制备成本。
本发明制备2，2’-脱水尿苷类化合物(II)的反应方程式表述如下 式中R可以为H、C1～C4烷基、乙烯基、丙烯基、丙炔基、卤素、苯基；R’可以为H、C1～C3烷基；R”可以为甲基、乙基、异丙基、苯基。
本发明的制备方法是将尿苷类化合物I加到无水的DMF或DMA中，按常规在DMF或DMA中加少量的NaHCO3或KHCO3，以碳酸二酯[(R”O)2CO]为脱水剂，碳酸二酯和化合物I的摩尔比为1.1～1.5，较优为1.2～1.4，更为理想的是1.3。
反应温度为85～130℃，较优为95～120℃；更为理想的反应温度为100～110℃。反应时间以TLC检测无原料I为限，反应中有CO2放出。反应完成后，在反应温度下减压回收溶剂，回收的溶剂可用于下次反应。在稠厚残留物中加入混合溶剂，所述混合溶剂是主要由乙醇和其他有机溶剂组成，其他有机溶剂可以主要由丙酮、二氧六环、乙酸乙酯和/或乙腈所组成的，其(体积)用量比例为1∶10～10∶1。
上述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和丙酮组成的混合溶液，乙醇和丙酮的比例为1∶1-2∶1。
上述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和乙腈组成的混合溶液，乙醇和乙腈的比例为1∶1-2∶1。
上述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和二氧六环组成的混合溶液，乙醇和二氧六环的比例为7∶1-9∶1。
上述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和乙酸乙酯组成的混合溶液，乙醇和乙酸乙酯的比例为1∶1-9∶1；较好的乙醇和乙酸乙酯混合溶液的比例为1∶1-7∶1。
也可以在残留物中加入乙醇和其他二种或二种以上有机溶剂组成的混合液，所述其他有机溶剂可以是丙酮、乙腈、乙酸乙酯或二氧六环。乙醇和其他二种或二种以上有机溶剂组成的混合液的比例(体积)为1∶10～10∶1。
室温下或在加热的情况下搅拌，即有2，2’-脱水尿苷类化合物(II)以白色固体形式析出，冰水浴冷却1～2小时后过滤，滤饼用混合溶剂加热浸泡，冷却后过滤，即可得到层析纯的产品，其纯度可以达到分析测定要求。混合溶剂可回收再利用。
本发明的技术方案中降低了脱水反应温度，减少了反应中的副反应，反应液的颜色不转深，反应的副产物较少。
反应结束后，趁热在反应温度下减压回收溶剂DMA或DMF，回收溶剂的意义有三(1)带走部分对产品II纯度有影响的副产物，如苯酚等；(2)回收的溶剂可再利用，降低成本，减少废液量；(3)为革除使用低沸点乙醚提供基础。
在回收后的残留物中加入主要由乙醇和其他有机溶剂组成的混合溶剂，尤其是沸点较高的混合溶剂。残留物与混合溶剂搅拌，冷却后，即可方便地获得纯度较高的产品。本发明用沸点较高的混合溶剂代替沸点低不易回收的乙醚，提高生产的安全性，使合成工艺适用于任何季节的生产。革除长期以来文献中采用乙醚作产品析出溶剂的方法，改善了制备的环境，提高了安全性；所用溶剂均可回收利用，减轻对环境的污染，降低生产工艺的成本。
本发明的上述优点使得2，2’-脱水尿苷类化合物(II)能够安全地进行工业化的大规模生产。
实施方式其它试剂和溶剂均为市售商品，化学纯或分析纯。
DMF或DMA按常规方法进行脱水处理。
100g 5-甲基尿苷(0.39mol)和100g碳酸二苯酯(0.47mol)悬浮于无水的100mL DMF中，搅拌下升温到90℃，加入2g NaHCO3后立即有较多的二氧化碳放出，升温到110℃，5小时后TLC检测无5-甲基尿苷，减压回收DMF，在浅褐色残留物中加入160mL乙醇-丙酮(1∶1，v/v)混合液，回流下搅拌，有固体产生，冷却后过滤，滤饼用80mL以上混合溶剂浸泡，40℃下搅拌15分钟，冷却过滤得无色晶体粉末状的2，2’-脱水-5-甲基尿苷76g(收率81％)。m.p.226-227℃；Rf＝0.17 on TLCin AcOEt/MeOH(9∶1，v/v)。1H-NMR(DMSO-D6，ppm)δ1.86(s，CH3)，3.24(m，CH2)，4.07(m，OH)，4.38(m，OH)，4.70(m，CH)，5.18(m，CH)，5.89(d，CH)，6.29(d，CH)，7.74(s，CH)。
权利要求
1.2，2’-脱水尿苷类化合物(II)的制备方法以下图式表述如下 式中R可以为H、C1-C4烷基、乙烯基、丙烯基、丙炔基、卤素、苯基；R’可以为H、C1-C3烷基；R”可以为甲基、乙基、异丙基或苯基；尿苷衍生物(I)，加到含少量NaHCO3或KHCO3的无水的DMF或DMA中，以碳酸二酯[(R”O)2CO]为脱水剂，反应温度为85-130℃，其特征在于反应完成后减压回收溶剂，在残留物中加入主要由乙醇和丙酮、二氧六环、乙酸乙酯和/或乙腈组成的混合溶液。
2.根据权利要求1所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于反应温度为95-120℃，在反应温度下减压回收溶剂。
3.根据权利要求2所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于反应温度为100-110℃，在反应温度下减压回收溶剂。
4.根据权利要求1所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入主要由乙醇和丙酮、二氧六环、乙酸乙酯和/或乙腈组成的混合溶液，乙醇和丙酮、二氧六环、乙酸乙酯和/或乙腈的比例为1∶1-10∶1。
5.根据权利要求4所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和丙酮组成的混合溶液，乙醇和丙酮的比例为1∶1-2∶1。
6.根据权利要求4所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和乙腈组成的混合溶液，乙醇和乙腈的比例为1∶1-2∶1。
7.根据权利要求4所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和二氧六环组成的混合溶液，乙醇和二氧六环的比例为7∶1-9∶1。
8.根据权利要求4所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和乙酸乙酯组成的混合溶液，乙醇和乙酸乙酯的比例为1∶1-9∶1。
9.根据权利要求8所述脱水尿苷类化合物(II)的制备方法，其特征在于在残留物中加入乙醇和乙酸乙酯组成的混合溶液，乙醇和乙酸乙酯的比例为1∶1-7∶1。
全文摘要
本发明公开了以尿苷类化合物(I)为原科，工业化制备2，2’－脱水尿苷类化合物(II)的方法，以碳酸二酯作脱水剂，在无水DMF(或DMA)溶剂中，于85－130℃温度下完成脱水反应；在回收溶剂后的残留物中，加入乙醇和丙酮、二氧六环、乙酸乙酯或乙腈组成的混合溶液，搅拌析出产品(II)；粗品再经混合溶剂处理，即可得到合格的化合物(II)；本法基本无三废，工艺安全。
文档编号C07H19/00GK1427006SQ0113739
公开日2003年7月2日 申请日期2001年12月18日 优先权日2001年12月18日
发明者姚其正, 张志强 申请人:中国药科大学