自动注射装置的制作方法

本申请是申请日为2007年6月29日的、发明名称为“自动注射装置”的、申请号为201310133277.7的发明专利申请的分案申请，上述申请号为201310133277.7的发明专利申请是申请日为2007年6月29日的pct/us2007/015095号发明专利申请的分案申请，该pct申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200780024818.5。相关申请的交叉参考本发明要求2006年6月30日提交的题为“自动注射装置”的美国临时专利申请60/817,849，2006年8月18日提交的题为“自动注射装置”的美国临时专利申请60/838,905，2007年2月2日提交的题为“监测和治疗与tnfα有关的疾病的方法”的美国临时专利申请60/899,262，2006年10月6日提交的题为“用于治疗节段性回肠炎的方法和组合物”的美国临时专利申请60/849967，2007年3月1日提交的题为“用于治疗节段性回肠炎的方法和组合物”的美国临时专利申请60/904626，2007年3月14日提交的题为“用于治疗节段性回肠炎的方法和组合物”的美国临时专利申请60/918174，和2006年6月30日提交的美国临时专利申请60/818231的优先权。以上各优先权文件的内容均并入本发明作为参考。本发明涉及向患者注射物质，例如药物的一种注射装置。
背景技术：
：最常见的给药途径之一是利用注射，例如静脉内、皮下或肌肉注射。装有药物的注射器被用于注射，这通常由受过训练的医务人员进行。在某些情形，患者接受使用注射器的训练以便能自我注射。另外，某些药物被配制在预灌装的注射器中供患者使用，以避免患者充满注射器的需要。然而，一些患者可能不喜欢进行自我注射，特别是如果患者害怕针头的话。自动注射装置为注射器提供了另一种输送药物的方法。自动注射装置已经被用来例如在紧急情况下输送药物，例如服用肾上腺素以对抗严重的过敏反应的作用，例如由食物过敏引起的过敏反应。自动注射装置还被提到用来在心脏病发作时给予抗心律失常药物和选择性溶血栓剂(例如参见美国专利3,910,260、4,004,577、4,689,042、4,755,169和4,795,433)。在例如美国专利3,941,130、4,261,358、5,085,642、5,092,843、5,102,393、5,267,963、6,149,626、6,270,479和6,371,939中，也描述了各种类型的自动注射装置。一般，先前的自动注射装置在操作时，先使注射器的针头向前运动并从保护性外壳中伸出来，然后起动该注射器以便经由针头射出一定剂量的液体。在对注射器内的液体负载加压之前先使注射器朝向患者的皮肤运动，以致使针头暴露，这有助于在进行实际注射之前防止液体从针头中漏出。先前的这些注射装置有几个缺点。例如，先前的装置包括一个暴露的针头，患者需要将其注射到自身体内，这造成大多数患者的忧虑和担心，特别是那些“害怕打针”的患者。先前的装置对于患者还难以使用、保持不被污染和/或提供准确剂量的药物。另外，患有慢性自身免疫病例如类风湿性关节炎以及老年和机体残疾的患者，可能缺乏使用现有的注射装置的自身施药生物疗法所需要的灵巧性。因此，需要患者能安全使用并有助于患者坚持他们的生物学治疗方案的自我给药装置。tnfα抑制剂在治疗自身免疫病例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和节段性回肠炎等方面有效。这些抑制剂，包括诸如抗体和抗体融合蛋白等生物试剂，通常用注射方法给药。例如，tnfα抑制剂阿达木单抗(abbottlaboratories，lakecounty，illinois)已作为供患者自我给药的预灌装注射器上市，因此显示为用改进的自动注射注射装置和方法使用的重要的候选者。发明概要本发明提供了向患者施行注射治疗的改进装置、其元件和方法。在一项实施方案中，本发明提供了一种用来从活动地放置在该装置壳体内的注射器的针头喷射一定剂量流体药物的自动注射装置。使用之前，本发明的注射器处在壳体内的后缩位置。在由按动起动按钮开始的第一操作阶段，驱动装置推动注射器向壳体近端运动，使注射器的针头从该近端伸出。在此第一操作阶段，当该装置的近端贴靠注射部位时，驱动装置使针头插入使用者皮肤的皮下区域。在第二操作阶段，一个驱动装置(它可以是与使针头插入的驱动装置相同或不同的元件)使装在注射器内的流体射入到皮下区域中。本发明的自动注射装置可以用来注射一定剂量的肿瘤坏死因子-α(tnf-α)抑制剂以治疗多种疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣、节段性回肠炎、牛皮癣关节炎和幼年类风湿性关节炎。在一项实施方案中，使用者患有其中tnfα起有害作用的疾病，选自类风湿性关节炎、牛皮癣、节段性回肠炎、强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎和幼年类风湿性关节炎。该自动注射装置可包括一个窗口，以便使用者能观察注射器的内容物和/或内容物水平面。另外，自动注射装置可以包含一个指示器以便当注射完成时作出指示。还可以提供一个“仿造”或示范训练用的自动注射装置，用来训练使用者使用该自动注射装置注射一种物质，而不必真正将物质注射到使用者体内。本发明提供一种用于将物质皮下注射到使用者或患者内的自动注射装置，其中包括一个有第一开口端和第二端的壳体，以活动方式放置在壳体内的注射器，该注射器包括一个用来盛放物质的筒形部分，与该筒形部分流体连通用来从注射器中喷射物质的中空针头，和用来将筒形部分密封并选择性地向该物质施压以迫使物质流出中空针头的塞子，一个注射器驱动元件用来首先使注射器朝向壳体的第一端移动从而使针头从第一端伸出，并用来随后向塞子施压，该注射器驱动元件包括一个用来向塞子选择性施压的加压器、一个可压缩的膨胀的中央部分，和处在该注射器驱动元件的第二端和该可压缩的膨胀的中央部分之间的凸缘，以及用来向注射器驱动元件施加朝向壳体第一开口端的偏压第一偏压装置，该第一偏压装置布置在注射器驱动元件的凸缘和壳体的第二端之间。在一项实施方案中，该自动注射装置还包括一个安置在壳体上的起动按钮，用来起动注射器的驱动元件。在另一实施方案中，该自动注射装置包括一个与壳体连接用以起动注射器驱动元件的起动按钮。在另一实施方案中，自动注射装置还包含一个由起动按钮驱动的止动销，用来在通过起动按钮驱动之前将注射器驱动元件锁定在后缩位置。本发明还包括一种自动注射装置，用来将物质皮下注射给使用者，该装置包括一个有第一开口端和第二端的壳体，一个以活动方式置于壳体内的注射器，该注射器包括一个用来盛放物质的筒形部分、与该筒形部分流体连通的用来从注射器射出物质的中空针头，和用来将筒形部分密封并对物质选择性施压以便将物质压挤出该中空针头的一个塞子，一个驱动器用于使注射器选择性地朝向壳体的第一端运动，从而使针头从该壳体的第一开口端伸出，以及一个用来在注射器朝向壳体的第一开口端运动之后将物质从注射器中挤出的驱动器。一个可取下的第一盖可以盖住壳体的第一端。驱动器可以包括一个第一偏压装置，一个第二偏压装置，一个凸缘型注射器驱动器和/或另一个驱动装置。在一项实施方案中，该自动注射装置还包含装在注射器筒状部分内的一定剂量的一种物质，例如tnf抑制剂。本发明包括一种向使用者皮下注射某种物质的一种自动注射装置，该装置包括一个具有开口的第一端、第二端及安置在侧壁上用于观察壳体内部的窗口的一个壳体，以活动方式安置在壳体内的注射器，该注射器包括一个盛放物质的筒形部分、与该筒形部分流体连通的用来从注射器中射出物质的一个中空的针头，和用来将筒形部分密封和选择性向物质施压以便从中空针头中压出该物质的一个塞子，用来使注射器选择性地朝壳体第一端运动、从而使针头伸出壳体的第一端的一个驱动器，和用来在注射器朝向壳体第一端运动之后使物质从注射器中排出的一个驱动器。在一项实施方案中，所述窗口具有基本上锁眼形的形状。在另一实施方案中，该窗口包含一个在该窗口一定位置处的充满线，用于指示物质的全剂量。本发明进一步提供了用来将某一物质皮下注射到使用者体内的一种自动注射装置，该装置包含一个有开口第一端和第二端的壳体，以活动方式安置在壳体内的一个注射器，该注射器包括一个盛放物质的筒形部分、一个与该筒形部分流体连通的用来从注射器中射出物质的中空针头，和用来密封该筒形部分并对该物质选择性施压以便将物质经由中空针头压出的一个塞子，一个用来对塞子选择性施压的注射器驱动元件，该注射器驱动元件包括一个安装成插入到注射器筒形部分内的加压器，一个可压缩的膨胀的中央部分和安置在可压缩的膨胀的中央部分与注射器驱动元件的第二端之间的指示器，用于在注射器的内容物已被排出时作出指示。本发明包括一种用来将一种物质皮下注射到使用者体内的一种自动注射装置，该装置包括具有一个开口第一端、第二端和在侧壁上形成的窗口的一个壳体；以活动方式安置在该壳体内的注射器，用于存放和选择性地从开口第一端射出该物质；以及当注射器基本上排空了该物质时与侧壁中的窗口对齐的一个指示器。本发明的另一方面包括一种自动注射装置，其中包含一个具有基本上管状构型的壳体，该壳体有开口第一端和第二端；以活动方式安置在壳体内的注射器，该注射器包含一定剂量的物质，例如tnf抑制剂，其中该注射器在壳体内运动以便将tnf抑制剂注射到使用者体内。在一项实施方案中，该自动注射装置还包含一个用来指示物质(例如tnf抑制剂)已经从注射器中射出的指示器。在一项实施方案中，该自动注射装置还包含一个在壳体内形成的窗口，以便能观察壳体的内部。在一项实施方案中，该自动注射装置还包括一个指示器，当物质(例如tnf抑制剂)已经从注射器中射出时，它与窗口对齐。本发明的另一方面是一种用来将一种物质皮下注射到使用者体内的自动注射装置，该装置包括一个有开口的第一端和第二端的壳体；一个柱塞，它包括一个在第一端与注射器的塞子连接的圆棒，一个可压缩的中央膨胀部分，和位于该圆棒的第二端和该可压缩的中央膨胀部分之间的一个凸缘；以及用来向该柱塞施加朝向壳体的开口第一端的偏压的一个偏压装置，该偏压装置安置在位于凸缘和壳体第二端之间的圆棒的第二端附近。在一项实施方案中，该自动注射装置还包括一个安置在壳体上用来驱动柱塞的起动按钮。在一项实施方案中，该自动注射装置还包括一个通过该起动按钮驱动的止动销，用来将柱塞在被起动按钮驱动之前锁定在后缩位置上。在本发明的一项实施方案中，该自动注射装置还在壳体上包含一个窗口，用来观察壳体内部。在又一实施方案中，该自动注射装置还包括一个用来指示注射器已被排空的指示器。在另一实施方案中，自动注射装置包括一个含有一定剂量要注射给使用者的一种物质(例如tnf抑制剂)的注射器。在另一实施方案中，自动注射装置还包括一个可以取下的盖子，用来盖住壳体的第一端和第二端。在一项实施方案中，本发明提供了一种自动注射装置，该装置还包括一个针头护套，在从注射器中射出物质后，它套在伸出第一端的针头上。本发明的特色是含有一定剂量的tnfα抑制剂(例如阿达木单抗)的自动注射装置。在一项实施方案中，该自动注射装置还包含装在注射器的筒形部分中的一定剂量的tnf抑制剂。本发明包括一个用于自动注射装置的壳体，它包含一个中空的基本上管形的壳体，有一个开口的第一端和一个第二端，该中空的基本上管形的壳体被构造成其中可以滑动地容纳一个注射器；在壳体的内表面有一个用来限制注射器沿第一方向运动的第一挡板；在壳体的内表面上还有一个用来限制注射器沿第二方向运动的第二挡板。在一项实施方案中，该壳体还包含一个在开口的第一端和该第一挡板之间形成的搁板，用来放置一个偏压装置，以便施加偏压使注射器离开壳体的第一端。在一项实施方案中，该壳体还包含一个在壳体的侧壁上形成的窗口，以便能观察壳体的内部。在一项实施方案中，该壳体还包含一个安置在管状壳体的第二端处的起动按钮，用来选择性地驱动注射器从后缩的第一位置向伸出的第二位置运动，在伸出位置处，注射器的针头从该第一端伸出，并且当注射器处在伸出的第二位置时，施加压力以便从注射器中射出物质。本发明还包括一种用于自动注射装置中的注射器，它包括一个盛放物质的筒形部分；一个与该筒形部分流体连通的中空针头；一个用来密封筒形部分的塞子，该塞子可在筒形部分中运动以增加筒形部分内的压力，将物质从中空针头中挤出；在筒形部分的中间部分形成的第一个挡板，用来紧靠该自动注射装置的壳体中的一个挡板，以便限制注射器沿第一方向的运动；和在筒形部分的远端形成的第二挡板，用于限制注射器相对于自动注射装置沿第二方向的运动。在另一实施方案中，这些挡板可以在筒的其它部位形成。在一项实施方案中，注射器还包括一个柱塞，用来选择性地先使注射器朝向自动注射装置壳体的开口第一端运动，从而使针头从第一端伸出，随后向塞子施压，使注射器经由中空针头射出物质。在一项实施方案中，柱塞包括在第一端与塞子连接的圆棒和一个可压缩的膨胀的中央部分。在另一实施方案中，柱塞还包括一个指示器，用来指示该注射器何时经由中空针管基本上射出了所有物质。在一项实施方案中，注射器还在其筒形部分装有一定剂量的tnf抑制剂。本发明还提供了一个用于注射装置的注射器驱动元件，包括一个有第一端、第二端和可压缩的中央部分的棒状部分，和一个在该棒状部分的第一端形成的、用来向注射器的塞子施压的加压器。在一项实施方案中，注射器驱动元件还包括一个在棒状部分的第二端上形成的锚定部分，用来将一个螺旋弹簧固定在注射器驱动元件上。在一项实施方案中，该弹簧驱动元件还包括一个在固体的棒状部分内于可压缩的膨胀的中央部分和该棒状部分的第二端之间形成的指示器，用来指示注射完成。在一项实施方案中，注射器驱动元件还包括一个制动凸缘，用来在起动前将螺旋弹簧固定在被压缩的位置。在一项实施方案中，注射器驱动元件还包括一个用于螺旋弹簧在锚定端和制动凸缘之间伸展的弹簧底座。在一项实施方案中，该弹簧底座包括围绕该螺旋弹簧的柔性支柱。在另一实施方案中，锚定端包括从底座伸出的固定脚，并被构造成与起动按钮以可脱扣的方式啮接。本发明还提供了一种制品，其中包含一种包装材料和含有tnfα抑制剂的一种自动注射装置。在一项实施方案中，该tnfα抑制剂包括阿达木单抗。在一项实施方案中，阿达木单抗的剂量为40mg。该制品还可以包括一个酒精片和/或用来固定该自动注射装置的剂量盘。本发明还提供一种制品，其中包括一种有预灌装注射器的自动注射装置，注射器中装有一定剂量的tnfα抑制剂；和一个酒精片纸垫，装有利用该自动注射装置向使用者的皮肤内注射上述剂量以治疗关节炎的操作指南。本发明还包括一种注射物质的方法，其步骤包括提供一个自动注射装置，该装置包括一个壳体，壳体中有一个开口的第一端，一个第二端和活动地安置在装有该物质的壳体内的注射器，一个盖住第一端的盖子和盖住在第二端上的起动按钮的盖子；取下第一个盖子；取下第二个盖子以暴露出起动按钮；将该装置的第一端贴近使用者的皮肤定位；起动该起动按钮使注射器的针头先从第一端伸出并进入使用者的皮肤，并随后经由针头射出该物质进入使用者的皮下区域；在挤出该物质后移除该装置。在一项实施方案中，该自动注射装置保持与使用者的皮肤成大约90°角。在一项实施方案中，当注射器中的物质基本上排空时，指示器对使用者作出指示。在一项实施方案中，注射器中装载和射出的物质是一定剂量的tnf抑制剂。在本发明的另一实施方案中，该方法包括(a)将自动注射装置定位在使用者的注射部位；(b)连接上驱动装置，开始向使用者注射物质；(c)保持驱动装置连接一段预定的时间以继续注射物质；和(d)在经过预定的一段时间后从注射部位移除自动注射装置。在本发明的另一实施方案中，该方法包括(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始向使用者注射物质；(c)保持驱动装置的连接以继续注射物质，直到能察觉到可见的完成指示器；和(d)一旦察觉到指示反应完全的可见指示器，从注射部位移除该自动注射装置。本发明的特色还在于一种训练接受者使用自动注射装置的方法。本发明的一个方面是用来训练接受者使用自动注射装置的一种装置，包括一个有窗口和在其第一末端有一只起动按钮的壳体；以活动方式安置在该壳体内的一个指示器，在使用者起动该起动按钮之后，指示器与壳体的窗口对齐。在一项实施方案中，该装置还包括用来使指示器从隐藏的位置选择性地移动到与窗口对齐的位置的驱动元件。在一项实施方案中，该驱动元件包括在其被起动按钮选择性锁定的第一端上有一个锚定部分的圆棒，一个用来制动偏压装置朝向壳体第一端运动的带有凸缘的部分，其中指示器是形成在圆棒的第二端和带凸缘部分之间。本发明还提供了一种用来训练接受者使用自动注射装置的试剂盒，其中自动注射装置包括一个针头和一种药物，试剂盒中含有：(a)示范性的自动注射装置，它没有针头和药物；和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在一项实施方案中，操作指南向接受者传达一种使用该示范性自动注射装置的方法，该方法包括：(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以便开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接一段预定的时间以继续注射药物；和(d)在经过预定的一段时间后，从注射部位移除该自动注射装置。在一项实施方案中，预定的一段时间是10秒。在另一实施方案中，预定的一段时间至少是10秒。在一项实施方案中，操作指南还指明，驱动装置的初始连接伴随着可听见的声音。在另一实施方案中，操作指南指明，药物的注射的完成伴随着可见的完成指示器。在一项实施方案中，操作指南进一步指示，在将自动注射装置于注射部位处定位之前，可以先将注射部位消毒。在一项实施方案中，操作指南进一步指示，在将自动注射装置于注射部位处定位之前，先检查该自动注射装置的药物剂量和配方是否适当。在一项实施方案中，操作指南还向接受者传达了以下的至少一项信息：(a)该自动注射装置与预灌装注射器相比，患者使用时疼痛更小；(b)与预灌装注射器相比，患者更愿意使用自动注射装置；(c)对于患者，该自动注射装置比预灌装注射器更容易使用；(d)对于患者，该自动注射装置用起来比预灌装注射器更方便；(e)与预灌装注射器相比，该自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑，因为在该装置内针头是看不见的；和(f)该自动注射装置被设计成从最初使用该装置就容易使用。在一项实施方案中，接受者是开该药物处方的医师。在另一实施方案中，接受者是使用该药物的患者。在又一实施方案中，接受者是一名家庭护理员，例如家庭成员。本发明还包括一种示范性自动注射装置，其包含一个壳体，该壳体有一个开口的第一端、一个第二端以及在其侧壁上形成的一个窗口；在该壳体内以可活动的方式安置的一个注射器；一个与该注射器结合的用来压下注射器的驱动装置；和一个指示器，当注射器被完全压下时它与侧壁上的窗口对齐。本发明的特色在于一种用来宣传一种包含向接受者施用的药物的自动注射装置的视听装置，其中该装置向接受者传达至少一项以下信息：(a)与预灌装注射器相比，该自动注射装置对患者使用时疼痛更小；(b)与预灌装注射器相比，患者更愿意使用该自动注射装置；(c)该自动注射装置比预灌装的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自动注射装置比预灌装注射器更方便；(e)与预灌装注射器相比，自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑，因为在该装置中看不见针头；和(f)该自动注射装置被设计成从该装置最初使用就很容易。本发明还包括用于训练接受者使用该自动注射装置的视听装置或印刷材料，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物，视听装置向接受者传达以下的操作指南：(a)将自动注射装置在注射部位定位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)将驱动装置的连接保持预定的一段时间以继续注射药物；和(d)在经过预定的一段时间后从注射部位移除该自动注射装置。本发明还包括用于训练接受者使用自动注射装置的视听装置或印刷材料，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物，视听装置向接受者传达以下的操作指南：(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物，直到察觉到可见的完成指示器；和(d)一旦察觉到可见的完成指示器，就移除该自动注射装置。本发明还提供一种训练接受者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物。在一项实施方案中，该方法包括向接受者传达以下操作指南：(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物，直到察觉到可见的完成指示器；和(d)一旦察觉到可见的完成指示器，就移除该自动注射装置。在一项实施方案中，自动注射装置包括一个指示器窗口，可见的完成指示器包括在指示器窗口中出现的彩色(例如黄色)指示器。在一项实施方案中，该操作指南还指示，驱动装置的最初连接伴随着可听见的声音。在一项实施方案中，操作指南还指示，驱动装置的连接保持预定的一段时间，例如10秒，以便继续注射药物。在一项实施方案中，操作指南还指示，在将自动注射装置于注射部位处定位之前，先将注射部位消毒。在一项实施方案中，该操作指南还指示，在将自动注射装置定位在注射部位处之前，先对该自动注射装置检查药物的剂量和配方是否合适。在另一方面，本发明涉及一种训练使用者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包括一个针头和一种药物，所述方法包括向使用者提供：(a)一种示范性自动注射装置，它没有针头和药物，和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在另一方面，本发明涉及一种用于训练接受者使用自动注射装置的试剂盒，该装置包括一个针头和一种药物，所述试剂盒包括：(a)示范性或“训练用”自动注射装置，它没有针头和药物；和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在又一方面，本发明涉及一种训练接受者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包含一个驱动装置和一种药物。所述的训练方法包括向接受者传达以下操作指南：(a)将该自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接一段预定的时间以便继续注射药物；和(d)在经过预定的一段时间之后，从注射部位处移除自动注射装置。对于连接驱动装置，优选的预定时间包括10秒钟，或者连接驱动装置至少10秒。在某些实施方案中，操作指南进一步指示，驱动装置的初始连接伴随着可听见的声音。在某些实施方案中，操作指南还指示，药物注射的完成伴随着可看见的完成指示器。在其它一些实施方案中，操作指南还指示，在将该自动注射装置定位在注射部位之前，先将注射部位消毒。在一些实施方案中，操作指南还指示，在将自动注射装置定位在注射部位之前，应当先检查该自动注射装置的药物剂量和配方是否合适。在另一方面，本发明涉及一种训练使用者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物。所述训练方法包括向接受者传达以下操作指南：(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物，直到察觉到可见的完成指示器；和(d)一旦察觉到可见的完成指示器，就移除该自动注射装置。在一项优选的实施方案中，自动注射装置包括一个指示器窗口，可见的完成指示器包括一个出现在该指示器窗口中的彩色指示器。该彩色指示器可以是例如黄色指示器。在一项实施方案中，操作指南以印刷的文件形式或以视听装置的形式提供。在另一实施方案中，视听装置是家用录像系统(vhs)盒式录像带或数字化视频光盘(dvd)。在一项实施方案中，操作指南以口头形式传达给接受者。在一项实施方案中，接受者是开药物处方的医师。在一项实施方案中，接受者是使用该药物的患者。本发明还包括一种制品，其中包含一种包装材料，一种tnfα抑制剂(如阿达木单抗)，和装在该包装材料内的标签或包装插页，该标签或包装内插页指出，在利用本发明的自动注射装置将tnfα抑制剂用于治疗其中tnfα有害的疾病(例如类风湿性关节炎)的研究中，最常见的不良事件(aes)是支气管炎，超敏感性，关节疼痛，咳嗽和鼻炎。本发明还提供了一种制品，其中包括：包装材料，自动注射装置，例如充满了tnfα抑制剂的自注射笔；和装在包装材料内的标签或包装插页，指示不管注射部位是大腿还是腹部，该tnfα抑制剂的生物等效性均是类似的。本发明的制品可以包含一个标签。在一项实施方案中，本发明的标签指示该tnfα抑制剂，例如tnf抗体或其抗原结合部分，如何被包装成一种制品。在一项实施方案中，本发明的标签指示，该tnfα抑制剂，例如tnf抗体或其抗原结合部分，被分配在装有6个酒精片和6个剂量盘的纸盒中(例如，带标签的crohn’sdiseasestarterpackage)。在另一实施方案中，该标签指示每个剂量盘均由一次性注射笔组成，每只笔则包括一只1ml预灌装的玻璃注射器，带有固定的27号1/2英寸针头，提供40mg(0.8ml)的tnfα抑制剂。本发明还涉及用来施加药物的自动注射装置，特别是涉及用来宣传这种装置的使用的组合物和方法，以及用来训练使用者(例如患者和医务人员)使用这种装置的组合物和方法。本发明至少部分地是以将用来施用阿达木单抗的自动注射装置和用来施用阿达木单抗(humira)的预灌装注射器进行比较的临床研究结果为基础。该研究揭示了自动注射装置的许多优点，并确定了当训练某人使用该装置时，要强调的使用装置的具体方面。因此，一方面，本发明涉及一种向接受者宣传一种包含药物的自动注射装置的方法。该方法包括向接受者传达选自以下的至少一项信息：(a)与预灌装注射器相比，该自动注射装置对患者使用时疼痛更小；(b)与预灌装注射器相比，患者更愿意使用该自动注射装置；(c)该自动注射装置比预灌装的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自动注射装置比预灌装注射器更方便；(e)与预灌装注射器相比，自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑，因为在该装置中看不见针头；和(f)该自动注射装置被设计成从该装置最初使用就很容易。在一项优选的实施方案中，传达给使用者的信息是，与预灌装的注射器相比，自动注射装置对于患者使用时疼痛更小，例如，80％的患者在临床试验中将自动注射装置评定为疼痛小于预灌装注射器。在另一项优选的实施方案中，传达给接受者的信息是，与预灌装注射器相比，患者更愿意使用自动注射装置，例如，临床试验中90％的患者喜欢自动注射装置胜过预灌装注射器。在一些实施方案中，使用者被告知，与包含一个三斜面针头的预灌装注射器相比，自动注射装置含有一个五斜面针头。另一方面，本发明涉及用来向使用者宣传一种装有药物的自动注射装置的视听装置，其中该装置向使用者传达以上提供的至少一项信息。在本发明的方法和组合物中，可以利用例如口头方式和/或书面方式向接受者传达宣传信息或训练操作指南。另外或者附加地，该视听装置可以是例如一种家用录像系统(vhs)盒式录像带或数字化视频光盘(dvd)。在本发明的方法中，宣传信息或训练操作指南的接受者可以是例如开药物处方的医师，使用该药物的患者，或家庭护理人员。在本发明的方法和组合物中，优选该自动注射装置提供皮下药物注射。自动注射装置的优选实施方案在本文中描述。在本发明的方法和组合物中使用的自动注射装置可以含有一种物质或药物，例如，抗体、细胞因子，疫苗，融合蛋白或生长因子。在一项优选的实施方案中，该药物是一种tnfα抑制剂(例如，抗-tnf抗体或其抗原结合部分，tnf融合蛋白或重组tnf结合蛋白)，例如英夫利昔单抗(remicadetm，centocor，horsham，pa)，cdp571，cdp870，抗tnfdab，戈利木单抗，阿达木单抗，依那西普(enbreltm，amgen，california)，p55tnfr1gg(lenercept)或r-tbp-1。一种特别优选的用在自动注射装置中的药物是阿达木单抗另一种特别优选的用在自动注射装置中的药物是一种分离的人抗体，它自人tnfα解离的kd值为1×10-8m或更小，koff速率常数为1×10-3s-1或更小，二者均由表面等离子体共振测定，它还在体外l929试验中中和人tnfα细胞毒性，ic50值为1×10-7m或更低。在一项实施方案中，自动注射装置，包括其应用和组合物，含有一定剂量的tnfα抑制剂。在一项实施方案中，该抗-tnfα抗体或其抗原结合部分，选自嵌合抗体、人源化抗体、人抗和多价抗体。在一项实施方案中，该抗-tnfα抗体是具有以下特点的一种分离的人抗体或其抗原结合部分：a)从人tnfα上解离，由表面等离子体共振测得，koff速率常数为1×10-3s-1或更小；b)具有一个轻链cdr3域，其中含有seqidno：3氨基酸序列，或从seqidno：3出发在1、4、5、7或8位被单一丙氨酸取代，或在1、3、4、6、7、8和/或9位被1-5个保守氨基酸取代修饰；和c)具有一个重链cdr3域，其中含有seqidno：4氨基酸序列，或从seqidno：4出发，在2、3、4、5、6、8、9、10或11位被单一丙氨酸取代，或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位被1-5个保守氨基酸取代修饰。在一项实施方案中，该抗-tnfα抗体是一种分离的人抗体或其抗原结合部分，具有一个含seqidno：1氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)和一个含seqidno：2氨基酸序列的重链可变区(hcvr)。在一项实施方案中，该抗-tnfα抗体或其抗原结合部分是选自英夫利昔单抗，戈利木单抗和阿达木单抗。在一项实施方案中，该tnfα抑制剂选自英夫利昔单抗、cdp571、cdp870、抗-tnfdab、戈利木单抗、阿达木单抗、依那西普、p55tnfrigg和r-tbp-1。在一项实施方案中，装入自动注射装置内的物质是一种制剂，其中包含阿达木单抗、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、柠檬酸钠、柠檬酸-水合物、甘露醇、吐温80和水。在一项实施方案中，使用该自动注射装置向使用者输送一种抗tnfα抗体或其抗原结合部分，其中按照每两周一次的给药方案或多变量给药方案给药。附图简述本发明的上述及其它目的、特点和优点，以及发明本身，当结合附图一起阅读时，会由以下对优选实施方案的描述中得到更充分的了解。图1是根据本发明的一项示例性实施方案的自动注射装置的透视图。图2是根据本发明的一项示例性实施方案的自动注射装置的部件分解图。图3是本发明一项实施方案的自动注射装置在使用前的横截面示意图。图4是图3的自动注射装置在随后的操作阶段中的横截面示意图。图5是图3的自动注射装置在最后操作阶段中的横截面示意图。图6示例说明了根据本发明一项实施方案的一种自动注射装置的实施方案。图7是根据本发明一项示例性实施方案的图6的自动注射装置的起动装置组合件的部件分解图。图8a-8c是示例说明图7的起动装置组合件的远侧壳体元件、螺旋弹簧和注射器驱动元件在没有起动按钮的情况下组装时的不同视图。图9是图7的起动装置组合件的远侧壳体元件的透视图。图10是图7的起动装置组合件的注射器驱动元件的透视图。图11是根据本发明一项示例性实施方案的图6的自动注射装置的注射器壳体组合件的部件分解图。图12示例说明图11的注射器壳体组合件的注射器载体的一项实施方案。图13示例说明图11的注射器壳体组合件的阶形护罩的一项实施方案。图14示例说明图11的注射器壳体组合件的近侧盖的一项实施方案。图15a和15b分别是根据本发明一项实施方案的图11的组合式注射器壳体组合件的透视侧面图和横截侧面图。图16a和16b是彼此成90度偏角的横截面图，示例说明了一个组装的自动注射装置，其中注射器壳体组合件与起动装置组合件偶联在一起。图17是本发明一项实施方案的自动注射装置的注射器壳体组合件与起动装置组合件之间的界面细部图，图示说明了根据本发明一项实施方案的注射器驱动元件的指示器。图18-22是根据本发明另一实施方案的一种自动注射装置的横截面图。图23是根据本发明一项实施方案的一种自动注射装置的显示窗口的细部图。图24示例说明了本发明的一项示例实施方案的自动注射装置在将药物，例如tnf抑制剂，注射到使用者皮下区域中的应用。图25示例说明了用于自我注射阿达木单抗的自动注射笔的示意图。图26显示了在第3次就诊后得到的最后的患者偏爱结果。图27显示了改换成注射笔的可能性结果和将该注射笔向他人推荐的可能性结果。发明详述本发明提供了自动注射装置，其元件，以及将物质(例如液体药物)注射给患者以控制或治疗医学病症的方法。在一项实施方案中，该自动注射装置是注射笔，即，一种自动注射器笔或自动注射笔(本文中可互换使用)。本发明还提供一种示范性或“训练用”自动注射装置，它可用来训练患者如何使用自动注射装置。本发明还涉及用来施用物质(本文中也称作药物)的自动注射装置，特别是涉及用来宣传这种装置的使用的组合物和方法，及用来训练人们使用这种装置的组合物和方法。本发明至少部分地是基于将施用阿达木单抗的自动注射装置和施用阿达木单抗的预灌装注射器进行对比的临床研究结果。该研究在本文的实施例1和2中详细说明，它揭示了本发明的自动注射装置的许多优点，并确定了当训练接受者使用该装置时应当强调的使用该装置的方法的具体方面。i.定义为了能更容易地理解本发明，一些术语定义如下：本文中使用的“自动注射装置”(或“自动注射器”)是指一种能使个体(也称作使用者或患者)自我施用一定剂量的物质(例如液体药物)的装置，其中该装置与标准的注射器不同在于，它包含一个在连接后能向该个体自动释放药物的装置。本文中使用的术语“预灌装注射器”包括在向个体施用药物前的即刻灌装入药物的注射器，和灌装了药物并在这种预灌装形式下贮存一段时间之后对个体施用该药物的一种注射器。这里使用的术语“接受者”，指接受本文所述的本发明的方法和组合物的宣传信息或训练操作指南的任何人或个体。优选的接受者包括开具要用自动注射装置施用的药物处方的医师，和使用要利用自动注射装置施用的药物的患者，及其护理人员。这里使用的术语“传达给接受者”，包括本文所述的本发明方法和组合物的宣传信息或训练操作指南藉以传递或表达给接受者的任何手段。向接受者传达信息或操作指南的手段的非限制性实例包括口头交流、书面通信和经由视听装置传递。这里使用的术语“装置的最初使用”是指该自动注射装置第一次用来向个体施用一种物质，例如药物。这里使用的术语“印刷文件”是指上面印有书面信息的任何文件。印刷文件的非限制实例包括小册子、活页、产品插页、小传单、活动挂图、对折卡片和包装标签。这里使用的术语“视听装置”是指能以听觉和视觉形式交流信息的任何装置。视听装置的非限制性实例包括家用录像系统(vhs)盒式录像带、数字化视频光盘(dvd)、cd-roms，数字化盒式录像带，8mm或35mm电影胶片以及计算机显示的网络播放。这里使用的术语“示范性自动注射装置”或“训练用装置”或“训练器”，是指用来演示使用自动注射装置的步骤，包括外观及使用该装置的感觉的一种自动注射装置，但它不适合施用物质，例如药物，因为它缺少用来施用物质(例如药物)的一个或多个必需的元件，例如药物和/或针头。在一项优选的实施方案中，该示范性自动注射装置和真正的自动注射装置相比，缺少针头和物质(例如药物)。ii.本发明的自动注射装置下面将联系一些示例性实施方案描述本发明。虽然本发明是就使用该装置实现一定剂量的tnf抑制剂的皮下注射进行描述，但本领域技术人员会认识到，本发明不限于该示例性实施方案，并且该注射装置可用来向使用者注射任何合适的物质。此外，该自动注射装置的元件和使用方法不限于下述的示例性实施方案。这里使用的术语“远侧”是指当该装置贴靠人体以便注射或模拟注射时，自动注射装置中最远离使用者的注射部位的自动注射装置或元件的部分或末端。术语“近侧”是指在注射期间自动注射装置或其元件最靠近使用者注射部位的部分或末端。图1和2简略地说明了根据本发明的示例性实施方案适合向患者皮下注射一定剂量的物质(例如液体药物)的一种自动注射装置10。该自动装置10包括一个用来放置容器(例如注射器)的壳体12，容器内装有一定剂量的要对患者注射的物质，详情如下所述。该壳体12优选具有管状构型，但是本领域技术人员会认识到，壳体12可具有适合放置注射器或要注射物质的其它容器的任何尺寸、形状和构型。虽然本发明将参照装在壳体12内的注射器进行说明，但本领域技术人员会认识到，自动注射装置10可以使用任何适合贮存和分配某种物质的容器。参看图2，注射器优选以可滑动方式装在壳体12内，详情如下所述。在未起动的位置，注射器被封套保护，后缩在壳体12内。当装置被起动时，注射器的针头伸出壳体12的第一端(迈侧端)20，从而能从注射器向患者体内射出物质。如图所示，壳体20的第一端，即近侧端，包括一个开口28，在装置10的起动期间注射器的针头经由开口28伸出。继续参看图1和2，壳体20的第二(远侧)端30，即远侧端，包括一个起动按钮32，用来驱动注射器从壳体12内的套封位置移动至伸出位置，并随后从针头中向患者排出物质。壳体12装有一个或多个驱动器，行使注射器运动和从注射器中排出物质的功能。示于图1和2中的示例性自动注射装置10还可以包括一只可取下的第一盖24(或针头盖)，用来盖住壳体12的第一端20，以便防止注射器中的针头在使用前露出。在该示例性实施方案中，第一盖24可以包括一个轮毂26，用来锁住和/或盖住装置10的内部元件，直到使用者准备起动装置10。或者是，第一盖24可以包括一个螺纹螺杆部分，壳体12在开口28处的内表面可以包含螺纹。任何合适的配合装置均可按照本发明的教导使用。第二个可取下的盖子34(或驱动器盖子)可以盖住壳体12的第二端30，以防止起动按钮被意外起动。第二个盖子34可以有独特的颜色以便有别于该装置的第一端20和第二端30，但本领域技术人员会认识到盖子34和壳体12可具有任何合适的颜色、尺寸和构型。在图1和2的示例性实施方案中，壳体12和盖子24及34还可以包含图样、符号和/或数字，以方便自动注射装置10的使用。例如，在该示例性实施方案中，如图2所示，壳体12在外表面上有一个指向该装置的第一端20的箭头125，指示装置10应当如何相对于患者放置(即，以第一端20贴近注射部位)。此外，第一个盖子24上标记着“1”，指示使用者应当先取下该装置的第一个盖子24，而第二个盖子标记着“2”，指示在准备和随后使用示例性自动注射装置10注射期间，第二个盖子34应当在取下第一个盖子24之后取下。本领域技术人员会认识到，自动注射装置10可以带有任何合适的图像、符号和/或数字以简化使用指南，或者该自动注射装置可以省略这些图样、符号和/或数字。如图2中所示，壳体的第一端20的直径可以比第二端30的大。可以在两个直径之间的过渡区形成一个台阶29来容纳第二个盖子34，以有助于第二个盖子34在壳体第二端30上的密封。如图1和2所示，壳体12还优选包括一个显示窗130以便使用者能观察壳体12内放置的注射器的内容物，详情如下所述。窗口130可以包括在壳体12的侧壁上的开口，也可以在壳体12中包含透明材料以便能观察装置10的内部。壳体12可以由任何合适的外科用材料形成，包括但不限于，塑料和其它已知材料。图3-5是根据本发明一项实施方案的自动注射装置10的内部组件示意图。如图所示，注射器50或适合某种物质的其它容器被放置在壳体12的内部。示例性注射器50包括一个中空的筒形部分53，用来盛放一定剂量的要注射的液体物质。该示例的筒形部分53基本上是圆柱形的，但本领域技术人员会认识到，筒形部分53可具有任何合适的形状或构型。作为塞子54画出的一个密封物将筒形部分内的剂量密封。注射器50还可以包括一个中空的针头55，它与筒形部分53连接并以流体连通，通过向塞54施压，该剂量可经由针头55排出。中空针头55从筒形部分53的近侧第一端53a伸出。如下所述，筒形部分53的第二端53b包括一个凸缘56或其它合适的装置，用来贴靠作为123示意画出的壳体12内的挡板，以限制注射器50在壳体12内的运动。本领域技术人员会认识到，本发明不限于注射器50的这一示例性实施方案，任何适合盛放一定剂量要注射的物质的容器均可按着本发明的教导使用。在图3-5的示例性实施方案中，针头55是一只固定的27号半英寸针头。示例的针头55的尖可以包含5个斜面以促进插入。然后，针头55可具有适合刺穿使用者的皮肤以便向皮下区域输送物质的任何尺寸、形状和构型，不限于该示例性实施方案。合适的针头类型是本领域所熟知的。图3-5中示出的自动注射装置10还包括一个以柱塞形式示例画出的注射器驱动器70，用来选择性运动和驱动注射器50，以便将注射器50内包含的剂量注射给使用者。该示例画出的柱塞70包括一个棒状部分71，它与塞54整体集成、连接，或流体连通，用于向塞54选择性施压，以便从针头55中排出以上剂量。柱塞70可以包括一个带凸缘的第二端72。在一项实施方案中，注射器驱动器包括多个元件和/或在本发明的自动注射装置中存在多个驱动器。图3-5的柱塞70由第一偏压装置施加朝向装置10的第一端20的偏压，该偏压装置图示成安置在柱塞70的带凸缘第二端的附近或之上的螺旋弹簧88。在示于图3-5中的实施方案里，螺旋弹簧88的近侧端88a紧靠柱塞70的带凸缘第二端72，选择性施压并使柱塞70向近侧运动。或者是，柱塞70延伸穿过弹簧88的中心。在使用装置10之前，螺旋弹簧88(或其它合适的装置)被压缩在柱塞70和壳体12之间，储存能量。触发器91由任何合适的起动装置(例如示于图1和2中的起动按钮32)起动，它将柱塞70和第一偏压装置88保持在后缩的锁定位置，如图3所示，起动按钮32被起动。在该示例性实施方案中，触发器91锁住柱塞70的带凸缘第二端72。当使用者起动该起动按钮32或其它起动装置时，触发器91松开柱塞70的带凸缘第二端72，使螺旋弹簧88得以向带凸缘的第二端72施压，将柱塞70推向装置10的第一端。在图3-5中以螺旋弹簧89的形式画出的第二偏压装置将注射器50在使用前固定在壳体12内的后缩位置，如图1和3中所示。在该后缩位置，针头55最好整个被套封在壳体12内。示例画出的螺旋弹簧89被安置在筒形部分53的近侧部分附近，并且可以放置在于壳体内部形成的搁板121上。螺旋弹簧89的顶端紧靠注射器50的带凸缘第二端56。第二偏压装置89的弹簧力将注射器50的带凸缘第二端56推离壳体12的第一端20，从而将注射器50保持在后缩位置，直至被驱动。装置10的其它元件也可以将注射器相对于壳体12定位。第一偏压装置88和第二偏压装置89可以具有适合用来对装置的某些元件施加偏压的任何合适的构型和张力。例如，第一偏压装置88具有适合使柱塞70和注射器50在被松开时向前运动的任何合适的尺寸、形状、能量和性能。第二偏压装置89具有适合使注射器50在起动前后缩的任何尺寸、形状、能量和性能。其它适合促进运动和从注射器中排出的装置也可以使用。仍旧参看图3-5的示例性实施方案，柱塞70还包括一个可压缩的膨胀的中央部分76。在该示例性实施方案中，棒71在中央部分被劈分形成一对凸出的弯部78，它们限定了可压缩的膨胀的中央部分76。凸出的弯部78可以作为模制的柱塞70的一部分预先形成，也可以分离地附接在柱塞70上。凸出的弯部78是可压缩的，因此它们能容易地向内径向运动，使棒的这一部分与棒的其余部分同样地适应环境。可压缩的膨胀的中央部分76有利于注射器50的运动，随后该剂量分两个基本上分离的阶段排出，如下所述。如图4所示，当驱动装置320起动触发器91以松开柱塞70时，螺旋弹簧88的弹簧力推动柱塞70朝前(近侧)运动。在第一操作阶段，运动的柱塞70推动弹簧50向前，于是针头55的尖部从壳体12的第一端20伸出。由第一螺旋弹簧88提供了最初的偏压力足以克服第二螺纹弹簧89的偏压力，使得注射器50能对抗第二螺旋弹簧89的反向偏压力进行运动。在该第一操作阶段，由凸出的弯部78形成的柱塞70的膨胀区76停靠在筒形部分53的第二端56上，阻止柱塞70在注射器筒形部分53中的运动。用这种方式，来自第一螺旋弹簧88的所有偏压力都被用来使注射器朝向装置10的第一端20向前运动。示于图3-5中的起动装置320可具有适合松开柱塞70或驱动装置10的任何尺寸、形状、构型和位置。例如，仍旧参看图2，起动装置320可以是在壳体12的远端30上形成的起动按钮32，或者可以包括其它合适的装置、例如止动销、旋钮开关和本领域已知的其它装置。虽然画出的起动装置320的位置接近装置10的远端30，但本领域技术人员会理解，该起动装置320可以位于装置10上的任何合适的位置。注射器50朝向装置10的近侧端20的前向运动继续对抗螺旋弹簧89的偏压力，直到筒形部分53的带凸缘末端56紧靠住挡板123，例如壳体12上的一个凸出物或凸缘，如图4所示。本领域技术人员会理解，可以使用另外的止动或限制装置，本发明不限于图示的止动装置。如图4所示，第一操作阶段推动针头55的尖部穿过装置10的第一端20处的开口28，使得针头55能够刺穿患者的皮肤。在这一阶段，注射器筒形部分53最好保持密封，没有从针头55排出物质。由止动装置56和123造成的干扰，保持针头55在后继步骤中处在从装置10的近侧开口端28伸出的选定位置。直到止动装置56、123停住了注射器50的运动，柱塞70的可压缩的中央膨胀部分76一直阻止柱塞70相对于筒形部分53发生运动。止动挡板56、123可处在相对于开口第一端20的任何合适的位置，以便使注射器50能穿过皮肤任何适合注射的深度。在壳体12的止动装置123卡位凸缘部分56，或其它的止动装置，停止了筒形部分53的进一步运动之后，发生第二操作阶段，螺旋弹簧88的延续的偏压力继续推动柱塞70相对于壳体12运动，如图5中所示。此偏压力造成柱塞70的弯部78径向朝内压缩并滑入筒形部分53的内部。此时元件123和56之间的干扰将筒形部分53保持在所选定的位置(针头露出)，且弯部78处在压扁状态，螺旋弹簧88将柱塞70推入到筒形部分内。在柱塞70克服了为使弯部78压缩并进入筒形部分53内所必需的力之后，柱塞70对塞54施压，造成注射器50的内容物经由伸出的针头55排出。因为第一操作阶段已经使针头50移至皮肤内部，所以筒形部分53的内容物被直接注射到患者皮下区域中。参看图6，在本发明的一项实施方案中，自动注射装置10可包含两个咬合的元件：一个包括装置10的近侧元件(例如，注射器筒53，螺旋弹簧89，针头55和其它近侧元件)的注射器壳体组件121，和一个包括该装置的远侧元件(例如，用来驱动注射器的装置)的起动装置组件122。注射器壳体组件121和起动装置组件122可以用任何合适的方法连接。在图示的实施方案中，起动装置组件122的近侧端122a可以被裁制和结构成能插入注射器壳体组件121的远侧端121b中。此外，起动装置组件122的近侧端122a上的一个或多个接片127(图7、8a-8c和9中详细示出)可以卡扣连接到注射器壳体组件122的远侧端121b上的相应开口126中，以保证两个组件121、122及其中安置的元件对准和匹配。图7是根据本发明的示例实施方案的起动装置组件122的部件分解图。如图所示，该起动装置组件122包括图示的起动按钮32，图示的起动器盖34、一个远侧壳体元件12b(起动体)和一个螺旋弹簧88或其它偏压装置。图示的起动装置组件122还包括一个注射器驱动器，图中作为注射器驱动元件700画出，它从远侧壳体12b的近侧端122a中伸出，用来使注射器50在第一阶段运动，并驱动注射器50在第二阶段中排出其内容物。图8a-8c示例说明了在没有起动按钮32的情形下组装的远侧壳体元件12b、螺旋弹簧88和注射器起动组件700。图9是远侧壳体元件12b的透视图，图10是根据本发明示例实施方案的注射器起动元件700的透视图。如图1-2和7-9所示，远侧壳体元件12b包括一个基本上管形的主体，它可以包含轮廓线128以便于使用者抓住装置10。在远侧区30中可以形成一个台阶29以便于如上所述地放置起动器盖34。在台阶29的前方，远侧壳体元件12b的尺寸和形状被构造成能插入注射器壳体121的远侧端中。构成接片127以便于将两个壳体元件12a和12b连接和/或锁合在一起。如图9所示，接片127可以形成在远侧壳体元件12b的近侧端表面上的凹区127a中，并且还可以或者代之以包含肋条127b，用来导引接片进入相对于近侧壳体元件12a的锁定位置。本领域技术人员会认识到，可以使用任何适合将两个组件偶联在一起的装置，本发明不限于图示的偶联装置。如图2和8c所示，远侧壳体元件12b可以包括一个与该远侧壳体元件12b的较小直径的远侧端匹配的锚接盖12c，用来将用于起动装置10的起动装置锚接在远侧壳体元件12b上。锚接盖12c和远侧壳体元件12b的界面可以形成凹槽1234以便于起动按钮32卡扣连接在远侧壳体元件12b的远侧端上，或者可以如上所述地用其它合适的连接装置连接。参看图3和10，注射器驱动元件700优选是任何合适的材料形成的整体元件，例如缩醛塑料，但也可以使用其它合适的材料。注射器驱动元件700包括一个用来向相应的注射器50的塞54施压的加压端754，一个具有可压缩的中央膨胀部分(图中作为柱塞弯部78画出)的柱塞棒部分70，以及其它的元件，例如如下所述的用来将螺旋弹簧88锚接在注射器驱动元件700上的元件。可压缩的中央膨胀部分76促进相应的注射器50运动进入伸出的位置并如上所述地分两步挤压出注射器50的内容物。或者是，注射器可以包含多个用来使注射器50运动和/或促进其排出的驱动器。图2和10的注射器驱动元件700还可以在固体棒部分70离开弯部78的远侧包含一个指示器190。在装置10的操作期间和注射完成之后，指示器190被构造成与壳体12上的窗口130对齐，以指示注射完成。指示器190优选具有独特的颜色或结构以表示注射完成。如图2、7、8c和10中所示，图示的注射器驱动元件700还包括一个制动凸缘720，用来将驱动螺旋弹簧88保持在压缩位置，直至起动。制动凸缘720由一种材料按一定尺寸制造，使得当装置10被起动时，注射器驱动元件700能容易地在壳体12内滑动式地运动。由制动凸缘720远侧延伸，注射器驱动元件700形成一个供驱动螺旋弹簧88用的底座788。底座788末端是触发器锚定部分789。图示的底座788可以包括弹簧88围绕其盘旋的柔性支柱788a、788b。触发器锚定部分789可以包含从底座788伸出的凸脚7891，并被构造成与锚接盖12c和/或远侧壳体元件12b选择性啮合。与远侧壳体元件12b的远侧端偶联的起动按钮32被构造成固定住触发器锚定部分789，直至起动。当起动时，起动按钮32松开触发器锚定部分789，使螺旋弹簧88得以推动注射器驱动元件700在上述操作中朝向装置10的近侧端20运动。在示于图2、8c和10的后缩锚定位置(相应于图3的示意图)，触发器锚接部分789与保持凸脚7891在锁定位置的壳体12相互作用，对抗螺旋弹簧88的偏压力，将注射器驱动元件700保持在后缩位置。在此位置中，凸缘720使弹簧88紧靠远侧壳体元件12b的远侧壁712收缩。锚接盖12c的开口713使起动按钮32得以进入锚接部分789。在此后缩位置，注射器驱动元件700的加压器754从远侧壳体元件12b的近侧端122a上的开口228伸出。当远侧壳体元件12b偶联在对应的注射器驱动装置121上时，加压器754伸入到注射器的筒形部分内。加压器754可以与装置10内安置的注射器50的塞54连成整体，相同，相连接或者相连通，并可具有适合向塞54加压的任何尺寸、形状和构型。在一项实施方案中，加压器754具有和相应的注射器50的筒形部分53的形状相对应的横截面，从而基本上密封住筒形部分53，并且该加压器754被构造成能在筒形部分53中滑动运动，以便向塞54施压和驱动注射器50。在图示的图7-10实施方案中，注射器驱动元件700构成一个单一的整体装置，用来锚定相应的注射器50、弹簧88和其它元件，驱动并使注射器运动至伸出位置，和分别地排出注射器50的内容物。图11是本发明一项示例实施方案的注射器壳体组件121的部件分解图，它被构造成与图7-10的起动装置组件122偶联和相互作用。图示的注射器壳体组件121包括一个近侧外壳元件12a，近侧盖24，近侧的第二偏压装置89，注射器载体500和一个阶形护罩12d，当组装并包含近侧开口28时，形成壳体12的近侧部分20，正如图2中也示出的。元件12a、12d、89、500和24合作安置了包含要注射物质的注射器50，并有利于装置10如上所述地分两个不同的操作阶段操作。图12、13和14分别详细图示出注射器载体500、阶式护罩12d和近侧盖24的示例性实施方案。图15a和15b分别是根据本发明一项实施方案的组装注射器壳体组件121的透视侧面图和横断侧面图。本领域技术人员会认识到，本发明不限于该示例性实施方案。现在参看图1、2、11、12和15b，图示的实施方案的注射器载体500包封了在装置10中使用的注射器50的远侧一半。注射器50停放在载体500上，二者均被装在壳体12中。在操作期间，注射器50和载体500朝前(例如近侧)在壳体12内移动。壳体12停止和限制载体500的运动，而载体500接下来停止和限制注射器50的运动。图示的注射器载体500具有基本上管状的结构，包括窗口切断口501，它优选与壳体12a上的窗口130对齐，以使使用者能在操作之前观察注射器50的内容物。注射器载体500可以包括一个带凸缘的远侧端562，它被构造成与注射器50的带凸缘的远侧端56(示于图3和15b中)对接。带凸缘的远侧端562可以起注射器50的阻尼器的作用。注射器500还可以包括一个中间凸缘563，它在图示的实施方案中和在近侧壳体元件12a上的内部挡板256(示于图15b中)相互作用，对于注射器50构成挡板，以限制注射器50朝前运动。图示的注射器载体还可以包括一个限制注射器50沿向后的远侧方向运动的近侧锚定部分503。在图示的实施方案中，近侧锚定部分503包括一个构造成与内部挡板256啮合的径向凹槽。一个注射器载体偶合器504向前伸出，越过近侧锚定部分503，以促进注射器500与弹簧89的远端及阶形护罩12d的联结，如图15b中所示。在一项实施方案中，注射器载体500固定在壳体12中，注射器50则在注射器载体500内相对于它选择性地和可控地滑动。或者是，注射器载体500在壳体12内以可滑动形式放置，并选择性地在壳体12内携带注射器50。注射器载体500可以具有适合在壳体12内携带或导引注射器50的任何构型和尺寸。参看图13和15b，图示的阶形护罩12d构成壳体12的近侧端20。图示的阶形护罩12d具有基本上管形的主体，包括一个限定装置10的近侧开口28的近侧凸台112，在装置10的工作期间，针头55穿过开口28伸出。管状主体部分116的台阶113形成了近侧凸台112，其直径小于阶形护罩12d的管状主体部分116。如图15b中所示，台阶113对于弹簧89构成一个前向挡板，限制弹簧89并阻止弹簧89朝向装置10的近侧端20的前向运动。在图15b中示出的示例性实施方案中，阶形护罩12d的远侧边缘115紧靠近侧壳体元件12a的挡板256的近侧边。现在参看图13，远侧臂114从阶形护罩12d伸出并锁住阶形护罩12d，以防止偶然的针头伸出。参看图14、15a和15b，图示的盖24的内部可包括多个径向凹槽241、243，用来接纳阶形护罩12d和近侧壳体12a的突出部分。例如，正如在图15b中最佳图示的，第一径向外部凹槽241接纳近侧壳体元件12a的侧壁242的近侧端。第二径向内部凹槽243则接纳凸台112的近侧端。当盖子24连接到壳体12上时，帽盖凸台26伸入到壳体12的内腔1012中，包围住置于其中的注射器50的近侧端。在一项实施方案中，盖子24的内部针头盖246(示于图15b中)套封住注射器针头55。当去掉盖子24时，注射器针头55暴露在壳体12的内腔1012中。盖子24还可以在其近侧端248包含一个开口。如上所述和图15a中示出的，近侧壳体元件12a中的开口126接纳起动装置组件122的接片127，以促进装置10的组装。上述的窗口130可以在近侧壳体元件12a中形成，以便使用者能观察装在组件121中的注射器的内容物，以及观察指示器190，它在注射完成后将充满窗口130。图16a和16b是彼此成90°偏移角的横断面图，说明了组装好的自动注射装置10，其中注射器壳体组件121和起动装置组件122联接在一起，以致使注射器驱动元件700的加压器754伸入到装在注射器壳体组件121内的注射器50的筒形部分中，并与注射器50的塞54连通。如图16b中所示，注射器驱动元件700的触发器锚接部分789是通过起动按钮32朝向壳体12的远侧端锚接。当使用者按下起动按钮32时，与起动按钮32连接的驱动臂32a压迫触发器锚接部分789的突出脚7891，松开注射器驱动装置700和弹簧88。在操作之前，作为弯部78画出的注射器驱动元件700的可压缩的中央膨胀部分76停靠在注射器50的凸缘56之上，以便使可压缩的中央膨胀部分76在受到松开的螺旋弹簧88的推动时，能对注射器筒形部分53施加压力，从而使注射器50在被驱动时在壳体12内向前运动。如上所述，一旦挡板，例如示于图15b和图16a中的近侧壳体元件12a上的挡板256，卡住该注射器并阻止伸出的注射器50再向前运动时，弹簧88上的持续的偏压力将继续使注射器驱动元件700向前运动，造成可压缩的中央膨胀部分76被压缩并运动进入注射器50的筒形部分53中。注射器驱动元件700在筒形部分53中的前向运动引起加压器754对塞54施压，造成注射器内容物排放到注射部位中。还如图16a和16b中所示，起动器盖34可以包括一个稳定的凸出物340，它经由起动器按钮32伸出并处在注射器驱动元件700的突出脚7891之间，以便在起动之前稳定该装置的元件。图17是本发明一项实施方案的自动注射装置10的注射器壳体组件121和起动装置组件122(参见图6和8a)之间接口的详细视图，示意说明了根据本发明一项实施方案的注射器驱动元件700的指示器190。指示器190可以具有独特的颜色和/或结构，以便向使用者指示注射完成。还参看图2，指示器190被构造成，当可压缩的中央膨胀部分76被压扁并向前移动到筒形部分53中，从而使注射器驱动元件700完成注射，并且将注射器50的内容物完全或基本上完全排出针头并进入患者体内之后，指示器190与壳体12的窗口130对齐。于是，在装置10操作之前，注射器筒形部分与窗口130对齐，可以看到其中的内容物。在注射之后，随着注射器筒形部分已经朝着装置10的近侧端20运动，针头55将从近侧端20伸出到注射部位内，并且注射器驱动元件700已在注射器筒形部分53内向前运动，指示器190与窗口对齐以指示注射完成。因此，即使操作的第一阶段(注射器50移入暴露的位置，针头55伸出)完成，指示器不会与窗口130对齐或者指示注射的完成，这要等到注射器驱动元件700已经将注射器50的内容物推出筒形部分53为止。图18-22是根据本发明一项示例性实施方案的组装好的自动注射装置10’的横截面图。自动注射装置10’的这一示例实施方案包括两个配套的近侧和远侧壳体元件12a和12b。近侧和远侧壳体元件12a和12b配套形成一个完整的壳体12。如图所示，构成壳体12近侧端的近侧壳体元件12a接纳远侧壳体元件12b的近侧端。协同的凸台312和凹槽313，或多个协同的凸台和凹槽313，有利于图示实施方案中近侧和远侧壳体元件12a和12b的配合。其它合适的匹配装置也可以采用。在远侧壳体元件12b的外表面上形成的搁板29可以对第二个可取出的盖子34构成挡板。如图所示，起动按钮32’可以是一只盖住远侧壳体元件12b的盖子。图示的起动按钮32’相对于远侧壳体元件12b滑动并起动注射器驱动器，例如柱塞70或注射器驱动元件700。在靠近远侧壳体元件12b的远端30处的远侧壳体元件12b的外表面上形成的一个搁板/台阶138使起动按钮32’得以相对壳体12进行运动并对运动加以限制，如图20和22中所示。图示的起动按钮32’以可松开的方式固定住柱塞70’的柔性锚接接臂172。当按下时，起动按钮32’松开柔性锚接臂172，使得作为弹簧88’画出的第一偏压装置将柱塞70’朝装置10’的近侧端推动。在图18-22的实施方案中，柱塞70’还包含一个凸缘72’，位于可压缩的中央膨胀部分78和柱塞棒71’的远侧端之间。第一偏压装置88’位于壳体12的内部远侧端和凸缘72’之间，对柱塞70施加朝向壳体12’近侧端的偏压。如上所述，当起动按钮34’松开锚定臂172时，螺旋弹簧88’或其它合适的偏压装置将柱塞推向装置10的远侧端20。图示的实施方案10’还包括一个在柱塞棒71’的中间部分于凸缘72’和可压缩的膨胀部分76(图中以柔性弯部78’表示)之间形成的指示器l90。图18-22的注射器50’可以包含凸出物或其它合适的元件以促进注射器在壳体12’内的受控运动。例如，参看图18，注射器50’包括一个套筒157，它构成一个近侧凸出物158，用于停靠在壳体12’的内表面上形成的第一凸出物168的近侧边，以便限制注射器50’在壳体12’中沿远侧方向的远动。套筒157也可以形成一个凸缘159，它可以紧靠第一凸出物168的远侧边，以便限制注射器50’在注射期间沿近侧方向运动。在图18-22中，作为螺旋弹簧89’画出的第二偏压装置安置在注射器50’的近侧部分附近。在壳体12’的近侧内表面处形成的搁板169接纳螺旋弹簧89’的近侧端。参看图19，注射器套筒157的近侧突出物158，或其它合适安置的装置，接纳螺旋弹簧89’的远侧端。如上所述，第二偏压装置89’对壳体12’内后缩位置上的注射器50’施加偏压，直至装置10起动。如图18-22中所示，自动注射装置10’装有一个指示器190以便指示装置10的使用者注射器50中的剂量何时已完全或基本上完全射出。在图示的实施方案中，指示器190是形成在柱塞棒71’的位于可压缩的中央膨胀部分76和凹缘72’之间的部位上。当柱塞棒71在操作期间运动时，指示器190朝前运动，并且当注射器中的剂量排空时与窗口130对齐。指示器190优选具有与所注射的物质不同的颜色或样式，它完全充满窗口，指示该剂量已被排出。任何合适的指示器均可使用。在该剂量经由针头55从装置10中射出后，针头护套可以自动地前进，套住从壳体近侧端20伸出的暴露的针头55以防止偶然的扎刺，该护套可以由护罩12d的近端20形成。参看图23，图示的壳体12包括一个穿过壳体12的侧壁形成的窗口130，以便使用者能观察注射器的内容物。图示的窗口130优选具有锁眼形状。例如，窗口130包括基本上是直线的第一端132，还可包括一个弯曲的内缘132a。窗口130的第二端134可以基本上是半球形，并且比窗口130的第一端132要宽。窗口130可包括一个充满线135，以便能确定注射器内有适当的剂量。根据本发明的一项实施方案，图示的自动注射装置可用来释放一定剂量的tnf抑制剂，用以治疗关节炎和其它疾病。在一项实施方案中，装在注射器50或50’内的溶液含有40mg的药物产品(tnfα阻断剂或抑制剂)、1ml阿达木单抗：40mg阿达木单抗，4.93mg氯化钠，0.69mg二水含磷酸二氢钠(monobasicsodiumphosphatedehydrate)，1.22mg二水合磷酸氢二钠，0.24mg柠檬酸钠，1.04mg-水合柠檬酸，9.6mg甘露醇，0.8mg吐温50和注射用水，必要时加入usp氢氧化钠将ph调节至约5.2。图24说明了根据本发明的一项示例性实施方案用该装置向使用者释放一定剂量的物质，例如tnf抑制剂。在第一步中，向使用者提供一只预装好的自动注射装置，例如上述的装置10或装置10’。接着，使用者选择和准备用来在皮下区域接受该物质的注射部位400。例如，使用者可以用合适的清洗装置，例如一种酒精棉片(可以与本发明的装置10或10’结合在一起)，清洗注射部位。在该准备工作后，使用者配制用于注射的剂量。例如，使用者可以通过窗口130检查溶液，以保证溶液有适当的颜色和稠度，并且液体的水平面是在充满线上以保证剂量合适。在确保预灌装注射器中的剂量和内容物合适之后，使用者取下装置10或10’的第一盖24和第二盖34，暴露出第一端20上的开口28和第二端30上的起动按钮32。然后，使用者放置该自动注射装置10或10’，以开口第一端20贴靠或邻近注射部位。使用者可以挤压这一区域的皮肤以方便注射。自动注射装置10或10’优选保持与使用者的身体成大约90°角，如图24中所示。在放置后，使用者压下起动按钮32以开始注射。起动按钮的压下可以产生一个可听见的指示(噪音)，例如“卡嗒”声，以指示开始注射。如上所述，起动按钮32的压下造成该起动按钮松开锚定器，例如注射器驱动元件700的锚接端789，从而使偏压弹簧88推动注射器驱动元件700，以及因此注射器50，朝向装置10或10’的近侧端20运动。在注射器50刺穿皮肤或进入施药部位之后，注射器50的前向运动停止，注射器驱动装置或其它装置随即推动注射器塞54挤出注射器50的内容物。使用者将自动注射装置10或10’在图24中所示的位置保持预定的一段时间。如果在自动注射装置10中装有指示器190，使用者要将自动注射装置10保持就位，直至指示器190充满窗口130，指示全部或基本上全部剂量的物质已被排出。随后，使用者移除装置100以便将针头55拔出皮肤。针头55优选自动地被套封以防止意外的扎刺。然后使用者可以丢弃排空的自动注射装置10或10’。根据本发明的另一实施方案，可以提供一种训练用自动注射装置，用于训练使用者如何使用自动注射(training)装置10或10’。图示的训练用注射装置模拟自动注射装置10或10’的功能，但不向患者注射物质。训练用自动注射装置可具有和上述的自动注射装置10及10’基本上相似的元件，但没有针头和/或药物。例如，训练用自动注射装置可以装入空气，在起动后空气从注射器筒形部分53排出。训练用自动注射装置的操作推进该注射器并排出空气或其它良性物质，优选不刺穿使用者的皮肤。训练用自动注射装置优选包括一个指示器，例如指示器190。训练用自动注射装置可以帮助训练使用者习惯于自动注射装置的操纵、声音、感觉、操作、指示器190的使用和/或时间控制，而不浪费宝贵的资源。本发明提供了明显优于先有的施药(特别是tnfα抑制剂)方法的优越性。例如，这种自动注射装置强化了给药，方便，疼痛较小，包含一个隐藏的针夹，在某种程度上消除了“害怕打针”的患者的担心和忧虑，于是害怕不再是一个因素。此外，该自动注射装置有效地释放出药物或其它物质，同时是安全的。本发明的自动注射装置还具有安全性的优点。与传统的注射器不同，该自动注射装置没有针头暴露。自动注射装置包括一个针头护套，它包围针头并保护患者在使用前后免受针刺伤害。另外，自动注射装置上的安全盖防止了意外的错误起动，而这在预灌装注射器中可能发生。一个听得见的“卡嗒”声告知注射开始，而检测窗口中的醒目的指示器指示患者全部剂料已完全施用。本发明的自动注射装置的使用实例还详细描述于美国临时专利申请no.60/818231中，该申请在本文中被全文引用作为参考。在pct/ep2005/002487中描述了自动注射装置的其它实例，该专利也专门全文引用作为参考。美国外观设计专利申请29/265691和29/265,646也描述了自动注射装置，它们也都被并入本文作为参考。iii.供本发明的组合物和方法使用的tnfα抑制剂本发明可以用来向使用者(本文中也称作患者)施用一定剂量的物质，例如一种液体药物，如tnfα抑制剂。在一项实施方案中，本发明的自动注射装置释放的剂量含有一种人tnfα抗体，或其抗原结合部分。一种特别优选的药物是tnfα抑制剂。本文中使用的术语“人tnfα”(本文中缩写成htnfα或简称为htnf)，是指以17kd分泌型形式和26kd膜结合形式存在的一种人细胞因子，其生物学活化形式由非共价键合的17kd分子的三聚体组成。在例如pennica，d.，etal.(1984)nature312：724-729；davis，j.m.，etal.(1987)biochemistry26：1322-1326；和jones，e.y.，etal.(1989)nature338：225-228中进一步描述了htnfα的结构。人tnfα一词包括重组人tnfα(rhtnfα)，它可以用标准的重组表达方法制备，或由市场购买(r&dsystems，catalogno.210-ta，minneapolis，mn)。tnfα也称作tnf。术语“tnfα抑制剂”是指干扰tnfα活性的一种试剂。该术语也包括本文中描述的各种抗-tnfα人抗体(本文中可与tnfα抗体互换使用)和抗体部分，以及在美国专利6,090,382，6,258,562，6,509,015和美国专利申请09/801185和10/302356中提到的那些。在一项实施方案中，本发明中使用的tnfα抑制剂是一种抗tnfα抗体或其片段，包括英夫利昔单抗(johnsonandjohuson；在美国专利5,656,272中提到，本文中并入作为参考)，cdp571(一种人源化的单克隆克tnf-αigg4抗体)，cdp870(一种人源化的单克隆抗tnf-α抗体片段)，抗tnfdab(peptech)，cnto148(戈利木单抗；medarexandcentocor，见wo02/12502)，和阿达木单抗(abbottlaboratories，一种人抗tnfmab，在美国专利6,090,382中作为d2e7描述)。在美国专利6,593,458，6,498,237，6,451,983和6,448,380中描述了可以在本发明中使用的其它tnf抗体，上述专利均并入本文作为参考。在另一实施方案中，tnfα抑制剂是一种tnf融合蛋白，例如依那西普(amgen.；在wo91/03553和wo09/406476中提取，并入本文中作为参考)。在另一实施方案中，tnfα抑制剂是一种重组tnf结合蛋白(r-tbp-i)(serono)。这里使用的“抗体”一词，是指含有由二硫键连接的四个多肽链(两个重(h)链和两个轻(l)链)的免疫球蛋白分子。每个重链由重链可变区(本文中缩写成hcvr或vh)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个域ch1、ch2和ch3组成。每个轻链区由轻链可变区(本文中缩写成lcvr或vl)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个域cl组成。vh和vl区可以进一步再分成高变区，称作互补决定区(cdr)，夹杂着称为构架区(fr)的更保守的区域。各vh和vl均由三个cdr和四个fr组成，从氨基端向羧基端按以下次序排列：fr1，cdr1，fr2，cdr2，fr3，cdr3，fr4。在美国专利6,090,382，6,258,562和6,509,015中更详细地描述了本发明的抗体，它们均被全文并入本文作为参考。本文中使用的术语抗体的“抗原结合部分”(或简称“抗体部分”)，是指抗体的一个或多个保留与抗原(例如htnfα)特异结合能力的片段。已经表明，全长抗体的片段能行使抗体的抗原结合功能。包含在术语抗体的“抗原结合部分”的结合片段的实例包括：(1)fab片段，一种由vl、vh、cl和ch1域组成的一价片段；(2)f(ab’)2片段，一种含有通过二硫桥键在绞链区联接形成的两个fab片段的二价片段；(3)由vh和ch1域组成的fd片段；(4)由抗体的单臂的vl和vh域组成的fv片段；(5)一个dab片段(wardetal(1989)nature341：544-546)，它由vh或vl域构成；(6)一个分离的互补决定区(cdr)：和(7)一个可变域(dvd)抗体。另外，虽然fv片段的两个域vl和vh是被分别的基因编码，但它们能够利用重组方法通过合成的接头连接，这种接头使它们能被制成一个单一的蛋白链，其中vl和vh区配对形成一价的分子(称作单链fv(scfv)；见birdetal.(1988)science242：423-426；和hustonetal.(1988)proc.natl.acad.sci.usa85：5879-5883)。这种单链抗体也被包括在术语抗体的“抗原结合部分”中。其它形式的单链抗体，例如双特异抗体，也被包括在内。双特异抗体是二价的、双特异性抗体，其中vh和vl域被表达在一个单一多肽链上，但是使用的接头太短，不能使同一链上的两个域之间配对，从而迫使该域与另一链的互补域配对，并产生了两个抗体结合位(例如见holligeretal.(1993)proc.natl.acad.sci.usa90：6444-6448，poljaketal.(1994)structure2：1121-1123)。本发明的抗体部分更详细地描述在美国专利6,090,382，6,258,562，6,509,015中，这些专利均在本文中全文引用作为参考。在一项实施方案中，本发明的方法和组合物中使用的tnf抑制剂包括tnf融合蛋白，例如依那西普(amgen；在wo91/03553和wo09/406476中描述，并入本文作为参考)，以及重组tnf结合蛋白(r-tbp-i)(serono)。在一项实施方案中，本发明的方法和组合物中使用的tnf抑制剂包括分离的人抗体或其抗原结合部分，它们以高亲合性和低脱离速率与人tnfα结合，并具有高中和能力。优选本发明的人抗体是重组的中和人抗-htnfα抗体。最优选的本发明重组中和抗体在本文中称作d2e7，也称作或阿达木单抗(d2e7vl区的氨基酸序列显示在美国专利6,090,382的seqidno：1中，d2e7vh区的氨基酸序列显示在美国专利6,090,382的seqidno：2中)。在salfeldetal.，美国专利6,090,382，6,258,562和6,509,015中描述了d2e7的性质，它们均并入本文作为参考。tnfα抑制剂的其它实例包括嵌合和人源化的鼠抗htnfα抗体，它们已经过治疗类风湿性关节炎的临床试验(例如见elliottetal.(1994)lancet344，1125-1127；eliotetal.(1994)，lancet344：1105-1110；rankinetal.(1995)br.j.rheumatol.34：334-342)。在另一实施方案中，本发明使用的tnfα抑制剂是一种抗tnfα抗体或其片段，包括英夫利昔单抗(johnsonandjohnson；描述于美国专利5,656,272中，并入本文作为参考)，cdp571(一种人源化单克降抗tnfαigg抗体)，cdp870(一种人源化的单克隆抗tnfα抗体片段)，抗tnfdab(peptech)和cnto148(戈利木单抗，medarexandcentocor，见wo02/12502)。本文中使用的术语“重组人抗体”包括利用重组方法制备、表达、创造或分离的所有人抗体，例如用转染到宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体(下文进一步说明)，从重组的组合人抗体文库中分离的抗体(下面进一步说明)从动物(例如小鼠)中分离出的人免疫球蛋白基因转基因抗体(例如见tayloretal.(1992)nucl.acidres.20：6287)或利用涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接成其它dna序列的任何其它方法制备、表达、创造或分离的抗体。这些重组人抗体具有从人种系免疫球蛋白序列衍生的可变区和恒定区。但是，在某些实施方案中，这些重组人抗体经受体外诱变(或者，当使用动物的人ig序列转基因时，体内体细胞诱变)。因此该重组抗体的vh和vl区的氨基酸序列虽然与人种系vh和vl序列有关或由其衍生，但可能不是天然存在于体内人抗体种系所有组成成分之中的序列。这些嵌合抗体、人源化抗体、人抗体和双特异抗体能够用本领域已知的重组dna技术制备，例如利用下述文献中描述的方法制备：pct国际专利申请pct/us86/02269，欧洲专利申请184,187，欧洲专利申请171,496，欧洲专利申请173,494，pct国际专利申请wo86/01533，美国专利4,816,587，欧洲专利申请125,023；betteretal.(1988)science240：1041-1043；liuetal.(1987)proc.natl.acad.sci.usa84：3439-3443；liuetal.(1987)j.immunol.139：3521-3526；sunetal.(1987)proc.natl.acad..sci.usa84：214-218；nishimuraetal.(1987)cancerres.47：999-1005；woodetal.(1985)nature314：446-449；shawetal.(1988)j.natl.cancerinst.80：1553-1559；morrison(1985)science229：1202-1207；oietal.(1986)biotechniques4：214；u.s.pat.no.5,225,539；jonesetal.(1986)nature321：552-525；verhoeyanetal.(1988)science239：1534；andbeidleretal.(1988)j.immunol.141：4053-4060，queenetal.，proc.natl.acad.sci.usa86：10029-10033(1989)，us5,530,101，us5,585,089，us5,693,761，us5,693,762，selicketal.，wo90/07861，和winter，us5,225,539。这里使用的“分离的抗体”一词，是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的一种抗体(例如，特异地结合htnfα的一种分离的抗体基本上不含与非htnfα的其它抗原特异结合的抗体)。但是，特异地结合htnfα的分离的抗体可以具有与其它抗原(例如来自其它物种的tnfα)的交叉反应活性。另外，分离的抗体可以基本上不含其它的细胞物质和/或化学物质。这里使用的术语“中和抗体”(或“中和htnfα活性的抗体”)是指与htnfα结合，造成htnfα的生物活性被抑制的一种抗体。htnfα的生物活性的抑制可以通过测定一种或多种htnfα生物活性(例如htnfα诱发的细胞毒性(体内或体外)、htnfα诱发的细胞活化和htnfα与htnfα受体的结合)的指示剂确定。这些htnfα生物活性指示剂可以利用本领域已知的一种或多种体内或体外试验标准来确定(见美国专利6,090,382)。最好是，利用对htnfα诱发l929细胞的细胞毒性的抑制作用评价抗体中和htnfα活性的能力。作为htnfα活性的附加的或替代的参数，也可以测定抗体对于htnfα诱发elam-1在huvec上的表达(作为htnfα诱发的细胞活化的量度)的抑制能力。本文中使用的术语“表面等离子体共振”，是指一种光学现象，它可以用来通过检测生物传感器基质内的蛋白质浓度的改变，例如使用biacore系统(pharmaciabiosensorab，uppsala，swedenandpiscataway，mj)，进行实时生物特异性相互作用分析。关于进一步的说明，参见美国专利6,258,562的实施例1和etal.(1993)ann.biol.clin.51：19；etal.(1991)biotechniques11：620-627；johnssonetal.(1995)j.mol.recognit.8：125；和johnnsonetal.(1991)anal.biochem.198：268。本文中使用的术语“koff”是指抗体从抗体/抗原复合体中解离的脱落速率常数。本文中使用的术语“kd”是指特定的抗体-抗原相互作用的解离常数。本文中使用的术语“ic50”是指为抑制所关心的生物学终点，例如中和细胞毒性活性，所需的抑制剂浓度。本文中使用的术语“剂量”是指优选使用本发明的自动注射装置施用给使用者的某种物质(例如tnfα抑制剂)的数量。在一项实施方案中，该剂量包含有效数量，例如20mg、40mg、80mg和160mg的tnfα抑制剂阿达木单抗。这里使用的术语“用药”是指施用一种物质(例如抗-tnfα抗体)以达到治疗目的(例如治疗类风湿性关节炎)。“用药方案”描述了某物质(例如tnfα抑制剂)的治疗时间表，例如，在一段长时间内和/或在整个治疗期间内的治疗时间表，例如，在第0周施用第一剂量的tnfα，随后按两周一次的用药方案施用第二剂量的tnfα。这里使用的术语“两周一次用药方案”、“两周一次用药”和“两周一次施用”，是指向患者施用某种物质(例如抗tnfα抗体)以达到治疗目的的时间过程，例如，整个治疗过程。两周一次用药方案不意味着包括每周一次用药方案。最好是，每9-19天施用该物质，更优选每11-17天，再好的是每13-15天，最优选的是每14天。在一项实施方案中，两周一次用药方案从患者在治疗的第0周开始。在另一实施方案中，按照两周一次用药方案施用一个维持剂量。在一项实施方案中，负荷剂量和维持剂量均按照两周一次用药方案施用。在一项实施方案中，两周一次用药方案包括这样一种用药方案，其中在从第0周开始的每隔一周向患者施用tnfα抑制剂。在一项实施方案中，两周一次用药方案包括这样一种用药方案，其中对患者每隔一周连续施用tnfα抑制剂一段给定的时间，例如，4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等。在美国专利20030235585中也描述了双周一次给药方法，该专利并入本文作为参考。术语“联合”，例如在短语“第一药物与第二药物联合”中的联合，包括第一药物和第二药物共同给药，例如可以将它们溶解或者混合在同一种药学上可接受的载体中，或者施用第一药物，接着施用第二药物，或者先施用第二药物，接着施用第一药物。如在短语“伴随治疗”中的术语“伴随”包括在第二种药物存在下服用一种药物。伴随治疗方法包括其中共同施用第一、第二、第三或另外物质的方法。伴随治疗法还包括其中第一药物或其它药物在第二药物或其它药物存在下施用，其中的第二或其它药物，例如，可以预先施用。伴随治疗方法可以由不同的患者分阶段实行。例如，一个主题可以是向使用者施用第一药物，第二主题可以是向使用者施用第二药物，并且给药步骤可以同时，或接近同时，或隔一段时间进行，只要第一物质(及其它物质)是在第二物质(和其它物质)存在下接替施用。执行者和使用者可以是同一实体(例如人)。本文中使用的术语“联合疗法”是指施用两种或多种治疗用物质，例如抗tnfα抗体和另一药物。其它药物可以在施用抗tnfα抗体的同时、之前或之后施用。本发明上下文中使用的术语“治疗”意味着包括用于治疗某种病症，例如tnfα在其中起有害作用的病症(如类风湿性关节炎)的治疗性治疗以及预防性或抑制性措施。在一项实施方案中，本发明提供了藉助一种自动注射装置，使用tnfα抑制剂，例如人tnfα抗体或其抗原结合部分，治疗tnfα在其中起有害作用的某种病症(例如类风湿性关节炎)的改进的应用和组合物。经由本发明的自动注射装置释放的物质可以是一种tnfα抑制剂。tnfα抑制剂包括干扰tnfα活性的任何试剂(或物质)。在一项优选的实施方案中，tnfα抑制剂可以中和tnfα活性，特别是与tnfα活性在其中有害的病症(包括但不限于类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、强直性脊椎炎，节段性回肠炎，牛皮癣和牛皮癣关节炎)有关的有害的tnfα活性。在一项实施方案中，本发明中使用的tnfα抑制剂是一种抗tnfα抗体(本文中也称为tnfα抗体)，或其抗原结合片段，包括嵌合抗体、人源化抗体和人抗体。可以在本发明中使用的tnfα抗体的实例包括，但不限于，英夫利昔单抗(johnson&johnson；美国专利5,656,272中提到，并入本文中作为参考)，cdp571(一种人源化的单克隆抗tnfαigg4抗体)，cdp870(一种人源化的单克隆抗tnfα抗体片段)，抗tnfdab(peptech)，cnto148(戈利木单抗，medarexandcentocor，见wo02/12502)，和阿达木单抗(abbottlaboratories，一种人抗tnfmab，美国专利6,090,382中作为d2e7描述)。在美国专利6,593,458,6,498,237、6,451,983和6,448,380中描述了可以在本发明中使用的其它tnf抗体，各专利均并入本文作为参考。可以在本发明的方法和组合物中使用的tnfα抑制剂的其它实例包括依那西普(enbrel，见wo91/03553和wo09/406476)，可溶性tnf受体i型，一种聚乙二醇化的可溶性tnf受体i型(pegstnf-r1)，p55tnfr1gg(lenercept)和重组tnf结合蛋白(r-tbp-i)(serono)。tnfα抑制剂的实例包括，但不限于，英夫利昔单抗(remicadetm)，cdp571，cdp870，抗tnfdab，戈利木单抗，阿达木单抗，依那西普(enbreltm)，p55tnfr1gg(lenercept)和r-tbp-1。一种特别优选的tnfα抑制剂是阿达木单抗在一项实施方案中，术语“tnfα抑制剂”不包括英夫利昔单抗。在一项实施方案中，术语“tnfα抑制剂”不包括阿达木单抗。在另一实施方案中，术语“tnfα抑制剂”不包括阿达木单抗和英夫利昔单抗。在一项实施方案中，术语“tnfα抑制剂”不包括依那西普，并且任选地，不包括阿达木单抗、英夫利昔单抗，以及阿达木单抗和英夫利昔单抗。在一项实施方案中，术语“tnfα抗体”不包括英夫利昔单抗。在一项实施方案中，术语“tnfα抗体”不包括阿达木单抗。在另一实施方案中，术语“tnfα抗体”不包括阿达木单抗和英夫利昔单抗。在一项实施方案中，本发明的特色在于治疗或确定tnfα抑抑剂治疗类风湿性关节炎的效力的应用和组合物，其中该tnfα抗体是一种分离的人抗体或其抗原结合部分，它以高亲合性和低脱离速率与人tnfα结合，并具有高的中和能力。本发明中使用的人抗体优选是重组的中和人抗-htnfα抗体。本发明最优选的重组中和抗体在本文中被称作d2e7，也称为或阿达木单抗(d2e7vl区的氨基酸序列示于seqidno：1中；d2e7vh区的氨基酸序列示于seqidno：2中)。在salfeld等的美国专利6,090,382、6,258,562和6,509,015中描述了d2e7(阿达木单抗/)的性质，上述专利均并入本文作为参考。本发明的方法还可以用已进行过治疗类风湿性关节炎的临床实验的嵌合的和人源化的鼠抗-htnfα抗体来实施(例如参见elliott.m.j.，etal.(1994)lancet344：1125-1127；elliot，m.j.etal.(1994)lancet344：1105-1110；rankin.e.c.，etal.(1995)br.j.rheumatoc.34：334-342)。在一项实施方案中，本发明方法包括测定阿达木单抗抗体和抗体部分，与阿达木单抗有关的抗体和抗体部分，或具有和阿达木单抗等价性质(例如以低解离动力学和高中和能力与htnfα高亲和性结合)的其它人抗体和抗体部分，在治疗类风湿性关节炎方面的效力。在一项实施方案中，本发明提供了使用一种分离的人抗体或其抗原结合部分的治疗方法，该抗体从人tnfα上解离的kd为1×10-8m或更小，koff速率常数为1×10-3s-1或更小，二者均由表面等离子体共振方测定，并且该抗体在标准的体内l929试验中和人tnfα细胞毒性，ic50为1×10-7m或更小。更优选的是，这种分离的人抗体或其抗原结合部分自人tnfα上解离的koff为5×10-4s-1或更小，或者进一步优选的是，koff为1×10-4s-1或更小。更优选的是，这种分离的人抗体或其抗原结合部分，在标准的体内l929试验中中和人tnfα细胞毒性，ic50为1×10-8m或更小，甚至更优选的是ic50为1×10-9m或更小，进一步更优选的是，ic50为1×10-10m或更小。在一项优选的实施方案中，抗体是一种分离的人重组抗体或其抗原结合部分。本领域众所周知的是，抗体的重链和轻链cdr3域在抗体与抗原的结合特异性/亲和性中起重要作用。因此，另一方面，本发明涉及通过施用人抗体治疗节段性回肠炎，该抗体对于和htnfα结合具有慢的解离动力学，并且具有结构上和d2e7相同或相关的轻链和重链cdr3域。d2e7vlcdr3的位点9可以被ala或thr占据而基本上不影响koff。因此，对于d2e7vlcdr3的共有基序包含氨基酸序列：q-r-y-n-r-a-p-y-(t/a)(seqidno：3)。另外，d2e7vhcdr3的位点12可以被tyr或asn占据，而基本上不影响koff。因此，对于d2e7vhcdr3的共有基序包含氨基酸序列：v-s-y-l-s-t-a-s-s-l-d-(y/n)(seqidno：4)。还有，如同美国专利6,090,382的实施例2所证实的，d2e7重链和轻链的cdr3域适合被单一的丙氨酸残基取代(在vlcdr3内的1、4、5、7或8位，或在vhcdr3内的2、3、4、5、6、8、9、10或11位)，而基本上不影响koff。再者，熟练的技术人员会理解，给定d2e7vl和vhcdr3域对丙氨酸取代的适应性，在保持抗体低脱离速率的同时，其它氨基酸在cdr3域内的取代是可能的，尤其是用保守氨基酸取代。优选在d2e7vl和/或vhcdr3域内进行不超过1-5个保守氨基酸的取代。更优选的是，在d2e7vl和/或vhcdr3域内进行不超过1-3个保守氨基酸的取代。另外，保守氨基酸的取代不应发生在对于和htnfα结合起关键作用的氨基酸位置。d2e7vlcdr3的位点2和5及d2e7vhcdr3的位点1和7像是与htnfα相互作用的关键位置，因此，保持氨基酸取代最好不发生在这些位置(虽然在d2e7vlcdr3的位点5的丙氨酸取代是可接受的，如上所述)(见美国专利6,090,382)。因此，在另一实施方案中，抗体或其抗原结合部分优选具有以下特点：a)由表面等离子体共振测得从人tnfα解离的koff速率常数为1×10-3s-1或更小；b)具有一个轻链cdr3域，其中含有seqidno：3氨基酸序列，或由seqidno：3出发，被单一的丙氨酸在第1、4、5、7或8位取代，或被1-5个保守氨基酸在第1、3、4、6、7、8和/或9位取代修饰；c)具有一个重链cdr3域，其中含有seqidno：4氨基酸序列，或者由seqidno：4出发，被单一的丙氨酸在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位取代，或被1-5个保守氨基酸在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位取代修饰。更优选的是，抗体或其抗原结合部分，以5×10-4s-1或更小的koff从人tnfα上解离。甚至更优选的是，抗体或其抗原结合部分以1×10-4s-1或更小的koff从人tnfα上解离。在另一实施方案中，抗体或其抗原结合部分含有一个轻链可变区(lcvr)和一个重链可变区(hcvr)，lcvr中有一个cdr3域，其中含有seqidno：3氨基酸序列，或从seqidno：3出发被单一的丙氨酸在第1、4、5、7或8位取代修饰，该hcvr中有一个cdr3域，其中含有seqidno：4氨基酸序列，或从seqidno：4出发被单一的丙氨酸在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位取代修饰。优选该lcvr还有一个其中含seqidno：5氨基酸序列的cdr2域(即，d2e7vlcdr2)，而hcvr还有一个其中含seqidno：6氨基酸序列的cdr2域(即d2e7vhcdr2)。更优选的是，该lcvr还有一个含seqidno：7氨基酸序列的cdr1域(即，d2e7vlcdr1)，而hcvr有一个含seqidno：8氨基酸序列的cdr1域(即d2e7vhcdr1)。对于vl，构架区优选来自vxi人种系家族，更优选来自a20人种系vx基因，最优选来自美国专利6,090,382的图1a和1b中所示的d2e7vl构架序列。对于vh，构架区优选来自vh3人种系家族，更优选来自dp-31人种系vh基因，最优选来自美国专利6,090,382的图2a和2b中所示的d2e7vh构架序列。因此，在另一实施方案中，抗体或其抗原结合部分优选含有一个其中含seqidno：1氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)(即，d2e7vl)，和一个其中含seqidno：2氨基酸序列的重链可变区(即d2e7vh)。在一些实施方案中，抗体含有一个重链恒定区，例如一个igg1、igg2、igg3、igg4、iga、ige、igm或igd恒定区。优选该重链恒定区是一个igg1重链恒定区域igg4重链恒定区。另外，抗体可含有一个轻链恒定区，或是κ轻链恒定区，或是λ轻链恒定区。优选该抗体含一个κ轻链恒定区。或者是，抗体部分可以是例如一个fab片段或一个单链fv片段。在另一实施方案中，本发明包括一种包含与d2e7相关的vl和vh域的分离的人抗体或其抗原结合部分的应用。例如，具有轻链可变区(lcvr)或重链可变区(hcvr)的抗体或其抗原结合部分，该lcvr有一个cdr3域，其中含有选自seqidno：3，seqidno：11，seqidno：12，seqidno：13，seqidno：14，seqidno：15，seqidno：16，seqidno：17，seqidno：18，seqidno：19，seqidno：20，seqidno：21，seqidno：22，seqidno：23，seqidno：24，seqidno：25和seqidno：26的氨基酸序列，该hcvr有一个cdr3域，其中含有选自seqidno：4，seqidno：27，seqidno：28，seqidno：29，seqidno：30，seqidno：31，seqidno：32，seqidno：33，seqidno：34和seqidno：35的氨基酸序列。在本发明的方法和组合物中使用的tnfα抗体可以被修饰以改进对类风湿性关节炎的治疗。在一些实施方案中，tnfα抗体或其抗原结合片段被化学修饰以提供所要求的效果。例如，本发明的抗体和抗体片段的聚乙二醇化可以利用本领域已知的任何聚乙二醇化反应进行，如在以下参考文献中所述的反应：focusongrowthfactors3：4-10(1992)；ep0154316和ep0401384(它们均全文并入作为参考)。优选该聚乙二醇化通过与活性的聚乙二醇分子(或类似的活性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应实现。一种优选用于本发明的抗体和抗体片段的聚乙二醇化的水溶性聚合物是聚乙二醇(peg)。这里使用的“聚乙二醇”一词包括已用来衍生转化其它蛋白质的任何形式的peg，例如单(cl-clo)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇。制备本发明的聚乙二醇化抗体和抗体片段的方法一般包括以下步骤：(a)抗体或抗体片段与聚乙二醇，例如peg的活性酯或醛衍生物，在抗体或抗体片段变成联结上一个或多个peg基团的条件下反应，和(b)得到反应产物。对于本领域的普通技术人员，根据已知参数和所要求的结果来选择最佳反应条件或酰化反应是显而易见的。聚乙二醇化抗体和抗体片段通常可通过本文所述的施用tnfα抗体和抗体片段，用来治疗类风湿性关节炎。一般来说，聚乙二醇化抗体和抗体片段，与未聚乙二醇化的抗体或抗体片段相比，具有增大的半寿期。聚乙二醇化抗体和抗体片段可以单独使用，共同使用，或与其它的药物组合物联合使用。在本发明的另一实施方案中，tnf抗体或其片段可以被修改，其中该抗体的恒定区被修饰，以便与未修饰的抗体相比，减小至少一个恒定区介导的生物效应子功能。为修饰本发明的抗体使其与fc受体的结合减弱，可以使抗体的免疫球蛋白恒定区节段在对于fc受体(fcr)相互作用所必需的特定区域处发生突变(例如见，canfield.s.m.和s.l.morrison(1991)j.exp.med.173：1483-1491；和lund.j.etal.(1991)j.ofimmunol.147：2657-2662)。抗体与fcr结合能力降低也会降低依赖fcr相互作用的其它效应子功能，例如调理作用和吞噬作用以及抗原依赖性细胞的细胞毒性。在本发明的组合物和方法中使用的抗体或抗体部分可以衍生转化成或连接上另一功能分子(例如另一种肽或蛋白)。因此，本发明的抗体和抗体部分打算包括本文所述的人抗htnfα抗体的衍生的和别样的修饰形式，包括免疫粘附分子。例如，本发明的抗体或抗体部分可以被功能性地连接(利用化学偶联、遗传融合、非共价结合或其它)到一个或多个其它分子实体上，例如另一种抗体(如，双特异抗体)、可检测的试剂、细胞毒性剂、药物试剂和/或能介导抗体或抗体部分与另一分子(例如链霉亲和素核心区或聚组胺标记物)的结合的蛋白或肽。一类衍生抗体通过两个或多个抗体(同一类型或不同类型，以产生双特异抗体)交联制备。合适的交联剂包括具有用一个合适的间隔物分开的两个截然不同的活性基团的异基双功能交联剂(例如间马来酰亚胺基苯甲酰-n-羟基丁二酰亚胺酯)或同基双功能交联剂(例如辛二酸二丁二酰亚胺)。这些交联剂可由piercechemicalcompany，rockford，il得到。本发明的抗体或抗体部分可以藉其衍生转化的适用的可检测试剂包括荧光化合物。示例性荧光可检测试剂包括荧光素，异硫氰酸荧光素，罗丹明、5-二甲基胺-1-萘磺酰氯，藻红蛋白等。抗体也可以用可检测的酶衍生转化，例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、葡糖氧化酶等。当抗体用可检测的酶衍生转化时，通过加入另一种试剂对其检测，酶利用该试剂产生一种可检测的反应产物。例如，当可检测试剂辣根过氧化物酶存在时，加入过氧化氢和二氨基联苯胺产生可检测的有色反应产物。抗体也可以用生物素衍生转化并通过间接测定亲和素或链霉亲和素的结合来检测。本发明方法和组合物中使用的抗体或抗体部分可以通过免疫球蛋白轻链和重链基因在宿主细胞内的重组表达来制备。为重组表达抗体，将宿主细胞用携带编码该抗体的免疫球蛋白轻链和重链的dna片段的一种或多种重组表达载体转染，以便使该轻链和重链表达在宿主细胞内，并优选分泌在宿主细胞于其中培养的培养基中，从该培养基可以回收抗体。使用标准的重组dna方法得到抗体重链和轻链基团，将这些基因结合到重组表达载体中并向载体中引入宿主细胞，如在sambrook，fritschandmaniatis(eds)，molecularcloning，alaboratorymanual，secondedition，coldspringharbor，n.y.，(1989)，ausubel，f.m.etal.(eds)currentprotocolsinmolecularbiology，greenpublishingassociates，(1989)和美国专利4,816,397(boss等)中提到的那些。为表达阿达木单抗(d2e7)或阿达木单抗(d2e7)相关抗体，先得到编码轻链和重链可变区的dna片段。这些dna可以通过用聚合酶链式反应(pcr)扩增和修饰种系轻和重链可变序列得到。对于人的重和轻链可变区基团，种系dna序列是本领域已知的(例如见，“vbase”人种系序列数据库，还参见kabat，e.a.，etal.(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，fifthedition，u.s.departmentofhealthandhumanservices，nihpublicationno.91-3242；tomlinson，i.m.，etal.(1992)″therepertoireofhumangerm1inevhsequencesaboutfiftygroupsofvhsegmentswithdifferenthypervariableloops"j.mol.biol.227：776-798；andcox，j.p.l.etal.(1994)″adirectoryofhumangerm-linev78segmentsrevealsastrongbiasintheirusage″eur.j.immunol.24：827-836；上述各文献的内容均专门并入作为参考)。为得到编码d2e7或d2e7相关抗体的重链可变区的dna片段，利用标准的pcr扩增了一些vh3家族人种系vh基因。最优选扩增dp-31vh种系序列。为得到编码d2e7或d2e7相关抗体的轻链可变区的dna片段，利用标准的pcr扩增了一些vxi家族的人种系vl基因。最优选的是，将a20vl种系序列扩增。适合用来扩增dp-31种系vh和a20种系vl序列的pcr引物可以根据在以上引用的参考文献中公开的核苷酸序列，用标准方法设计。一旦得到了种系vh和vl片段，可以使这些序列突变以便编码这里公开的d2e7或d2e7相关性氨酸酸序列。被种系vh和vldna序列编码的氨基酸序列先与d2e7或d2e7相关性vh和vl氨基酸序列比较，以鉴定在d2e7或d2e7相关序列中与种系不同的氨基酸残基。然后，利用遗传编码确定应当进行何种核苷酸变化，使种系dna序列的合适核苷酸突变，以便使突变的种系序列编码d2e7或d2e7相关氨基酸序列。种系序列的突变发生利用标准方法实现，例如pcr介导的突变发生(其中突变的核苷酸被结合到pcr引物中，于是该pcr产物包含突变物)或定点诱变。另外，应当指出，如果通过pcr扩增编码氨基酸得到的“种系”序列在构架区中与真正的种系构型不同(即，与真正的种系序列比较，由于例如体细胞突变，扩增的序列不同)，可能最好是将这些氨基酸差别变回到真正的种系序列(即，“构架残基”回复突变成种系构型)。一旦得到编码d2e7或d2e7相关vh和vl节段的dna片段(通过如上所述的种系vh和vl基因的扩增和突变发生)，就可利用标准的重组dna技术进一步处理这些dna片段，例如将可变区基因转化成全长抗体链基因、fab片段基团或scfv基因。在这些操作中，一个vl或vh编码的dna片段被有效地连接到编码另一蛋白的nda片段，例如抗体恒定区或柔性接头。在这里使用的“有效地连接”一词，意味着两个dna片段被连接成由该两个片段编码的氨基酸序列保持在读框内。编码vh区的分离的dna可以通过将vh-编码的dna有效地连接到编码重链恒定区(ch1、ch2和ch3)的另一dna分子上，转化成全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(例如见kabat，e.a.，etal.(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，5thedition，usdepartmentofhealthandhumanservices，nihpublicationno.91-3242)，包含这些区域的dna片段可以用标准的pcr扩增法得到。重链恒定区可以是一个igg1、igg2、igg3、igg4、iga、ige、igm或igd恒定区，但最优选是igg1或igg4恒定区。对于fab片段重链基因，vh编码的dna可以被有效地连接到只编码该重链ch1恒定区的另一dna分子上。编码vl区的分离的dna可以通过将vl编码的dna与编码轻链恒定区cl的另一dna分子有效地连接，转化成全长轻链基因(以及fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(例如见kabat.e.a.，etal.(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，5thedition，usdepartmentofhealthandhumanservices，nihpubicationno.91-3242)，包含这些区域的dna片段可利用标准的pcr扩增法得到。该轻链恒定区可以是κ或λ恒定区，但最优选是κ恒定区。为产生scfv基因，将vh和vl编码的dna片段有效地连接到编码一个柔性接头，例如编码氨基酸序列(gly4-ser)3的另一片段上，使得该vh和vl序列可以被表达成一个邻接的单链蛋白，其中vh和vl区通过柔性接头连接(例如见，bridetal.(1988)science242：423-426；hustonetal.(1988)proc.natl.acad.sci.usa85：5879-5883；mccaffertyetal.，nature(1990)348：552-554)。为表达在本发明中使用的抗体或抗体部分，将如上所述得到的编码部分或全长轻和重链的dna插入到表达载体中，使得基团被有效地连接到转录和翻译的控制序列中。在这里，术语“有效连接的”是指抗体基因被连接到载体内，使得载体内的转录和翻译控制序列发挥它们调节抗体基因的转录和翻译的预定功能。表达载体和表达控制序列被选择成与所用的表达宿主细胞相容。抗体轻链基因和抗体重链基因可以插入到不相连的载体中，或者更常见的，两个基因插入到同一表达载体中。抗体基因是利用标准方法插入到表达载体中(例如，抗体基因片段和载体上的互补限制位点相连接，或者，如果不存在限制位点，平端连接)。在插入d2e7或d2e7相关的轻或重链序列之前，表达载体可以已经携带抗体恒定区序列。例如，一种将d2e7或d2e7相关的vh和vl序列转化成全长抗体基因的方法是将它们分别插入到已经编码重链恒定区和轻链恒定区的表达载体中，使得vh节段有效地连接到载体内的ch节段，vl节段被有效地连接到载体内的cl节段上。另外或者替代地，重组表达载体可以编码一个促进抗体链自宿主细胞中分泌的信号肽。该抗体链基因可被克隆到载体内，使得信号肽在读框内与该抗体链基因的氨基末端连接。信号肽可以是一种免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即，来自非免疫球蛋白类蛋白质的信号肽)。除了抗体链基因之外，本发明的重组表达载体还带有控制宿主细胞内抗体链基因的表达的调节序列。术语“调节序列”意在包括启动子、增强子和控制抗体链基因的转录或翻译的其它表达控制因子(例如，聚腺苷酸化信号)。这些调节序列在例如goeddel；geneexpressinotechnology：methodsinenzymology185，academicpress，sandiego.ca(1990)中有描述。本领域技术人员会理解，表达载体的设计，包括调节序列的选择，可以取决于诸如要转化的宿主细胞的选择，所要求的蛋白质表达水平等等因素。对于哺乳动物宿主细胞表达，优选的调节序列包括引导哺乳动物细胞中高水平蛋白表达的病毒因子，例如从以下病毒衍生的启动子和/或增强子：巨细胞病毒(cmv)(例如cmv启动子/增强子)，猴病毒40(sv40)(例如sv40启动子/增强子)，腺病毒(例如腺病毒主要晚期启动子(admlp))和多瘤病毒。关于病毒调节因子及其序列的进一步描述，参见例如美国专利5,168,062(stinski)，美国专利4,510,245(belletal.)和美国专利4,968,615(schaffneretal)。除了抗体链基团和调节序列之外，本发明中使用的重组表达载体还可以带有另外的序列，例如调节载体在宿主细胞(例如复制的起点)和选择性标记基团中的复制的序列。选择性标记基因有利于其中已引入载体的宿主细胞的选择(如见美国专利4,399,216、4,634,665和5,179,017，全是axel等的专利)。例如，通常选择性标记基因使其中已引入载体的宿主细胞对药物，例如g418、潮霉素或甲氨蝶呤具有抗性。优选的选择性标记基因包括二氢叶酸还原酶(dhfr)基因(用于dhfr宿主细胞用甲氨蝶呤选择/扩增)和新霉素抗性基因(用于g418选择)。为表达轻链和重链，利用标准技术将编码该重链和轻链的表达载体转染到宿主细胞中。术语“转染”的各种形式包括很多种通常用来将外源dna引入到原核或真核宿主细胞中的技术，例如，电穿孔法，磷酸钙沉淀法，deae-葡聚糖转染法等。虽然理论上可以将本发明的抗体表达在原核或真核宿主细胞内，但抗体表达在真核细胞中，并且最优选地表达在哺乳动物宿主细胞中，是最优选的，因为这些真核细胞，特别是哺乳动物细胞，与原核细胞相比，更可能组装和分泌一种适当折叠的和免疫活性的抗体。已经报道抗体基因的原核表达对于高产率制备活性抗体是无效的(boss，m.a.andwood，c.r.(1985)immunologytoday6：12-13)。优选用于表达本发明的重组抗体的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢细胞(cho细胞)(包括在urlaub和chasin，(1980)proc.natl.acad.sci.usa77：4216-4220中提到的dhfr-cho细胞，使用一种dhfr选择性标记物，如r.j.kaufman和p.a.sharp(1982)mol.biol159：601-621中所述)，nso骨髓瘤细胞，cos细胞和sp2细胞。当编码抗体基因的重组表达载体被引入到哺乳动物宿主细胞中时，通过培养宿主细胞一段时间，使得抗体足以表达在宿主细胞中，或者更优选地，足以使抗体分泌到宿主细胞于其中生长的培养基中，制得了抗体。抗体可以用标准的蛋白质纯化方法从培养基中回收。宿主细胞也可以用来制备完整抗体的一部分，例如fab片段或scfv分子。不言而喻，以上步骤的变化是在本发明的范围之内。例如，可能希望用编码本发明抗体的轻链或重链(但不是二者)的dna转染某种宿主细胞。重组dna技术还可以用来除掉对于和htnfα结合非必需的编码轻链和重链之一或二者的dna的一部分或全部。由这些截短的dna分子表达的分子也被包括在本发明的抗体之内。此外，通过将本发明的一种抗体用标准的化学交联方法与第二种抗体交联，可以产生双功能的抗体，其中一个重链和一个轻链是本发明的抗体，而其它的重链和轻链对于非htnfα的抗原具有特异性。在一种优选用于本发明的抗体或其抗原结合部分的重组表达的体系中，利用磷酸钙介导转染法向dhfr-cho细胞中引入编码抗体重链和抗体轻链这二者的重组表达载体。在该重组表达载体中，抗体重链和轻链基因均有效地连接到cmv增强子/admlp启动子调节元件上以驱动高水平的基因转录。重组表达载体还带有dhfr基因，它使得能够选择已利用甲氨蝶呤选择/扩增法被载体转染的cho细胞。选择的转化体宿主细胞被培养以便能表达抗体重和轻链，而完整的抗体则从培养基中回收。使用标准的分子生物学技术制备重组表达载体，转染该宿主细胞，选择转化体，培养宿主细胞，和从培养基中回收抗体。根据上述，能够用于本发明中使用的抗体和抗体部分的重组表达的核酸、载体和宿主细胞组合物，包括含有人tnfα抗体阿达木单抗(d2e7)的核酸和含有所述核酸的载体。编码d2e7轻链可变区的核苷酸序列示于seqidno：36中。该lcvr的cdr1域包括核苷酸70-102，cdr2域包括核苷酸146-168，而cdr3域包括核苷酸265-291。编码d2e7重链可变区的核苷酸序列示于seqidno：37中。hcvr的cdr1域包括核苷酸91-105，cdr2域包括核苷酸148-198，而cdr3域包括核苷酸295-330。本领域技术人员会理解，编码d2e7相关抗体或其部分(例如cdr域，如cdr3域)的核苷酸序列，可以利用遗传密码和标准的分子生物学技术，从编码d2e7lcvr和hcvr的核苷酸序列衍生形成。本发明的重组人抗体，除了d2e7或其抗原结合部分，或本文中公开的d2e7相关抗体之外，还能通过筛选重组组合抗体文库来分离，优选利用由衍生自人淋巴细胞的mrna制备的vl和vhcdna制备的scfv噬菌体呈现文库。制备和筛选这类文库的方法是本领域已知的。除了市售的用于产生噬菌体呈现文库的试剂盒(例如，pharmaciarecombinantphageantibodysystem，catalogno.27-9400-01；和stratagenesurfzaptm噬菌体呈现试剂盒，catalogno.240612)，在例如以下文献中可以找到特别适合用来形成和筛选抗体呈现文库的方法和试剂：ladneretal.美国专利5,223,409；kangetal.pct出版物wo92/18619；doweretal.pct出版物wo91/17271；winteretal.pct出版物wo92/20791；marklandetal.pct出版物wo92/15679；breitlingetal.pct出版物wo93/01288；mccaffertyetal.pct出版物wo92/01047；garrardetal.pct出版物wo92/09690；fuchsetal.(1991)bio/technology9：1370-1372；hayetal.(1992)humantibodhybridomas3：81-65；huseetal.(1989)science246：1275-1281；mccaffertyetal.，nature(1990)348：552-554；griffithsetal.(1993)emboj12：725-734；hawkinsetal.(1992)jmolbiol226：889-896；clacksonetal.(1991)nature352：624-628；grametal.(1992)pnas89：3576-3580；garrardetal.(1991)bio/technology9：1373-1377；hoogenboometal.(1991)nucacidres19.：4133-4137；和barbasetal.(1991)pnas88：7978-7982。在一项优选的实施方案中，为了分离对htnfα具有高亲和性和低脱离速率常数的人抗体，首先用对htnfα具有高亲和性和低脱离速率常数的鼠抗htnfα抗体(例如mak195，杂交瘤，存储号ecacc87050801)，使用在hoogaenboom等在pct出版物wo93/06213中描述的表位印迹法，选择对于htnfα具有类似结合活性的人重链和轻链序列。在这一方法中使用的抗体文库优选提如mccafferty等，pct出版物wo92/01047，mccafferty等，nature(1990)348：552-554；和griffiths等，(1993)emboj12：725-734中所述制备和筛选的scfv文库。该scfv抗体文库优选用使用重组人tnfα作为抗原筛选。一旦选定初始的vl和vh节段，就进行“混合与匹配”实验，其中对最初选定的vl和vh节段的不同配对进行htnfα结合性筛选，以选择优选的vl/vh配对组合。另外，为了进一步改进对htnfα结合的亲合性和/或降低脱离速率常数，可以使优选的vl/vh对的vl和vh节段，在一个与天然免疫响应中造成抗体亲和性突变的体内体细胞突变过程相似的过程中，发生随机突变，优选在vh和/或vl的cdr3区内。这种体外亲和性突变可以用分别与vhcdr3或vlcdr3互补的pcr引物扩增vh和vl区来完成，该引物在某些位置“掺加了”四个核苷酸碱基的随机混合物，使得所形成的pcr产物编码其中已在vh和/或vlcdr3区引入随机突变的vh和vl节段。可以重筛选这些随机突变的vh和vl节段对htnfα的亲和性，并能选定对htnfα具有高亲和性和低脱离速率的序列。在从重组免疫球蛋白呈现文库中筛选和分离本发明的htnfα抗体之后，可以从呈现包装(例如噬菌体基因组)中回收编码所选择的抗体的核酸并利用标准的重组dna技术再克隆到其它表达载体中。如果愿意，可以对核酸作进一步处理，以形成本发明的其它抗体形式(例如，与编码另外的免疫球蛋白域，例如另外的恒定区的核酸相连接)。为了表达通过筛选组合文库分离的重组人抗体，如以上所详述的，将编码该抗体的dna克隆到一个重组表达载体中并引入到哺乳动物宿主细胞内。在美国专利6,090,382、6,258,562和6,509,015中描述了对于htnfα具有高亲合性和低脱离速率常数的人中和抗体的分离方法，上述专利均并入本文作为参考。iv.在自动注射装置中使用的物质本发明的方法和组合物可以利用能施加基本上任何适合注射给药的物质或药物的自动注射装置使用。通常，该物质或药物应是流体，例如液体形式，但是其它形式例如凝胶或半固体、浆体、颗粒溶液等形式的药物也适合使用，如果该自动注射装置被设计成能够施用这些形式的药物的话。优选的药物是生物试剂，例如抗体、细胞因子、疫苗、融合蛋白和生长因子。制备抗体的方法已在上面说明。可以作为药物在自动注射装置中使用的其它生物试剂的非限制性实例包括，但不限于，人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，tnf、lt、il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-15、il-16、il-18、il-21、il-23、干扰素、emap-ii、gm-csf、fgf和pdgf的抗体或拮抗体；细胞表面分子的抗体，例如cd2、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80(b7.1)、cd86(b7.2)、cd90、ctla或其配体，包括cd154(gp39或cd40l)的抗体；tnfα转化酶(tace)抑制剂；il-1抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，il-ira等)；白介素11；il-18拮抗剂，包括il-18抗体或可溶性il-18受体，或il-18结合蛋白；非耗竭性抗cd4抑制剂；共刺激通道cd80(b7.1)或cd86(b7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体；干扰促炎细胞因子例如tnfα或il-1的信号发送的试剂(如，irak，nik，ikk，p38或map激酶抑制剂)；il-1β转化酶(ice)抑制剂；t细胞信号抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75tnf受体和衍生物p75tnfrigg(enbreltm和p55tnfrigg(lanercept))、sil-1ri、sil-1rii、sil-6r)；抗炎细胞因子(例如il-4、il-10、il-11、il-13和tgf-beta)；利妥昔单抗；il-1trap；mra；ctla4-ig；il-18bp；抗il-18；抗il-15；idec-ce9.1/sb210396(非耗竭性灵长源化抗cd4抗体二idec/smithkline；例如见arthritis&rheumatism(1995)vol.38，s185)；dab486-il-2和/或dab389-il-2(il-2融合蛋白；seragen；例如见arthritis&rheumatism(1993)vol.36，1223)；抗-tac(人源化抗il-2ra；proteindesignlabs/roche)；il-4(抗炎细胞因子；deax/schering)；il-10(sch52000；重组il-10，抗炎细胞因子；dnax/schering)；il-10和/或il-4激动剂(例如，激动剂抗体)；il-1ra(il-1受体拮抗剂；synergen/amgen)；阿那白滞素(/amgen)；tnf-bp/s-tnf(可溶性tnf结合蛋白，例如见arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s284；amer.j.physiol.-heartandcirculatoryphysiology(1995)vol.268，pp.37-42)；r973401(iv型磷酸二酯酶抑制剂，例如见arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s282)；mk-966(cox-2抑制剂；例如见arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s81)；伊洛前列素(例如见arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s82)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；vegf抑制剂和/或vegf-r抑制剂(血管内皮细胞生长因子或血管内皮细胞生长因子受体的抑制剂；血管生长的抑制剂)；tnf转化酶抑制剂；抗il-12抗体；抗il-18抗体；白介素-11(例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s296)；白介素-13(例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s308)；白介素-17抑制剂(例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s120)；抗胸腺细胞球蛋白；抗cd4抗体；cd5毒素；icam-1反义硫代磷酸寡核苷酸(isis2302；isispharmaceuticals，inc.)；可溶性补体受体1(tp10，tcellsciences，inc.)；以及抗il-2r抗体。可以将药物组合物装入本发明的自动注射装置中用来输运给使用者。在一项实施方案中，可以将抗体、抗体部分及其它的tnfβ抑制剂掺入到适合用本发明的装置向使用者施用的药物组合物中。通常，这些药物组合物包括抗体、抗体部分或其它tnfα抑制剂，以及一种药学上可接受的载体。这里所用的术语“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何溶剂、分散介质，涂，杀菌和杀真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一种或几种，以及它们的组合物。在很多情形，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。药学上可接受的载体还可以包括少量的辅助物质，例如提高抗体、抗体部分或其它tnfα抑制剂的储存寿命或效力的润湿或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。用在本发明方法和组合物中的组合物可以是适应由本发明的装置施用的多种不同形式，包括例如液体溶液(如可注射和输注的溶液)、分散体或悬浮液。在一项优选的实施方案中，抗体或其它tnfα抑制剂是利用本发明的装置以皮下注射方式施用。在一项实施方案中，使用者用本发明的装置自我施用tnfα抑制剂，包括但不限于，tnfα抗体或其抗原结合部分。治疗组合物通常必须灭菌，并且在制造和储存条件下稳定。组合物可以被配制成溶液、微乳液、分散体、脂质体或其它适合高药物浓度的有序结构。灭菌的注射溶液可以通过将所需数量的活性化合物(即，抗体、抗体部分或其它tnfα抑制剂)掺入到合适的溶剂中制备，溶剂中根据需要含有以上列举的一种组分或其组合，随后过滤灭菌。通常，分散体通过将活性化合物掺入灭菌的载液中制备，载液中含有基础分散介质和所需要的上面列举的其它组分。在用于配制无菌注射溶液的无菌粉末的情形，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，得到来自其预先过滤灭菌的溶液的活性组分与任何所要的组分的粉末。溶液的合适流动性可以通过例如使用涂层如卵磷酯，在分散体的情形保持所需要的颗粒大小，以及使用表面活性剂来保持。通过在组合物中包含一种延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸酯和明胶，可以实现注射组合物的延长吸收。在一项实施方案中，本发明包括一种自动注射装置，例如，自动注射笔，其中含有有效数量的tnfα抑制剂和药学上可接受的载体。因此，本发明提供一种装有tnfα抑制剂的预灌装自动注射装置。在一项实施方案中，在本发明的方法中使用的抗体或抗体部分被掺加到一种药物制剂中，如pct/ib03/04502和美国专利申请20040033228中所述，上述文献被并入本文作为参考。这种制剂包括一种浓度为50mg/ml的抗体d2e7(阿达木单抗)，其中一只自动注射笔含有40mg用于皮下注射的抗体。在一项实施方案中，本发明的自动注射装置(或者更具体地，该装置的注射器)含有配方如下的一种阿达木单抗制剂：阿达木单抗，氯化钠，二水合磷酸二氢钠，二水合磷酸氢二钠，柠檬酸钠，一水合柠檬酸，甘露醇，吐温80和水，例如注射用水。在另一实施方案中，自动注射装置包含一定体积的阿达木单抗制剂，其中包括40mg阿达木单抗、4.93mg氯化钠、0.69mg二水合磷酸二氢钠、1.22mg二水合磷酸氢二钠、0.24mg柠檬酸钠、1.04mg一水合柠檬酸、9.6mg甘露醇、0.8mg吐温80和水，例如注射用水。在一项实施方案中，必要时加入氢氧化钠以调节ph。自动注射装置内的tnfα的剂量可以根据该tnfα抑制剂要用来治疗的疾病而变。在一项实施方案中，本发明包括一种自动注射装置，其中含有一定剂量的阿达木单抗：约20mg阿达木单抗，40mg阿达木单抗，80mg阿达木单抗和160mg阿达木单抗。应当指出，对于本文中描述的所有范围，包括该剂量范围，处在所述数值中间的所有数值均包括在本发明之内，例如36mg阿达木单抗，48mg阿达木单抗等。此外，利用所述数值陈述的范围也被包括在内，例如40至80mg阿达木单抗。本文中所述的数值不是用来限制本发明的范围。本发明中使用的tnfα抗体和抑制剂也可以以蛋白质晶体制剂的形式施用，该制剂包括一种被包封在聚合物载体中以形成包衣颗粒的蛋白质晶体组合物。该蛋白质晶体制剂的包衣颗粒可具有球形形貌，是直径最高达500微米的微球，或者它们可具有其它形貌，是微细颗粒。蛋白质晶体的提高的浓度使得本发明的抗体能够皮下释放。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体利用蛋白质递药系统释放，其中向患有tnfα相关病症的使用者施用一种或多种蛋白质晶体制剂或组合物。在wo02/072636中也描述了制备全抗体晶体或抗体片段晶体的稳定的制剂的组合物和方法，该专利并入本文作为参考。在一项实施方案中，使用pct/ib03/04502和美国专利申请20040033228中描述的含有晶化抗体片段的制剂，利用本发明的方法治疗类风温性关节炎，上述专利文献被并入本文作为参考。还可以向组合物中加入补充的活性化合物。在一项实施方案中，一种供本发明方法使用的抗体或抗体部分与一种或多种另外的治疗药物，包括类风湿性关节炎抑制剂或拮抗剂，共同配制和/或共同给药。例如，一种抗htnfα抗体或抗体部分可以与一种或多种结合tnfα相关病症涉及的其它靶物的另外的抗体(例如，与其它细胞因子结合的或者结合细胞表面分子的抗体)，一种或多种细胞因子，可溶性tnfα受体(例如见pct出版物wo94/06476)和/或一种或多种抑制剂htnfα产生或活性的化学试剂(例如pct出版物wo93/19751中描述的环己烷亚基衍生物)，或它们的任何组合，共同配制和/或共同给药。另外，本发明的一种或多种抗体可以用来和两种或多种上述治疗药物联合使用。这种联合疗法可以有利地使用较低剂量的施用的治疗药物，从而避免与各种单药疗法有关的可能的副反应、并发症或患者的低响应水平。可以与tnfα抗体或抗体部分联合使用的另外这些试剂在美国专利申请11/800531中有说明，该文献被全文并入作为参考。本发明的自动注射装置，例如自动注射笔，可以包含“治疗有效数量”或“预防有效数量”的本发明抗体或抗体部分。“治疗有效数量”是指在用量和必需的时间内，能达到预期的治疗结果的数量。抗体、抗体部分或其它tnfα抑制剂的治疗有效量可根据多种因素变化，例如，个体的疾病状况、年龄、性别和体重，以及抗体、抗体部分、其它tnfα抑制剂诱发个体中所希望的响应的能力。治疗有效量还是这样一个数量，其中抗体、抗体部分或其它tnfα抑制剂的治疗有利作用远超过毒性或有害作用。“预防有效数量”是指在用量和必需的时间内，能达到所预期的预防效果的数量。通常，因为预防剂量是在患者患病之前或早期阶段使用，所以预防有效数量会小于治疗有效数量。v.本发明的制品本发明还提供了一种包含本发明的自动注射装置的制品或试剂盒。在本发明的一项实施方案中，试剂盒中包含一种自动注射装置，例如自动注射笔，如注射笔，其中含有一种液体药物，例如tnfα抑制剂(如一种抗体)，和关于施用该液体药物的操作指南。在一项实施方案中，试剂盒含有关于使用自动注射装置释放tnfα抑制剂用于治疗tnfα在其中有害的病症的操作指南。操作指南可以说明如何，例如以皮下方式，以及何时，例如在第0、第2、第4周，应当向患者施用该剂量的tnfα抑制剂用于治疗。一种制成品，本文中也称作试剂盒，是指装有本发明自动注射装置的包装产品。该试剂盒优选包括一只装有试剂盒的组件(即，自动注射装置)的盒子或容器。在一项实施方案中，自动注射装置，例如，自动注射笔，是放置在试剂盒或制品中的剂量盘上。试剂盒中还可以包括关于使用本发明的自动注射装置向患者施用一种物质，例如液体药物(如tnfα抗体)，的操作指南。术语“包装插页”是用来指通常装在治疗用产品，包括液体药物，的商品包装内的操作指南，它包含关于使用这些治疗用产品的适应症，用途，剂量，施用方法，禁忌症和/或警告的信息。在一项实施方案中，包装插页是关于试剂盒提供的治疗性物质的标签。试剂盒或制品可以包括一个标或食品与药物管理局的批准标签，它提供了关于使用该自动注射装置施用物质(例如tnfα抑制剂)的方案。因此，本发明还包括单独使用或与制品联合使用的标签，它向患者提供了关于该自动注射装置的信息，包括例如如何使用该装置，该装置装有何种要施用给患者的物质(例如液体剂料)，以及当给药完成时如何处置该装置。在一项实施方案中，标签是在包装插页上。在一项实施方案中，标签是包含着患者信息活页的包装插页，它为患者提供了关于如何使用本发明的自动注射装置的信息。本发明的试剂盒或制品可以包含关于自动注射装置如何被包装在试剂盒或制品中的信息。试剂盒中可包括一个剂量盘，其中包含装有一种物质(例如tnfα抑制剂)的本发明的自动注射装置。在一项实施方案中，试剂盒可包括2个或更多的剂量盘，每个包含一个自动注射装置，例如自动注射笔。该试剂盒或制品还可以指示为使用自动注射装置所需要的相关物品，例如，酒精片、带有患者信息活页的包装插页，以及/或患者信息小册者。这些书面材料，例如带有所附的患者信息活页的包装插页，和/或患者信息小册子，可以用来为接受者提供关于施用方法、常见的不良事件、处置方法等信息。在一项实施方案中，本发明的试剂盒或制品以从该试剂盒或制品的包装外面可看见的方式指示，该试剂盒或制品装有2个剂量盘，2只酒精片、一个带有附加的患者信息活页的包装插页和一本患者信息小册子。本发明的试剂盒或制品可以例如在标签上包含关于液体药物剂料，例如tnfα抑制剂，如tnfα抗体(阿达木单抗)，如何被包装在本发明的自动注射装置(例如自动注射笔)中的信息。例如，在一项实施方案中，本发明的标签可以指示阿达木单抗被分散在装有6只酒精片和6只剂量盘的纸盒中(节段式回肠炎starterpackage)。在一项实施方案中，标签还可以指示每个剂量盘含一只一次性的注射笔，每只笔包含一个1ml的预灌装玻璃注射器，带有固定的27号1/2英寸针头，提供40mg(0.8ml)在一项实施方案中，本发明的试剂盒或制品包含的信息指示，试剂盒内提供的自动注射装置含有一种如pct/ib03/04502和美国专利申请no.10/222140中所述的含有人抗体阿达木单抗(阿达木单抗//d2e7)的制剂，该专利文献被并入本文作为参考。在一项实施方案中，本发明的试剂盒或制品可以例如在标签上包含信息，该信息说明以无菌的、无防腐剂的阿达木单抗溶液的形式提供，用于皮下给药。标签还可进一步说明，药物产品是以一次性使用的1ml预灌装玻璃注射器或一次性使用的预灌装注射笔(注射笔)的形式提供。本发明的标签可以指明注射笔内封装的是一次性的1ml预灌装玻璃注射器。本发明的标签还可以指出，溶液是透明和无色的，ph为约5.2。标签还可以指示，(阿达木单抗)是以用于皮下给药的无防腐剂的无菌溶液的形式装在预灌装注射器或预灌装注射笔中。在一项实施方案中，标签指示，本发明的装有阿达木单抗的自动注射装置是装在笔盒中，其中被放置在装有两个酒精片和两个剂量盘的纸盒内。标签还可以详细说明，每个剂量盘包括至少一只一次性注射笔，其中包含一个带有一个固定式27号1/2英寸针头的1ml预灌装玻璃注射器，提供40mg(0.8ml)本发明的试剂盒或制品可以在例如标签上包含信息，提供关于试剂盒中的自动注射装置以及/或装在自动注射装置内的物质(例如，液体药物)的应有的外观情况。可以提供这些信息以保证向患者施用该物质的安全性，使得患者了解该试剂盒/或自动注射装置是否曾被乱动过，以及/或该物质是否受到了损害，以致于不应当施用。在一项实施方案中，标签指示注射笔中的溶液在皮下给药之前应当仔细地目测检查颗粒物和变色情况。本发明的试剂盒或制品可以在例如标签上包含信息，提供关于如何使用本发明的自动注射装置，包括施用装在该装置内的物质例如液体药物，的操作指南。在一项实施方案中，标签指示，使用注射笔的患得应当根据在患者信息活页上提供的用法，注射在该注射器中的全部数量(0.8ml)，这提供40mg本发明的试剂盒或制品可以在例如标签上包含信息，提供关于准备使用本发明注射笔的操作指南。例如，标签可以提供关于用该笔准备注射的操作说明。在一项实施方案中，本发明提供了装有的注射笔，其中该笔的标签可以指示患者每次用药需要以下物品：一只注射笔和一个酒精片(药签)。标签还可以指示患者应找到一个干净平坦的工作表面。标签还可以指示，如果纸盒底部和顶部的封口破损或缺失，则该笔不应使用，以及任选地指示，如果封口破损，则患者应与他们的药剂师联系。标签可以向患者指示，他应当从冰箱中(如果物质，例如液体药物，需要冷藏)取出一个装有例如一只注射笔的剂量盘。另外，一个指示装有的注射笔的用法的标签可以指示患者不应当使用冻结的笔或者曾受到阳光直晒的笔。标签还可以指示，如果患者拥有的注射所需的物件不全，应当与药剂师联系。标签还可以指示，患者应当只使用该物质例如)来自的盒内提供的物品。对于和装有阿达木单抗的自动注射笔有关的本发明的标签，它可以指示患者应当检查和确定名称出现在剂量盘和注射笔标签上；患者应该对剂料盘和注射笔标签上的有效日期，以确保该日期未被超过，并且患者不应当使用已过期的注射笔；患者还应当有一个防刺穿的容器在附近，以便处置用过的笔。试剂盒或制品还可以包含某种材料，用于在该包装内或通过所附的信息，治疗本文中所述的病症。在一项实施方案中，该包装专门针对tnfα抗体(例如阿达木单抗)治疗的疾病特效。试剂盒或制品还可包括一起包装或由操作指南一起介绍的第二种药物(如本文中所述)，以便与第一种药物(如本文所述)一起使用。在下文和实施例中将更详细地说明使用本发明的自动注射装置的方法。另外，这里所述的任何与自动注射装置有关的方法均可被包括在本发明的标签中。vi.用于使用自动注射装置的方法和组合物利用自动注射装置递送某种物质的方法和组合物本发明还提供了使用本发明的自动注射装置递送一种物质(例如药物或一剂液体药物，如tnfα抑制剂)的方法。在一项实施方案中，该自动注射装置是一种自动注射笔，例如注射笔。该方法包括准备使用本发明的自动注射装置，例如自动注射笔的方法。自动注射装置的使用可能要求患者先选择和准备注射部位。例如，选择和准备用于自动注射笔(例如注射笔)给药的注射部位的方法包括彻底清洗患者的手。通常选择患者身体的清洁和健康的部分接受自动注射装置的注射。在一项实施方案中，选择患者大腿或腹部前面的某个部位。如果选择腹部，患者应避免肚脐周围2英寸的区域。为了用自动注射笔(例如注射笔)注射，每次应选择不同的部位进行注射。每次新注射应在离前次注射部位至少1英寸处进行。皮肤娇嫩、青肿、发红、坚硬或者有疤痕或拉伸痕迹的区域一般不应作为注射部位。患者可以发现在先前注射的位置上作上标记会有好处。一旦选定了注射部位，患者一般要将该区域清洁。在一项实施方案中，要注射的部位先用酒精片(药签)以圆周运动的方式擦拭。清洁之后，不应再接触注射部位，直至患者准备注射。本发明的方法还包括准备在自动注射装置(例如自动注射笔)内的要注射的剂量的物质。在一项实施方案中，拿住自动注射笔，以第一个可取下的盖子指向上方。患者应通过该自动注射装置(例如自动注射笔)侧面上的窗口检查该溶液或物质，例如液体药物，以确认例如液体是透明和无色的。通常，如果液体发浑或变色，或其中有絮片或颗粒，则该自动注射装置，例如自动注射笔，不应当使用。此外，如果装有阿达木单抗的自动注射装置，例如自动注射笔，已经冻结，则不应当使用。一旦确定自动注射装置(例如自动注射笔)适宜使用和注射，就可以以第一个可取下的盖子朝下的方式拿住该装置。这样一个动作可以起到确定该自动注射装置(例如自动注射笔)内液体药物的水平面的作用。在一项实施方案中，在注射之前应当检查以便确定该自动注射装置(例如自动注射笔)内的液体数量与透过窗口看得到的直线重合或接近。在一项实施方案中，该直线代表产品的全剂量。液体的顶面可以是弯曲的。如果自动注射装置(例如自动注射笔)不拥有正确数量的液体，则该自动注射笔不应使用，并且任选地，应当给药剂师打电话。用本发明的自动注射装置，例如自动注射笔，递送某种物质(例如液体药物)的注射方法可以包括以下内容。用一只手拿住自动注射装置，例如自动注射笔。用患者的另一只手，取下和丢弃第一只可取下的盖子。在一项实施方案中，第一只可取下的盖子应当被笔直地拉出和/或不应当扭转。在取下第一只可取下的盖子后，患者应核实注射器的针头封套已经随第一只可取下的盖子脱落。取下之后，内部的针头套保持在盖子中。不应触摸装在注射针筒中的针头。阶形护罩的远端在取下第一只可取下的盖子后将会暴露。第一只可取下的盖子不应当再盖上，因为针头可能受损。另外，患者应该小心避免掉落或碰撞自动注射装置，例如自动注射笔，因为它包含一只注射器。在取下第一只可取下的盖子后，取下第二只可取下的盖子(也称作安全盖)，暴露出顶部的起动按钮。患者应当笔直地拉出第二只可取下的盖子，不应当扭转。在取下第一和第二只可取下的盖子后，该自动注射装置，例如自动注射笔，现已备好待用。患者应当了解，自动注射装置，例如自动注射笔，在取下第二只可取下的盖子后被起动，并且，压下在第二只可取下的盖子之下的起动按钮会造成药物排出。患者还应当了解，在合适地就位之前，不应按下起动按钮。此外，此时不应当再盖上自动注射装置，例如，自动注射笔，因为这可能造成该装置排液。一旦患者准备开始注射，应当将自动注射装置，例如自动注射笔就位，从而使窗口处在视野中。使用患者空出的手，通常可以柔和地挤压注射部位处大小相当的区域，形成一个放置自动注射装置，例如自动注射笔的平台。自动注射装置(例如自动注射笔)的近侧端可以处在与皮肤平台成90°角的平接的位置，以便不会将针头刺入患者的手指。为开始注射，压下起动按钮。在一项实施方案中，用患者的手指，例如食指，压下起动按钮，开始注射。或者是，在另一实施方案中，患者也可以用姆指压下起动按钮，开始注射。在注射期间，患者应当努力不要盖住窗口。在一项实施方案中，当起动按钮被压下时，会有一个听得见的指示物，例如卡嗒声。这种可听见的指示，例如卡嗒声，可以指示注射的开始。在一项实施方案中，一种装有阿达木单抗的自动注射笔在起动按钮一旦被压下后就发出噪音。一旦起动按钮被压下，就应当在起动按钮上保持压力，而患者可以继续拿住自动注射装置，例如自动注射笔，并在注射部分稳定施压，直到该过程结束。在一项实施方案中，压下起动按钮以完成注射的这一过程可费时约10秒。为进行注射，在整个时间段内在注射部位保持恒定的压力。使用本发明的自动注射装置，例如自动注射笔，当指示物在窗口中全景出现并停住时，患者会知道注射已经结束。当注射结束时，从使用者的皮肤中拉出自动注射装置，例如，自动注射笔。护罩将自动前进套住针尖。患者可以在注射部位上压住一个棉球并保持例如10秒钟。患者不要揉搓注射部位，并且如果有轻微出血时，不要惊慌。在注射之后，应当处置该自动注射装置，例如自动注射笔，使得患者尽力不触摸针头。针头套筒防止患者接触针头。应当指出，在使用本发明的自动注射装置的方法中陈述的任何操作指南，均可被包含在本发明自动注射装置(例如自动注射笔)的标签之中。用于训练接受者使用自动注射装置的方法和组合物本发明的另一方面涉及用于训练接受者使用自动注射装置的方法和组合物。根据在临床研究中使用该装置的经验，现已发现成功使用该装置的特别重要的要点，这些要点可以结合到用于训练接受者使用该自动注射装置的商业方法中。这种训练方法及其中使用的组合物有助于向该装置的终端使用者或者将会向终端使用者介绍、开处方或者销售该装置的用户传达成功使用该装置的要点。另外，使用一种模拟真实的自动注射装置的外观和触感，但不能施用所述物质或药物的示范性自动注射装置或训练装置，对于训练接受者成功使用真实的自动注射装置特别有用，因为它使接受者得以经历和实践对该装置的处理和控制，但不可能无意中给与药物。因此，一方面，本发明提供了一种训练接受者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包含一个针头和一种药物，所述方法包括向接受者提供：(a)一种示范性的无针头和药物的自动注射装置；和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在另一方面，本发明提供了一种用于训练接受者使用自动注射装置的试剂盒，其中该自动注射装置包含一个针头和一种药物，所述试剂盒包括：(a)一种无针头和药物的示范性自动注射装置；和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在一项优选的实施方案中，接受者是开具装在该自动注射装置内的药物的处方的医师。在另一实施方案中，接受者是使用装在该自动注射装置内的药物的患者。接受者的其它实例包括配发该自动注射装置的药剂师，使用该药物的患者的家庭成员或其它护理人员，以及训练医师或患者使用自动注射装置的代理人。在包括本文所述的训练方法在内的该方法的一些实施方案中，向接受者口头传达使用自动注射装置的操作指南。在其它优选实施方案中，以书面(例如利用印刷的文件)方式或通过视听装置向接受者传达操作指南。在本发明的试剂盒中，关于使用自动注射装置的操作指南通常用印刷文件或听视装置装载。优选的视听装置包括vhs盒式录像带和dvd。示范性自动注射装置被设计成外观和触感与真实的自动注射装置相似，但缺少至少一个为成功地由终端使用者施用所必需的元件，最优选是至少缺少针头，于是在使用该示范性自动注射装置时避免了无意中的针头刺伤。在另一方面，本发明提供了一种训练接受者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物，所述方法包括向接受者传达以下操作指南：(a)将自动注射装置在注射部位定位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)将驱动装置的连接保持预定的一段时间以继续注射药物；和(d)在经过预定的一段时间后从注射部位移除该自动注射装置。本发明还提供一种用于训练接受者使用自动注射装置的视听装置，其中该自动注射装置包含一个驱动装置和一种药物，该视听装置向接受者传达以下操作指南：(a)将自动注射装置在注射部位定位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)将驱动装置的连接保持预定的一段时间以继续注射药物；和(d)在经过预定的一段时间后从注射部位移除该自动注射装置。该视听装置优选是vhs盒式录像带或dvd。在以上的训练方法和视听装置中，操作指南还可以传达，驱动装置的最初连接伴随着一种可听见的声音，例如“卡嗒”声。可听见的声音的其它实例包括钟声、蜂音或铃声。在以上训练方法和视听装置的其它实施方案中，操作指南可以进一步传达，药物注射的完成伴随着一个可见的完成指示器，和/或操作指南还可以通知，在将自动注射装置于注射部位处就位之前，应当先将注射部位消毒。可以在以上训练方法和视听装置中传达的其它的操作指南实例在实施例4中详细说明。在另一方面，本发明提供一种训练接受者使用自动注射装置的方法，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物，所述方法向接受者传达以下操作指南：(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物，直到察觉到可见的完成指示器；和(d)一旦察觉到可见的完成指示器，就移除该自动注射装置。本发明还提供一种用于训练接受者使用自动注射装置的视听装置，其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物，所述的视听装置向接受者传达以下操作指南：(a)将自动注射装置定位在注射部位；(b)连接驱动装置以开始注射药物；(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物，直到察觉到可见的完成指示器；和(d)一旦察觉到可见的完成指示器，就移除该自动注射装置。自动注射装置优选包括一个指示窗口，可见的完成指示器包括一个在指示窗口中出现的彩色指示器。一种优选的彩色指示器是黄色指示器。合适的彩色指示器的其它实例包括红、橙、蓝、绿、粉红或紫色指示器。可见的完成指示器的其它实例包括在注射完成时在指示窗口中出现一个标志或结构，以及在注射完成时在自动注射装置上出现一个“弹出式”按钮。在以上训练方法和视听装置的其它实施方案中，操作指南可以进一步告知，起动装置的连接应当被维持一段规定的时间，以便持续注射药物，并且/或者该操作指南可以进一步告知，在将自动注射装置定位在注射部位之前，应当将注射部位先消毒。优选该规定的时间为10秒。另一个优选的规定时间是至少10秒。在各种其它实施方案中，规定的时间是1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、11秒、12秒、13秒、14秒、15秒、30秒、45秒或1分钟。在以上训练方法和视听装置的另一实施方案中，操作指南还告知，在将自动注射装置于注射部位定位之前，应当先检查药物的剂量和配方是否正确。这一检查可以通过经由自动注射装置上存在的窗口观察药物来进行，该窗口使得能够目视观察装在装置内的药物。检查剂量和配方的正确包括检查该药物是否透明和无色(例如，不发浑和不包含颗粒状物)，和检查药物的水平面是否与窗口中可见的“充满线”标志重合或接近。在实施例4更详细地描述在以上训练方法和视听装置中可以传达的操作指南的其它实例。vii.用于宣传自动注射装置的应用的方法和组合物本发明的一个方面涉及用来宣传自动注射装置的应用的方法和组合物。根据临床研究的结果，现已发现自动注射装置的优越特性，并且这些特性能被结合到用于宣传自动注射装置的应用的商务方法中。这些宣传方法和其中使用的组合物有助于向该装置的终端使用者或者将向终端使用者介绍、开处方或销售该装置的用户传达该装置的优越特性。因此，一方面，本发明提供了一种向接受者宣传包含一种物质(例如药物)的自动注射装置的方法，该方法包括向接受者传达至少一项选自以下的信息(a)与预灌装注射器相比，该自动注射装置对患者使用时疼痛更小；(b)与预灌装注射器相比，患者更愿意使用该自动注射装置；(c)该自动注射装置比预灌装的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自动注射装置比预灌装注射器更方便；(e)与预灌装注射器相比，自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑，因为在该装置中看不见针头；和(f)该自动注射装置被设计成从该装置最初使用就很容易。在一项优选的实施方案中，向使用者传达以下信息：对于患者，使用该自动注射装置比使用预灌装注射器的疼痛较轻。例如，可以向患者传达这样一个信息，在临床试验中，80％的患者认为自动注射装置比预灌装注射器的疼痛要轻。在另一优选的实施方案中，向使用者传达以下信息：与预灌装注射器相比，患者优选使用自动注射装置。例如，可以向接受者传达这样一个信息：在临床试验中，90％的患者喜欢自动注射装置胜过预灌装注射器。还可以向接受者传达自动注射装置的具体结构特点。例如，可以向接受者传达这样一个信息：自动注射装置包含一个五斜面针头，相比之下，预灌装注射器是三斜面针头。作为另一实例，可以向接受者传达在该装置中针头是看不见的(即，当该装置按照操作指南使用时，对于该装置的使用者是不可见的)这样一个信息。在一项优选的实施方案中，接受者是开具装在自动注射器内的药物处方的医师。在另一实施方案中，接受者是使用装在该自动注射装置内的药物的患者。接受者的其它实例包括配发自动注射装置的药剂师，使用该药物的患者的家庭成员或护理人员，和训练医师或患者使用该自动注射装置的代理人。在一项优选的实施方案中，向接受者口头传达至少一条信息。在另一优选的实施方案中，该至少一条信息以书面形式(例如通过印刷文件，如包装插页)传达给接受者。在又一优选的实施方案中，该至少一条信息通过视听装置传达给接受者。在另一方面，本发是提供一种视听装置，用于向接受者宣传自动注射装置，其中该视听装置向接受者传达选自以下的至少一项信息：(a)与预灌装注射器相比，该自动注射装置对患者使用时疼痛更小；(b)与预灌装注射器相比，患者更愿意使用该自动注射装置；(c)该自动注射装置比预灌装的注射器更容易被患者使用；(d)患者使用自动注射装置比预灌装注射器更方便；(e)与预灌装注射器相比，自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑，因为在该装置中看不见针头；和(f)该自动注射装置被设计成从该装置最初使用就很容易。在一项优选的实施方案中，该视听装置是家用录像系统(vhs)盒式录像带。在另一优选的实施方案中，该视听装置是数字化视频光盘(dvd)。在一项优选的实施方案中，视听装置传达下述信息：对于患者，使用自动注射装置比预灌装注射器的疼痛较轻。例如，视听装置传达这样一个信息：临床试验中80％的患者认为自动注射装置的疼痛比预灌装注射器更轻。在另一优选的实施方案中，该视听装置传达下述信息：患者更愿意使用自动注射装置而不是预灌装注射器。例如，视听装置可传达一个信息：临床试验中90％患者更愿意使用自动注射装置，而不是预灌装注射器。视听装置还可以向接受者传达该自动注射装置的具体结构特点。例如，视听装置可以传达一条信息：该自动注射装置包含一个五斜面针头，相比之下，预灌装注射器是三斜面针头。作为另一实例，视听装置可以传达下述信息：在该装置内针头是看不见的(即，当该装置按指南使用时，对于装置的使用者是看不到的)。在又一实施方案中，在与训练和宣传自动注射装置有关的本发明的方法和组合物中，使用本领域中先前描述的一种自动注射装置。合适的自动注射装置已在本领域中提到过，包括但不限于在美国专利3,941,130、4,261,358、5,085,642、5,092,843、5,102,393、5,267,963、6,149,626、6,270,479和6,371,939中描述的装置。viii.可以使用自动注射装置用tnfα抑制剂治疗的，其中tnfα活性起有害作用的疾病本发明的自动注射装置，例如自动注射笔，可以在治疗疾病的方法中使用，在一项实施方案中，该疾病包括与有害的tnf活性有关的疾病。在一项实施方案中，自动注射装置，例如自动注射笔，被用来向患者释放一种物质，例如一种tnfα抑制剂以用于治疗，其中该疾病包括但不限于，类风湿性关节炎(包括幼年关节炎)、节段性回肠炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎和强直性脊椎炎。这里使用的术语“其中tnfα起有害作用的疾病”，意在包括这样的疾病和其它病症，其中tnfα在患该病症的患者中的存在已经显示出是或者怀疑是该病症的病理生理学的主因，或是造成病症恶化的一个因素。因此，其中tnfα活性起有害使用的疾病是这样一种疾病，其中对tnfα活性的抑制预期会缓解疾病的症状和/或进展。这类疾病可以由例如患有该病的患者的生物流体中tnfα浓度增高(例如患者血清、血浆、滑液等等中tnfα浓度增高)得到证实，而这可以使用例如上述的抗tnfα抗体检测。有很多tnfα活性在其中有害的疾病实例，下面作进一步的讨论：a.自身免疫病肿瘤坏死因子已被表明在多种自身免疫病的病理生理学中起某种作用。例如，tnfα与类风湿性关节炎中激活组织发炎和造成关节破坏有关(例如见，moeller，a.，etal.(1990)cytokine2：162-169；美国专利5,231,024(moelleretal)；欧洲专利出版物no.260610b1(moeller，a.)；traceyandcerami，前述文献；arend，w.panddayer，j-m.(1995)arth.rheum.38：151-160；fava，r.a.，etal.(1993)clin.exp.immunol.94：261-266)。tnfα还涉及在糖尿病人中促进胰岛细胞的死亡和介导胰岛素抗性(例如见，traceyandcerami，同上文献；pct出版物no.wo94/08609)。tnfα还在多发性硬化病中参与介导对少突胶质细胞的细胞毒性和诱发类性斑块(例如见，traceyandcerami，同上文献)。嵌合的和人源化的鼠抗-htnfα抗体已进行关于治疗类风湿性关节炎的临床试验(例如见，elliott，m.j.，etal.(1994)lancet344：1125-1127；elliot，m.j.，etal.(1994)lancet344：1105-1110；rankin，e.c.，et.al.(1995)br.j.rheumatol.34：334-342)。tnfα抗体，例如阿达木单抗，可被用于治疗自身免疫病，特别是与炎症有关的自身免疫病。这些自身免疫病的实例包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎和痛风性关节炎，过敏反应，多发性硬化病，自身免疫性糖尿病，自身免疫性葡萄膜炎和肾病综合症。自身免疫病的其它实例包括多系统自身免疫病和自身免疫性听力损失。在本发明的一项实施方案中，tnfα抑制剂被用来治疗自身免疫病，例如狼疮。狼疮已显示与tnf活性有关(shvideletal.(2002)hematolj.3：32；studnicka-benkeetal.(1996)brjrheumatol.35：1067)。这里使用的术语“狼疮”是指一种称为红斑性狼疮的慢性、炎性自身免疫病，它可以影响很多器官系统，包括皮肤、关节和内部器官。狼疮是一个通称，它包括多种特殊类型的狼疮，包括系统性狼疮、狼疮性肾炎和狼疮性脑炎。在系统性狼疮(sle)中，身体的天然防御被转变成对抗身体，并欺骗免疫细胞攻击身体的组织。可以产生抗体，它们能对抗身体的血细胞、器官和组织。这一对抗导致免疫细胞攻击受影响的系统，造成慢性疾病。狼疮性肾炎还称为狼疮性肾小球病，是一种通常作为sle的并发症的肾病，其特征是肾小球受损和肾功能逐渐丧失。狼疮性脑炎是指sle的另一种并发症，它是大脑和/或中枢神经系统的炎症。可以用tnfα抗体治疗的另一种自身免疫病是节段性回肠炎，它在以下的肠病部分更详细地说明。b.肠病肿瘤坏死因子与炎性肠病，包括节段性回肠炎的病理生理学有关(例如见，tracyetal.(1986)science234：470；sunetal.(1988)j.clin.invest.81：1328；macdonaldetal.(1990)clin.exp.immunol.81：301)。嵌合的鼠抗htnfα抗体已进行过治疗节段性回肠炎的临床试验(vandullemenetal.(1995)gastroentrology109：129)。本发明包括利用人抗体或其抗原结合片段的治疗方法，包括施用用本发明方法得到的tnfα抗体治疗肠病，例如特发性炎性肠病。特发性炎性肠病包括两种综合症：节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。在一项实施方案中，用本发明方法得到的抗体还被用来治疗通常与ibd和节段性回肠炎有关的疾病。本文中可互换使用的术语“炎性肠病(ibd)相关疾病”或“节段性回肠炎相关疾病”被用来描述通常与ibd和节段性回肠炎有关的症状和并发症。本发明还包括一种多变量用药方案，包括施用一种tnfα抗体以治疗节段性回肠炎。节段性回肠炎的治疗是以疾病的部位、范围和严重程序为依据。药理介入包括消炎药物(对氨水杨酸盐和皮质类固醇)和免疫调节药物(硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤[6-mp]，环孢素，甲氨蝶呤[mtx]、抗生素和生物制剂)。c-反应蛋白(crp)和红细胞沉降速率[esr]水平反映了非特异的急性期反应。内镜检查术是诊断节段性回肠炎的主要手段。节段性回肠炎的放射学特点由钡餐检查显示，包括粘膜水肿、口疮性溃疡和线形溃疡、非对称性变窄和狭窄，以及由肠系膜变厚引起的相邻肠环的分离。反常现象是局部和不对称的。主要的组织学损伤是口疮性溃疡。患有节段性回肠炎的对象可以利用节段性回肠炎活性指数(cdai)评价，它是该病严重程度的标准量度，高分表示疾病活动更严重。可以用本发明方法治疗的节段性回肠炎相关疾病的实例包括膀胱、阴道和皮肤中的瘘；肠梗阻，脓肿，营养不良，使用皮质类固醇引起的并发症，关节的炎症，结节性红斑，坏疽性脓皮病，以及眼部病变。通常与节段性回肠炎有关的其它疾病包括节段性回肠炎相关性关节痛，瘘管型节段性回肠炎，不定性结肠炎，以及囊炎。c.脊椎关节病tnfα与很多类疾病，包括炎性疾病，例如脊椎关节病的病理生理学有关(例如见，moelleretal.(1990)cytokine2：162；美国专利5,231,024；欧洲专利出版物no.260610)。本发明提供了用于抑制患有脊椎关节病的患者中tnfα活性的多变量用药法，该方法包括向患者施用一种抗体或抗体部分，使得患有脊椎关节病的患者中的tnfα活性得到抑制。这里使用的术语“脊椎关节病”是指影响脊椎的关节的几种疾病中任何一种，其中这些疾病具有共同的临床、放射学和组织学特性。许多脊椎关节病有共同的遗传特性，即，它们与hla-b27等位片段有关。在一项实施方案中，脊椎关节病一词被用来指影响脊椎关节的几种疾病的任何一种，不包括强直性脊椎炎，其中这些疾病共有相同的临床、放射学和组织学特性。脊椎关节病的实例包括强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎/脊椎炎，肠病性关节炎，反应性关节炎或赖特尔综合症，以及未分化的脊椎关节病。用于研究脊椎关节病的动物模型的实例包括ank/ank转基因小鼠，hla-b27转基因大鼠(见tautogetal.(1998)thespondylarthritides.oxford：oxforduniversitypress)。本发明的自动注射装置还可用于使用多变量用药方案治疗有患有脊椎关节病的危险的患者。有患上脊椎关节病的危险的患者包括患关节病的人。脊椎关节病会与其它形式的关节炎，包括类风湿性关节炎有关。在本发明的一项实施方案中，在多变量用药方法中使用抗体治疗患有和类风湿性关节炎有关的脊椎关节病的患者。可以用tnfα抗体治疗的脊椎关节病的实例说明如下：1.强直性脊椎炎(as)肿瘤坏死因子与强直性脊椎炎的病理生理学有关(见verjans等(1991)arthritisrheum.34：486；verjansetal.(1994)clinexpimmunol.97：45；kaijtzeletal.(1999)humimmunol.60：140)。强直性脊椎炎(as)是一种与一个或多个椎骨发炎有关的炎性病症。as是影响中轴骨骼和/或外周关节(包括在脊椎的椎骨和骶骼关节之间的关节以及脊椎和骨盆之间的关节)的一种慢性炎症。as能最终造成受影响的椎骨融合或生长在一起。脊椎关节病，包括as，会与牛皮癣关节炎(psa)和/或炎性肠病(ibd)有关，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。as的早期表现可以用放射造影试验确定，包括ct扫描和mri扫描。as的早期表现常常包括骶骼关节炎和由软骨下骨骼的皮质缘变模糊所证明的骶骼关节中的变化，随后是糜烂和硬化。还曾指出疲劳是as的常见症状(duffyetal.(2002)acr66thannualscientificmeetingabstract)。因此，本发明的包括施用抗体或其抗原结合片段在内的多变量用药方法可用来治疗as。在一项实施方案中，本发明的多变量用药方法被用来治疗与ibd有关的脊椎关节病，包括as。as经常用非甾类抗炎药物(nsaid)治疗，例如阿斯匹林或吲哚美辛。因此，在本发明的多变量用药方法中使用的tnfα抗体也可以与通常用来减轻常常伴随着强直性脊椎炎的炎症和疼痛的药物联合给药。2.牛皮癣关节炎肿瘤坏死因子与牛皮癣关节炎(psa)的病理生理学有关(partschetal.(1998)annrheumdis.57：691；ritchlinetal.(1998)j.rheumatol.25：1544)。这里提到的牛皮癣关节炎或与皮肤有关的牛皮癣，是指与牛皮癣有关的慢性炎性关节炎，它是在皮肤上造成红色斑块的一种常见的慢性皮肤病。20名牛皮癣患者中会有一名在皮肤症状的同时发生关节炎，而在约75％的病例中，牛皮癣先于关节炎。psa自身表现为许多种形式，从轻度到重度的关节炎，其中关节炎常常影响手指和脊椎。当脊椎受影响时，其症状与上述的强直性脊椎炎相似。用本发明方法得到的tnfα抗体或其抗原结合片段可以用来治疗psa。psa有时与马提兰关节炎有关。马提兰关节炎是指一种以广泛性骨糜烂为特征的疾病，这种糜烂造成了残毁关节的肉眼可见的糜烂性变形。在一项实施方案中，用本发明方法得到的抗体被用来治疗马提兰关节炎。3.反应性关节炎/赖特尔综合症肿瘤坏死因子与也被称为赖特尔综合症的反应性关节炎的病理生理学有关(braunetal.(1999)arthritisrheum.42(10)：2039)。反应性关节炎(rea)是指在体内的某处感染，经常是肠部或泌尿生殖感染之后，并发的关节炎。rea常以某些临床症状为特征，包括关节发炎(关节炎)、尿道炎、结膜炎和皮肤及粘膜损伤。此外，rea可以在性传播性疾病感染或痢疾感染之后发生，包括衣原体、弯曲杆菌、沙门菌或耶尔森菌感染。因此，用本发明方法得到的抗体可以用来治疗rea。4.未分化的脊椎关节病在一项实施方案中，用本发明方法得到的抗体被用来治疗患有未分化的脊椎关节病的患者(见zeidleretal.(1992)rheumdisclinnortham.18：187)。用来描述未分化脊椎关节病的其它名词包括血清阴性少关节炎和未分化少关节炎。这里使用的未分化脊椎关节病一词是指其中患者只显示与脊椎关节病有关的一些症状的一种病症。这一情况通常见于年青的成年人，他们不具有ibd、牛皮癣或者as或赖特尔综合症的典型症状。在某些情形，未分化脊椎关节病可以是as的早期指示。在一项实施方案中，本发明包括施用以要求保护的方法得到的tnfα抗体或其抗原结合片段治疗未分化脊椎关节病。d.皮肤和指甲病肿瘤坏死因子与皮肤和指甲病的病理生理学有关。本文中可互换使用的术语“皮肤病”或“皮肤疾病”，是指皮肤有别于损伤伤口的已诱发发炎状态的异常。在一项实施方案中，本发明的皮肤病是一种炎性皮肤病，其中皮肤以毛细血管膨胀、白细胞浸润、发红、发热和/或疼痛为特征。皮肤病的实例包括，但不限于，牛皮癣、寻常性天疱疮、硬皮症、特应性皮炎、结节病、结节性红斑、化脓性汗腺炎、扁平苔癣、斯威特综合症和白癜风。这里使用的“其中tnfα有害的皮肤和指甲病”一词，包括皮肤和/或指甲病和其它疾病，其中患有该病的患者中tnfα的存在已表明是或者怀疑是该病病理生理学的主因或是造成该病(例如牛皮癣)恶化的一个因素。因此，对于tnfα活性在其中起有害作用的皮肤和指甲病，预期抑制tnfα活性会减轻该病的症状和/或进展。本发明的抗体、抗体部分和其它tnfα抑制剂在治疗特定的皮肤和指甲病中的应用在下面进一步讨论。在某些实施方案中，本发明的治疗方法如下所述地与另一治疗药物联合实施。在一项实施方案中，用本发明方法得到的抗体被用来治疗牛皮癣和与关节炎伴生的牛皮癣，所述的本发明方法包括与另一治疗药物联合施用一种tnfα抗体。1.牛皮癣肿瘤坏死因子参与了牛皮癣的病理生理学(takematsuetal.(1989)archdermatolres.281：398；victorandgottlieb(2002)jdrugsdermatol.1：264)。这里使用的术语“牛皮癣”是指与表皮增生有关的皮肤病。牛皮癣的实例包括，但不限于，慢性斑块牛皮癣、滴状牛皮癣、皮褶性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、寻常性牛皮癣和红皮病型牛皮癣。牛皮癣也可以与其它炎性疾病伴生，包括炎性肠病(ibd)和类风湿性关节炎(ra)。牛皮癣被描述成以皮肤上频繁发作的发红、发痒及厚密、干燥的银样皮屑为特征的皮肤炎症(刺激和发红)。特别是，形成了与表皮增生、皮肤的炎性响应和调节分子(例如淋巴因子和炎性因子)的表达中的原发和继发变化有关的损伤。牛皮癣皮肤的形貌特征是表皮细胞更新加快，表皮增厚，异常角质化，炎性细胞渗入表皮中和多形核白细胞及淋巴细胞渗入表皮层造成基底细胞周期增大。牛皮癣常涉及到指甲，常常表现出指甲的凹陷、分离、增厚和变色。牛皮癣常伴生其它炎性疾病，例如关节炎(包括类风湿性关节炎)，炎性肠病(ibd)和节段性回肠炎。约三分之一的牛皮癣患者还患有牛皮癣关节炎，如上所述，它引起关节硬化和肿胀、疼痛及运动范围减小(greaveasetal.(1995)n.eng.j.med.332：581)。牛皮癣的征象最常见于躯干、肘部、膝、头皮、皮褶或手指甲，但它也可以影响皮肤的任何部分。通常，新的皮肤细胞从底层运动到表面上需要约1个月。在牛皮癣中，这一过程只需几天，造成了死的皮肤细胞的累积和厚鳞屑的形成。牛皮癣的症状包括：干燥或红色的覆盖着银色鳞屑的皮肤斑块，伴随着红色边界的隆起的皮肤班，它可以开裂和变得疼痛，并常常位于肘部、膝部、躯干、头皮和手部；皮肤损伤，包括脓疱、皮肤开裂和皮肤红肿；关节疼痛，它可能与关节炎，例如牛皮癣关节炎有关。治疗牛皮癣常常包括局部施用皮质类固醇、维生素d类似物以及局部或口服的维a酸衍生素，或它们的联合。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体与这些普通疗法之一联合或在其存在下服用。可以与用本发明方法得到的tnfα抗体联合用于治疗牛皮癣的其它治疗药物在下面更详细地说明。牛皮癣的诊断通常以皮肤的外观为基础。可能需要另外的皮肤活检，或皮肤斑块的刮样或培养物来排除其它皮肤病。如果关节疼痛存在并持续，则可以使用x-射线检查牛皮癣关节炎。患者牛皮癣的改善可以利用患者的牛皮癣面积和严重性指数分数(pasi)监测。确定pasi的方法已在fredrikssonandpettersson(1978)dermatologica157：238和marksetal.(1989)archdermatol125：235中描述。简言之，该指数以对四个解剖学部位，包括头、上肢、躯干和下肢，进行红斑、硬斑和脱屑情况评价为基础，采用5级分制(0＝无症状；1＝轻微；2＝中等；3＝明显；4＝很明显)。根据在指定的解剖学部位中的损伤范围，对受影响的面积指定一个数值：(0＝0；1＝＜10％；2＝10-29％；3＝30-49％；4＝50-69％；5＝70-89％；6＝90-100％)。然后计算pasi分数，其中pasi分数的可能范围是0.0至72.0，最高的分数表示最严重程度的完全红皮病。在本发明的一项实施方案中，使用一种tnfα抗体治疗牛皮癣，包括慢性斑块型牛皮癣，滴状牛皮癣，皮褶性牛皮癣，脓疱性牛皮癣，寻常性天疱疮，红皮病性牛皮癣，炎性肠病(ibd)伴生的牛皮癣，和类风湿性关节炎(ra)伴生的牛皮癣。在另一实施方案中，使用一种tnfα抗体，例如阿达木单抗，治疗伴有psa的牛皮癣患者。下面详细说明包括在本发明治疗方法内的牛皮癣的具体类型：a.慢性斑块型牛皮癣肿瘤坏死因子参与了慢性斑块型牛皮癣的病理生理学(asadullahetal.(1999)brjdermatol.141：94)。慢性斑块型牛皮癣(也称作寻常性牛皮癣)是最常见的牛皮癣形式。慢性斑块型牛皮癣的特征是皮肤上隆起的发红的斑块，其范围从硬币大小到大得多的尺寸。在慢性斑块型牛皮癣中，斑块可以是单个或多个，其尺寸从几毫米到几厘米变化。这些斑块通常是红色，带有鳞状表面，当轻轻地挠搔时会反射光，产生“银色”的效果。由慢性斑块型牛皮癣造成的病变(常是对称的)在身体各处发生，但偏爱伸肌表面，包括膝、肘、腰骶区、头皮和指甲。偶尔慢性斑块型牛皮癣会发生在阴茎、外阴和褶皱处，但通常不存在鳞屑。慢性斑块型牛皮癣患者的诊断通常以上述临床特点为依据。特别是，慢性斑块型牛皮癣中病变处的分布、颜色和典型的银色鳞屑是慢性斑块型牛皮癣的特征。b.滴状牛皮癣滴状牛皮癣是指一种具有特征的水滴形鳞状斑块的牛皮癣形式。滴状牛皮癣一般在感染之后，特别是在链球菌咽喉感染之后突发。滴状牛皮癣通常根据皮肤的外观和常常在近期有咽喉炎史这一事实来诊断。c.皮褶性牛皮癣皮褶性牛皮癣是牛皮癣的一种形式，其中患者有发红和发炎的光滑、通常是湿润的皮肤区，与伴随斑块型牛皮鲜的鳞屑不同。皮褶性牛皮癣也称作擦烂型牛皮癣或屈侧性牛皮癣。皮褶性牛皮癣最常发生在腋窝、腹股沟、乳房下和生殖器及臀部周围的其它皮肤褶部，并且由于所处的位置，摩擦和出汗会刺激受影响的区域。d.脓疤性牛皮癣，也称作掌跖牛皮癣，是牛皮癣的一种形式，它产生尺寸和部位不定的充脓的疱，但常常发生在手和脚上。这些疱可以是局部的，或者散布在身体的很大面积上。脓疱性牛皮癣可以是触痛和疼痛的，会引起发热。e.其它的牛皮癣病可以用本发明方法释放的tnfα抗体治疗的牛皮癣病的其它实例包括红皮病牛皮癣，寻常型牛皮癣，伴生ibd的牛皮癣，和伴生关节炎(包括类风湿性关节炎)的牛皮癣。2.寻常天疱疮寻常天疱疮是一种严重的自身免疫系统性皮肤病，它常常影响口腔粘膜和皮肤。寻常天疱疮的发病机理被认为是指向皮肤和口腔粘膜桥粒的自身免疫过程。因此，细胞不彼此粘连。该病表现为大的充满流体的易破水疱，并具有有特色的组织学外观。消炎药物是这种高死亡率疾病的仅有的有效疗法。在患寻常天疱疮的患者中产生的并发症是顽固性疼痛，干扰营养和流体丧失，以及感染。3.特应性皮炎/湿疹特应性皮炎(也称作湿疹)是按鳞状及发痒的斑块分类的一种慢性皮肤病。患湿疹的人常有过敏症状如哮喘、枯草热或湿疹的家族病史。特应性皮炎是发生在皮肤的一种引起慢性炎症的超敏反应(类似于过敏反应)。该炎症使皮肤发痒和起鳞屑。长期刺激和抓搔会造成皮肤变厚和变成革状质地。暴露在环境刺激物中会加重症状，如同皮肤干燥、与水接触、温度变化和应力会加重症状一样。患有特应性皮炎的患者可利用某些症状鉴别，这常常包括强烈发痒、带有渗液和结痂的水疱，水疱周围皮肤发红或发炎，疹状、干燥的革样皮肤区，抓搔造成皮肤露肉区，以及耳朵排液/流血。4.肉样瘤病肉样瘤病是在淋巴结、肺、肝、眼、皮肤和/或其它组织中发生肉芽肿炎症的一种疾病。肉样瘤病包括皮肤肉样瘤(皮肤的肉样瘤病)和结节肉样瘤(淋巴结的肉样瘤)。肉样瘤病患者可通过症状确定，这常常包括一般性不适，心神不定，或生病的感觉；发热；皮肤病变。5.红斑结节病红斑结节病是以皮肤下、通常是在前下肢上的触痛的红色结节为特征的炎性疾病。红斑结节病伴生的病变在开始时常常是平坦但坚硬的，热的红色疼痛肿块(直径约1英寸)。在几天内，该病变可以变成浅紫色，然后在几周之内退色形成浅棕色平坦的斑块。在某些情形，红斑结节病可伴随感染发生，包括链球菌、球孢子菌病、结核病、乙型肝炎、梅毒、猫抓病、兔热病、耶尔森菌、钩端螺旋体病、鹦鹉热、组织胞浆菌病、单核细胞增多症(ebv)。在其它情形，红斑结节病可伴随着对某些药物敏感，包括，口服避孕药、青霉素、磺胺类药、砜类、巴比妥酸盐、乙内酰脲类、非那西丁、水杨酸酯类、碘化物和孕酮类。红斑结节病常伴生其它疾病，包括，白血病、肉样瘤病、风湿热和溃疡性结肠炎。红斑结节病的症状本身常常显示在胫部，但病变也可以发生在身体的其它部位，包括臀部、小腿肚、踝关节、大腿和上肢。红斑结节病患者的其它症状可包括发热和不适。6.化脓性汗腺炎化脓性汗腺炎是指在腹股沟中，有时在臂下和乳房下，产生肿胀、疼痛的发炎病变或肿块的一种皮肤病。化脓性汗腺炎在顶浆分泌腺出口由于出汗而堵塞，或者由于腺体发育不完全而不能排液时发生。截留在腺体内的分泌物迫使汗和细菌进入周围组织中，造成皮下硬结、发炎和感染。化脓性汗腺炎局限在身体中包含顶浆分泌腺的区域。这些区域是腋窝、乳晕、腹股沟、会阴、肛门周围和肚脐周围。7.扁平苔癣肿瘤坏死因子还与扁平苔藓的病理生理学有关(sklavounouetal.(2000)joralpatholmed.29：370)。扁平苔癣是指一种造成发炎、发痒和显著的皮肤病变的皮肤和粘膜病。扁平苔癣可与丙型肝炎或某些药疗法伴生。8.斯威特综合症炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子，参与了斯威特综合症的病理生理学(reuss-borstetal.(1993)brjhaematol.84：356)。由r.d.sweet在1964年描述的斯威特综合症，其特征是突然发热、白细胞增多和皮肤出疹。该诊由触痛的、红斑性、边界清楚的丘疹和斑块组成，它们在显微镜下显示出致密的嗜中性渗出液。病变可以在任何部位出现，但常常在上半身，包括面部。各个病变常被描述成似囊泡或似脓疱形，但是可以直接认为是脓疱、大泡或溃疡性的。在斯威特综合症患者中还常常报道口腔和眼部感染(结膜炎或巩膜外层炎)。白血病也与斯威特综合症有关。9.白癜风白癜风指的是皮肤的一些区域色素丧失，造成具有正常皮肤质地的不规则白斑的一种皮肤病。白癜风的病变特点表现为平坦的无色素区域。这些病变的边缘是清晰但不规则的。白癜风患者通常受影响的部位包括面部、肘部和膝部、手和脚，以及生殖器。10.硬皮病肿瘤坏死因子参与了硬皮病的病理生理学(tutuncuetal.(2002)clinexprheumatol.20(6suppl28)：s146；mackiewiczetal.(2003)clinexprheumatol，21：41；murotaetal.(2003)arthritisrheum.48：1117)。硬皮病是指以皮肤、血管、骨骼肌和内部器官的变化为特征的一种弥散性结缔组织病。硬皮病还称为crest综合症或进行性全身性硬化病，通常影响年龄30-50的人群。妇女受影响比男性更常见。硬皮病的原因仍不清楚。该疾病可产生局部或全身症状。在受影响者中，疾病的进程和严重性很不相同。过剩的胶原沉积在皮肤和其它器官中产生了症状。还发生对皮肤内和受影响的器官内的小血管的损伤。在皮肤内可能发生溃疡、钙化和色素沉着的改变。全身性特点可以包括心、肺、肾和胃肠道的纤维化和变性。硬皮病的患者显示出一些临床特点，包括，手指随受热和受冷而变白、发蓝或发红(raynaud现象)，手指和关节疼痛、僵硬和肿胀，皮肤变厚和手及小臂有光泽，食管回流或胃灼热，吞咽困难和呼吸短促。用来诊断硬皮病的其它临床症状包括，红细胸沉降速率(esr)加快，类风湿因子(rf)增大，抗核抗体试验阳性，尿分析显示蛋白和显微镜可见的血，x-射线胸片会显示纤维化，以及肺功能研究显示限制性肺病。11.指甲病指甲病包括指甲的任何异常。这里所用的术语“指甲病”是指手指甲或脚指甲的颜色、形状、质地或厚度反常的一种病症。具体的指甲病包括，但不限于，凹点甲、反甲、博氏线、匙状甲、甲松离、黄指甲、翼状胬甲(见于扁平苔癣)和白甲病。凹点甲的特征是指甲表面上存在小凹窝。沿着指甲在“纵向”或“横向”会形成棱或者线性隆起。博氏线是在手指甲中“横向”发生的线性凹窝。白甲病描述了指甲上的白条纹或斑点。反甲是反常形状的手指甲，其中该指甲有隆起的棱，并且薄和呈凹形。反甲常伴随着缺铁。可以用本发明的tnfα抗体治疗的指甲病还包括牛皮癣指甲。牛皮癣指甲包括指甲因牛皮癣而发生的变化。在一些情形，牛皮癣可以只发生在指甲中，而不发生在身体的别的部位。指甲中的牛皮癣变化从轻度到重度，通常反映了牛皮癣卷入指甲板、指甲基质(即，指甲由其中生长的组织)、指甲床(即，指甲之下的组织)和指甲基体处的皮肤的程度。脓疱型牛皮癣对指甲床的损伤会造成指甲丧失。牛皮癣中的指甲变化能够分成通用的几类，它们可以分别发生或合在一起发生。在一类牛皮癣指甲中，指甲板凹陷很深，可能是由于牛皮癣造成的指甲生长缺陷。在另一类中，指甲发生从黄到黄-粉色的变色，这可能由于牛皮癣影响到指甲床。第三小类的牛皮癣的特征是出现在指甲板之下的白色区域。该白色区域实际上是空气泡，它标志着指甲板变得与指甲床脱离的部位。在指甲周围还可以有发红的皮肤。第四类的特征是指甲板破碎成发黄的斑块，即，指甲营养不良，这大概是由于牛皮癣影响到指甲基质。第五类的特征是由于牛皮癣影响到指甲基质和指甲床而使指甲整个丧失。用本发明方法得到的抗体还可以用来治疗经常随扁平苔癣伴生的指甲病。扁平台癣患者的指甲常显示出指甲板变薄和表面粗糙，带有纵向棱或翼状胬肉。用本发明方法得到的抗体可以用来治疗指甲病，例如这里提到的指甲病。通常指甲病伴随着皮肤病发生。在一项实施方案中，本发明包括用tnfα抗体治疗指甲病以及本发明的方法和组合物。在另一实施方案中，指甲病与另一疾病伴生，包括皮肤病，例如牛皮癣。在又一实施方案中，伴生指甲病的疾病是关节炎，包括牛皮癣关节炎。12.其它皮肤和指甲病用本发明方法得到的抗体可以用来治疗其它皮肤和指甲病，例如慢性光化性皮炎，大疱性类天疱疮，和局限性脱发。慢性光化性皮炎(cad)也称作光敏性皮炎/光化性类网状细胞增多综合症(pd/ar)。cad是其中皮肤，特别是曾暴露在阳光或人造光下的区域，变得红肿的一种病症。通常，cad患者对于和他们的皮肤接触的某些物质，特别是各种花、木材、香水、防晒剂和橡胶化合物，有过敏反应。大疱性类天疱疮是指以在躯干和四肢上形成大水泡为特征的一种皮肤病。局限性脱发指以头皮或胡须中完全无毛的圆形斑块为特征的毛发丧失。e.其它的tnfα相关疾病在一项实施方案中，本发明的特色是一种用于治疗tnf-α活性在其中有害的tnfα相关疾病的多变量用药方法，包括向患者施用一种tnfα抗体，使得该tnfα相关疾病得到治疗。tnfα活性在其中有害的tnfα相关疾病的实例在下面进一步讨论。1.幼年关节炎肿瘤坏死因子已经与幼年关节炎，包括幼年类风湿性关节炎的病理生理学相关联(grometal.(1996)arthritisrheum.39：1703：manggeetal.(1995)arthritisrheum.8：211)。在一项实施方案中，使用一种tnfα抗体，用本发明的方法和组合物，治疗幼年类风湿性关节炎。这里使用的术语“幼年类风湿性关节炎”或“jra”是指在16岁之前发生的一种会造成关节或结缔组织损伤的慢性炎性疾病。jra还被称为幼年慢性多关节炎和斯蒂尔氏病。jra在16岁或更小的儿童中造成关节炎和僵硬6周以上。炎症造成关节发红、肿胀、温热和疼痛。任何关节都可能受影响，而炎症可能限制受影响的关节的活动性。一类jra还会影响内部器官。jra常常根据所涉及的关节数目、症状和血液试验中发现某些抗体是否存在被分成三类。这些分类帮助医师确定该疾病会如何发展，以及内部器官或皮肤是否受影响。jra的分类包括以下：a.少关节jra，其中4个或更少的关节受到影响。少关节jra是jra的最常见的形式，通常影响大关节，例如膝关节。b.多关节jra，其中5个或更多的关节受到影响。小关节，例如在手和足部的关节，是最常受到影响的关节，但该病也可能影响大关节。c.系统性jra，其特征是关节肿大，发热，轻度的皮疹，并还可能影响内部器官，例如心、肝、脾、和淋巴结。系统性jra还被称作斯蒂尔氏病。这些儿童中的一小部分在很多关节中发生关节炎，并且会有继续到成年期的严重关节炎。2.子宫内膜异位肿瘤坏死因子与子宫内膜异位的病理生理学有关，因为患有子宫内膜异位的妇女的腹膜tnf含量升高(eisermonnetal.(1988)fertilsteril50：573；halme(1989)amjobstetgynecol161：1718；morietal.(1991)amjreprodimmunol26：62；taketanietal.(1992)amjobstetgynecol167：265：overtonetal.(1996)humreprod1996；11：380)。在一项实施方案中，tnfα抗体可以用来治疗子宫内膜异位。这里使用的“子宫内膜异位”一词，是指这样一种病症，其中通常作为子宫衬里(子宫内膜)生长的组织生长在身体的其它部位，造成疼痛、不规则出血和常常不生育。3.前列腺炎肿瘤坏死因子与前列腺炎的病理生理学有关，因为患有慢性前列腺炎和慢性骨盆痛的男人，与对照样相比，其精液中tnf和il-1含量显著升高(alexanderetal.(1998)urology52：744：nadleretal.(2000)jurol164：214；orhanetal.(2001)inturol8：495)。另外，在前列腺炎的大鼠模型中，tnf水平也比对照样增高(asakawaetal.(2001)hinyokikakiyo47：457：harrisetal.(2000)prostate44：25)。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体被用来治疗前列腺炎。这里使用的术语“前列腺炎”是指一种前列腺的炎症。前列腺炎也称作骨盆痛综合症。前列腺炎本身有多种形式，包括非细菌性前列腺炎，急性前列腺炎(acuteprostatitis)，细菌性前列腺炎和慢性前列腺炎。急性前列腺炎指突然发生的前列腺的炎症。急性前列腺炎通常由前列腺被细菌感染引起。慢性前列腺炎是逐渐发展的前列腺的炎症，继续一段长时间，通常有细微的症状。慢性前列腺炎通常也由细菌感染造成。4.脉络膜新血管形成肿瘤坏死因子与脉络膜新血管形成的病理生理学有关。例如，在手术切除的脉络膜新血管膜中，新血管对tnf和il-1均染色阳性(ohhetal.(1999)investophthalmolvissci40：1891)。在一项实施方案中，使用tnfα抗体治疗脉络膜新血管形成。这里使用的术语“脉络膜新血管形成”是指起源自脉络膜的新血管经过bruch膜的裂口生长进入视网膜色素上皮下(sub-rpe)或视网膜下的空间。脉络膜新血管形成(cnv)是患该病的患者的视觉丧失的主要原因。5.坐骨神经痛肿瘤坏死因子与坐骨神经痛的病理生理学有关(ozaktagetal.(2002)eurspinej.11：467；brisbyetal.(2002)eursprinej.11：62)。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体被用来治疗坐骨神经痛。这里使用的术语“坐骨神经痛”是指由坐骨神经损伤而造成的涉及腿的运动和/或感觉受损的一种病症。坐骨神经痛通常还称作坐骨神经的神经病和坐骨神经机能不良。坐骨神经痛是外周神经病的一种形式。当位于腿的背面的坐骨神经受到损伤时发生此病。坐骨神经控制膝和小腿背部的肌肉，并对大腿背部、部分小腿和足跟提供感觉。坐骨神经痛可以是另一疾病的征兆，包括腰间盘突出，椎管狭窄，椎间盘退变病，峡性脊椎前移和梨状肌综合症。6.斯耶格伦综合症肿瘤坏死因子与斯耶格伦综合症的病理生理学有关(koskietal.(2001)clinexprheumatol.19：131)。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体被用来治疗斯耶格伦综合症。这里使用的术语“斯耶格伦综合症”指一种以口干燥、眼泪减少和其它干燥粘膜为特征的系统性炎症，它经常伴随着自身免疫风湿病，例如类风湿性关节炎。眼和口干燥是这一综合症的最常见症状。这些症状可以单独存在，或是与类风湿性关节炎或其它结缔组织一起发生。可能会有伴生的唾腺肥大。其它器官也可能受影响。该综合症可以伴随着类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎和其它疾病。7.葡萄膜炎肿瘤坏死因子与葡萄膜炎的病理生理学有关(wakefieldandlloyd(1992)cytokine4：1；woonetal(1998)curreyeres.17：955)。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体被用来治疗葡萄膜炎。这里使用的葡萄膜炎一词是指处在巩膜和视网膜之间的葡萄膜的炎症，葡萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜。葡萄膜炎通常还称为虹膜炎，平坦部炎，脉络膜炎，脉络膜视网膜炎，前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。葡萄膜炎的最常见形式是前葡萄膜炎，它涉及通常与虹膜分离的眼的前部的炎症。这一病症常被称作虹膜炎。在一项实施方案中，术语葡萄膜炎指的是葡萄膜的炎症，不包括与自身免疫病相关的炎症，即，排除自身免疫葡萄膜炎。8.湿黄斑变性肿瘤坏死因子与湿黄斑变性的病理生理学相关。在一项实施方案中，本发明的tnfα抗体被用来治疗湿黄斑变性。这里使用的术语“湿黄斑变性”是指影响黄斑(眼睛视网膜的中心部分)并造成视觉敏度降低和中心视力可能丧失的病症。湿性黄斑变性的患者在视网膜下生成新血管，造成出血、肿胀和瘢痕组织。9.骨质疏松肿瘤坏死因子与骨质疏松的病理生理学有关(tsutsumimotoetal.(1999)jboneminerres.14：1751)。骨质疏松是指一种以骨密度逐渐减小和骨组织变稀疏为特征的疾病。当身体不能形成足够的新骨，或者过多的老骨被身体重吸收，或二者同时存在时，发生骨质疏松。本发明的tnfα抗体或其抗原结合片段，可以用来治疗骨质疏松。10.骨关节炎肿瘤坏死因子与骨关节炎的病理生理学有关(vennetal.(1993)arthritisrheum.36：819：westacottetal.(1994)jrheumatol21：1710)。骨关节炎(oa)还称作肥大性骨关节炎，骨关节病和关节变性病。oa是一种慢性的骨骼关节变性疾病，它影响所有年龄成年人的特殊的关节，通常是膝、髋部、手关节和脊椎。oa的特点是以下的许多表现，包括关节软骨的变性和变细，伴随发生“溃疡”或火山口，骨赘形成，边缘处骨肥大，以及滑膜变化和受影响关节肿大。另外，骨关节炎伴随着疼痛和僵硬，特别是在长期活动之后。本发明的抗体或其抗原结合片段可用来治疗骨关节炎。骨关节炎的放射照片特征包括关节空隙变窄，软骨下硬化，骨赘病，软骨下囊肿形成，骨体疏松(或“关节内游动体”)。用于治疗骨关节炎的药物包括多种非甾类抗炎药物(nsaid)。此外，cox2抑制剂，包括西乐葆、万络、bextra和艾托考昔，也被用于治疗oa。也可以使用甾族化合物直接注射到关节内，以减发炎和疼痛。在本发明的一项实施方案中，本发明的tnfα抗体与nsaid、cox2抑制剂和/或甾族化合物联合给药。11.其它本发明的方法还可用于治疗tnfα活性在其中有害的其它各种疾病。tnfα活性在其中与病理生理学有关，从而能用本发明的抗体或抗体部分治疗的其它疾病和障碍的实例包括：炎性骨病，骨吸收病，凝血障碍，灼伤，再灌注损伤，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，发热，牙周病，肥胖症，放射毒性，与年龄有关的恶病质，阿尔兹海默病，脑水肿，炎性脑损伤，癌症，慢性疲劳综合症，皮肤肌炎，药物反应(例如stevens-johnson综合症和jarisch-herxheimer反应)，脊髓中和/或周围的水肿，家族性周期性发热，费尔提综合症，纤维化，肾小球性肾炎(例如，链球菌感染后的肾小球性肾炎或iga肾病)，人工关节松动，多发性微小脉管炎，混合型结缔组织病，多发性骨髓瘤，癌和恶病质，多器官功能失常，骨髓发育不良综合症，睾丸炎，骨质溶解，胰腺炎(包括急性、慢性和胰腺脓肿)，多肌炎，进行性肾衰竭，假痛风，坏疽性脓皮病，复发性多软骨炎，风湿性心脏病，肉样瘤病，硬化性胆管炎，中风，胸腹主动脉瘤修复(taaa)，与tnf受体相关的间发性综合症(traps)，与黄热病疫苗接种有关的症状，与耳有关的炎症，慢性耳炎，胆脂瘤或非胆脂瘤型慢性中耳炎，儿科耳部炎症，肌伸张，卵巢癌，结肠直肠癌，治疗诱发的炎性综合症(例如施用il-2之后的综合症)，以及与再输注损伤有关的疾病。本发明方法还能用来治疗以下疾病：获得性免疫缺陷病综合症，与获得性免疫缺陷相关的疾病，获得性恶性贫血，急性冠状动脉综合症，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)，急性特发性多神经炎，与器官移植有关的急性免疫病，与器官移植有关的急性或慢性免疫病，急性炎性脱神经髓鞘多神经根神经病，急性局部缺血，急性肝病，急性风湿热，急性横贯性脊髓炎，addison病，成人(急性)呼吸窘迫综合症，成人斯蒂尔氏病，酒精性肝硬变，酒精诱发的肝损伤，过敏性疾病，过敏反应，脱发，局限性脱发，阿尔茨海默病，过敏症，强直性脊椎炎，与肺病有关的强直性脊椎炎，抗磷脂抗体综合症，再生障碍性贫血，动脉硬化，关节病，哮喘，动脉粥样化病/动脉硬化，动脉粥样硬化，特应性过敏反应，特应性湿疹，特应性皮炎，特应性自身免疫甲状腺机能减退，自身免疫大疱病，自身免疫性皮炎，自身免疫性糖尿病，与链球菌感染有关的自身免疫病，自身免疫性肠病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性听力丧失，自身免疫性淋巴组织增生综合症(alps)，自身免疫介导的低血糖，自身免疫性心肌炎，自身免疫性中性白细胞减少症，自身免疫性卵巢早衰，自身免疫性血小板减少症(aitp)，自身免疫性甲状腺病，自身免疫性葡萄膜炎，闭塞性细支气管炎，贝切特综合症，眼睑炎，支气管扩张，大疱类天疱疮，恶病质，心血管病，突变性抗磷脂综合症，乳糜泻，颈椎病，衣原体，胆汗阻塞，慢性活动性肝炎，慢性嗜酸性肺炎，慢性疲劳综合症，与器官移植有关的慢性免疫病，慢性局部缺血，慢性肝病，慢性粘膜与皮肤念珠菌病，瘢痕类天疱疮，有多发性硬化病风险的临床孤立综合症(cis)，普通可变型免疫缺陷症(普通可变性血内丙种球蛋白过少症)，与间质性肺病相关的结缔组织病，结膜炎，库姆斯试验阳性溶血性贫血，儿童期发作的精神障碍，慢性阻塞性肺病(copd)，节段性回肠炎，隐原性自身免疫肝炎，隐原性纤维化肺泡炎，泪囊炎，抑郁症，皮炎性硬皮病，皮肤肌炎，与肺病相关的皮肤肌炎/多肌炎，糖尿病视网膜炎，糖尿病，肥大型心肌病，盘状红斑狼疮，椎间盘突出，盘突出，播散性血管内凝血，药物诱发的肝炎，药物诱发的间质性肺病，药物诱发的免疫溶血性贫血，心内膜炎，子宫内膜异位，眼内炎，肠病滑膜炎，巩膜外层炎，多形性红斑，重症多形性红斑，女性不育症，纤维化，纤维化肺病，妊娠性类天疱疮，颞动脉炎(gca)，肾小球性肾炎，甲状腺肿自身免疫甲状腺机能减退(淋巴瘤性甲状腺肿)，古德帕斯彻综合症，痛风性关关节炎，移植物抗宿主病(gvhd)，格雷夫斯病，b族链球菌(gbs)感染，急性热病性多神经炎(gbs)，与肺病有关的含铁血黄素沉着症，枯草热，心力衰竭，溶血性贫血，henoch-schoenlein紫瘢，乙型肝炎，丙型肝炎，hughes综合症，亨廷顿舞蹈病，甲状腺机能亢进，甲状旁腺功能减退，特发性白细胞减少，特发性血小板减少症，特发性帕金森病，特发性间质性肺炎，特应性肝病，ige介导的过敏反应，免疫溶血性贫血，包涵体肌炎，传染病，传染性眼部炎性疾病，炎性肠病，炎性脱神经髓鞘病，炎性心脏病，炎性肾病，胰岛素依赖性糖尿病，间质性肺炎，ipf/uip，虹膜炎，幼年慢性关节炎，幼年恶性贫血，幼年类风湿性关节炎，川崎病，角膜炎，干燥性角结膜炎，结节性多动脉炎，急性特发性多神经炎，郎格尔汉斯细胞组织细胞增多病，线形iga病，网状青斑，莱姆关节炎，淋巴细胞渗出性肺病，黄斑变性病，特发性或nos男性不孕症，恶性肿瘤，肾的微小脉管炎，多发性微小脉管炎，与肺病相关的混合性结缔组织病，bechterev病，运动神经元病，粘膜类天疱疮，多发性硬化病(所有亚类：原发进行性，继发进行性，复发缓解性等)，多发性器官衰竭，肌痛性脑炎/慢性疲劳综合症，重症肌无力，脊髓发育不良综合症，心肌梗死，心肌炎，肾病综合症，神经根病，神经病，非酒精性脂肪肝炎，非甲非乙肝炎，视神经炎，器官移植排斥，骨关节炎，骨质溶解，卵巢癌，卵巢衰竭，胰腺炎，寄生物病，帕金森病，少关节幼年类风湿性关节炎，类天疱疮，叶状天疱疮，寻常天疱疮，外周血管阻塞病(paod)，外周血管病(pvd)，外周动脉病(pad)，晶状体葡萄膜炎，静脉炎，结节性多动脉炎(或结节性动脉周炎)，多软骨炎，风湿性多肌痛，白发症，多关节幼年类风湿性关节炎，多种内分泌腺缺陷综合症，多肌炎，i型多腺缺陷和ii型多腺缺陷，类风湿性多肌痛(pmr)，感染后间质性肺病，炎症后间质性肺病，体外循环后综合症，卵巢功能早衰，原发性胆汗性肝硬变，原发性粘液水肿，原发性帕金森神经机能障碍，原发性硬化性胆管炎，原发性硬化性肝炎，原发性脉管炎，前列腺和直肠癌及生血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，前列腺炎，牛皮癣，i型牛皮癣，2型牛皮癣，牛皮癣关节炎，牛皮癣关节病，结缔组织病后继发的肺动脉高血压，结节性多关节炎的肺部表现，纯红细胞发育不全，原发性肾上腺机能不全，放射性纤维化，反应性关节炎，赖特尔病，再发性视神经脊髓炎，肾病nos，再狭窄，类风湿性关节炎，间质性肺病伴生的类风湿性关节炎，风湿性心脏病，sapho(滑膜炎，痤疮，脓疱病，骨肥厚和骨炎)，肉样瘤病，精神分裂症，schmidt综合症，硬皮病，继发性淀粉样变性，休克肺，巩膜炎，坐骨神经痛，继发性肾上腺机能不全，脓毒症综合症，败血病关节炎，败血病休克，血清阴性关节病，与硅有关的结缔组织病，与肺病伴生的斯耶格伦病，斯耶格伦综合症，sneddon-wilkinson皮肤病，精子自身免疫，脊椎关节病，关节强直性脊椎炎，偶发性史蒂文斯-约翰逊综合症(sjs)，斯蒂尔病，中风，交感神经青光眼，系统性炎性响应综合症，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮伴生的肺病，系统性硬化病，系统性硬化病伴生的间质性肺病，takayasu病/动脉炎，颞动脉炎，th2型和th1型介导的疾病，甲状腺炎，中毒性休克综合症，弓形体性视网膜炎，毒性上皮坏死，横贯性脊髓炎，traps(肿瘤坏死因子受体)，患有微黑棘皮症的b型胰岛素抗性，1型过敏反应，1型自身免疫肝炎(典型的自身免疫性或类狼疮肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗-lkm抗体肝炎)，ii型糖尿病，溃疡性结肠炎关节病，溃疡性结肠炎，荨麻诊，寻常性间质性肺炎(uip)，葡萄膜炎，脉管弥散性肺病，脉管炎，春季结膜炎，病毒性视网膜炎，白癜风，福-小-原综合症(vkh综合症)，wegener肉芽肿病，湿黄斑变性，伤口愈合，与耶尔森菌和沙门氏菌有关的关节病。可以用在本发明方法和组合物中的其它病症实例可在美国专利出版物no.2004-0126372中查到。应该了解，所有上述的tnfα相关病症在适当时均包括该病的成年和幼年形式。还应了解，所有上述病症均包括该病的慢性和急性形式。此外，本发明的多变量用药方法可以用来治疗上述的单一的或相互结合的tnfα相关病症，例如患有葡萄膜炎和狼疮的患者。本发明还包括一种制品，其中包括一个包装材料；一种自动注射装置，例如自动注射笔，内含一个装有一种tnfα抑制剂(例如阿达木单抗)的注射器；和一个装在该包装材料内的标签或包装插页，它指出在使用本发明的自动注射装置用tnfα抑制剂治疗类风湿性关节炎的研究中，最常见的不良事件(ae)是支气管炎，超敏反应，关节痛，咳嗽和鼻炎。可以利用本发明的自动注射装置，例如自动注射笔，向使用者施用的生物试剂的其它实例包括，但不限于，人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，tnf、lt、il-1、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-15、il-16、il-18、il-21、il-23、干扰素、emap-ii、gm-csf、fgf和pdgf的抗体或拮抗剂；细胞表面分子如cd2、cd3、cd3、cd4、cd8、cd25、cd28、cd30、cd40、cd45、cd69、cd80(b7.1)、cd86(b7.2)、cd90、ctla或其配体，包括cd154(gp39或cd40l)，的抗体；actemra(托珠单抗)人源化mab抗白介素-6(il-6)受体；tnfα转化酶(tace)抑制剂；il-1抑制剂(白介素-1转化酶抑制剂，il-1ra等)；白介素11；il-18拮抗剂，包括il-18抗体或可溶性il-18受体，或il-18结合蛋白；非耗竭性抗cd4抑制剂；共同刺激通道cd80(b7.1)或cd86(b7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体；干扰促炎细胞因子如tnfα或il-1的信号发送的试剂(例如，irak，nik，ikk，p38或map激酶抑制剂)；il-1β转化酶(ice)抑制剂；t-细胞信号抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75tnf受体及衍生物p75tnfrigg(enbreltm和p55tnfrigg(lenercept))，sil-1ri，sil-1rii，sil-6r)；抗炎细胞因子(例如il-4，il-10，il-11，il-13和tgfb)；利妥昔单抗；il-1trap；mra；ctla4-ig；il-18bp；抗-il-18；抗-il15；idec-ce9.1/sb210396(非耗竭性灵长源化抗-cd4抗体)；idec/smithkline(例如见arthritis&rheumatism(1995)vol.38，s185)；dab486-il-2和/或dab389-il-2(il-2融合蛋白；seragen；例如见arthritis&rheumatism(1993)vol.36，1223)；抗-tac(人源化抗il-2ra；proteindesignlabs/roche)；il-4(抗炎细胞因子；dnax/schering)；il-10(sch52000；重组il-10，抗炎细胞因子；dnax/schering)；il-10和/或il-4激动剂(例如激动剂抗体)；il-1ra(il-1受体拮抗剂；synergen/amgen)；阿那白滞素(/amgen)；tnf-bp/s-tnf(可溶性tnf结合蛋白；例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no9(supplement)，s284；amer.j.physiol.-heartandcirculatoryphysiology(1995)vol.268.，pp.37-42)；r973401(磷酸二酯酶iv型抑制剂，例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s282)；mk-966(cox-2抑制剂；例如见arthritis&rheumatism(1996)vol.39.no.9(supplement)，s81)；伊洛前列素(例如见arthritis&rheumatism(1996)vol39no.9(supplement)，582)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；vegf抑制剂和/或vegf-r抑制剂(血管上皮细胞生长因子或血管上皮细胞生长因子受体的抑制剂；血管生成抑制剂)；tnf转化酶抑制剂；抗il-12抗体；抗il-18抗体；白介素-11(例如见arthritis&rheumatism(1996)vol.39no9(supplement)，s296)；白介素-13(例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39no.9(supplement)，s308)；白介素-17抑制剂(例如见，arthritis&rheumatism(1996)vol.39，no.9(supplement)，s120)；抗胸腺细胞球蛋白；抗-cd4抗体；cd5毒素；icam-1反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(isis2302；isispharmaceuticals，inc.)；可溶性互补受体1(tp10；tcellsciences，inc.)，依法珠单抗和抗il2r抗体，包括抗il-12抗体(abt874)；抗il-18抗体(abt325)；lck的小分子抑制剂；cot的小分子抑制剂；抗il1抗体；mk2的小分子抑制剂；抗cd19抗体；cxcr3的小分子抑制剂；ccr5的小分子抑制剂；ccr11抗e/l选择蛋白抗体的小分子抑制剂；p2x7的小分子抑制剂；irak-4的小分子抑制剂；糖皮质素受体的小分子激动剂；抗c5a受体抗体；c5a受体的小分子抑制剂；抗cd32抗体，和作为治疗蛋白的cd32。可以利用本申请的自动注射装置，例如自动注射笔，向使用者施用的生物试剂的其它实例包括，但不限于，kdr的小分子抑制剂(abt-123)，tie-2的小分子抑制剂，甲氨蝶呤，泼尼松，塞来考昔，叶酸，硫酸羟氯喹，罗非考昔，依那西普，英夫利昔单抗，阿那白滞素(/amgen)，来氟米特，萘普生，伐地考昔，柳氮磺吡啶，布洛芬，甲泼尼龙，美洛昔康，乙酸甲拨尼龙，金硫丁二钠，阿斯匹林，硫唑嘌呤，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬/对乙酰氨基酚，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托杜酸，双氯芬酸钠，哌拉嗪，盐酸羟考酮，氢可酮酒石酸氢盐/对乙酚氨基酚，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，人重组阿那白滞素，盐酸曲马多，双水杨酸酯，舒林酸，维生素b12/fa/维生素b6，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，泼尼松龙，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，硫酸氨基葡萄糖/软骨素，环孢菌素，磺胺嘧啶，盐酸阿米替林，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸奥洛他定，米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，麦考酚酸吗乙酯，环磷酰胺，利妥昔单抗，il-1trap，mra，ctla4-ig，il-18bp，abt-874，abt-325(.抗-il18)，抗il15，birb-796，scio-469，vx-702，amg-548，vx-740，罗氟司特，ic-485，cdc-801；以及mesopram；抗生素，包括克拉霉素环丙沙星和甲硝唑5-氨基水杨酸，泼尼松，硫唑嘌呤，巯基嘌呤，英夫利昔单抗，布地奈德，柳氮磺吡啶，琥钠甲泼尼龙，地芬诺酯/硫酸阿托品，盐酸洛哌丁胺，甲氨蝶呤，奥美拉唑，叶酸盐，环丙沙星/葡萄糖-水，氢考酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚，盐酸四环素，醋酸氟轻松，甲硝唑，硫柳汞/硼酸，硫酸莨菪碱，考来烯胺/蔗糖，盐酸环丙沙星，盐酸度冷丁，盐酸咪达唑仑，盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚，盐酸异丙嗪，磷酸钠，磺胺甲唑/甲氧苄啶，塞来考昔，聚卡波非，萘磺酸右丙氧芬，氢可的松，复合维生素，巴柳氮二钠，磷酸可待因/对乙酰氨基酚，盐酸考来维仑，维生素b12，叶酸，左氧氟沙星，那他珠单抗，甲泼尼龙，干扰素γ，沙格司亭(gm-csf)，非甾类消炎药物(nsaid)；cox2抑制剂，包括西乐葆、万络和艾托考昔、布洛芬、双氯芬酸和米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、双氯芬酸、塞来考昔、罗非考昔、抑氮磺吡啶、泼尼松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、二甲胺四环素、泼尼松、依那西普和英夫利昔单抗；罗非考昔，塞来考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲泼尼龙，吲哚美辛，硫酸羟氯喹，舒林酸，泼尼松，强化型倍他米松二丙酸盐，英夫利昔单抗，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲基亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬，美洛昔康，泼尼松，甲泼尼龙，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯，环孢菌素，双氯芬酸钠/美索前列醇，醋酸氟轻松，硫酸氨基葡萄糖，金硫丁二钠，氢考酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，阿来西普，(依法珠单抗)，kdr的小分子抑制剂(abt-123)，tie-2的小分子抑制剂，卡泊三烯，丙酸氯倍他索，曲安奈德，丙酸卤倍他索，他扎罗汀，甲氨蝶呤，醋酸氟轻松，增强型倍他米松二丙酸盐，氟轻松，奈德，阿维a，焦油洗发(毛)水，戊酸倍他米松，莫米松糠酸酯，酮康唑，普鲁卡因/氟轻松，戊酸氢可的松，氟氢缩松，尿素，倍他米松，丙酸氯倍他索/润肤剂，丙酸氟替卡松，阿奇霉素，氢可的松，增湿制剂，叶酸，地奈德，煤焦油，双醋二氟拉松，依那西普，叶酸盐，乳酸，甲氧沙林，氢可的松/碱性没食子酸铋/znox/间苯二酚，醋酸甲泼尼龙，泼尼松，防晒剂，水杨酸，哈西奈德，地蒽酚，新戊酸氯可托龙，煤提取物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，安定，润肤剂，吡美莫司润肤剂，醋酸氟轻松/润肤剂，矿物油/蓖麻油/乳酸钠，矿物油/花生油，凡士林/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，皂/三溴沙仑，硫汞柳/硼酸，塞来考昔，阿来西普，(依法珠单抗)，他克莫司，吡美莫司，puva和柳氮磺吡啶。本发明用以下实施例进一步说明，它们不应认为是对发明的限制。在本申请全篇中引述的所有参考文献、专利和已公布的专利申请的内容均被并入本申请作为参考。以下的实施例描述了使用本发明的一种示例性的自动注射装置，例如自动注射器或自动注射笔，进行的研究。在以下实施例中描述的示例性自动注射笔装有一种人tnfα抗体，例如阿达木单抗在下文中常称其为“hum笔”。实施例1：使用自动注射装置施加tnfα抑制剂概述/研究总结阿达木单抗是一种治疗用的单克隆抗体，使用2种生物等效的一次性注射装置进行皮下给药：一种现成的预灌装注射器和一种整体式一次性释药系统——自动注射笔。虽然对于需要长期皮下注射药物的患者已经显示出喜爱注射笔胜过注射器，但对于使用生物制品的慢性炎症患者，尚无偏爱性和疼痛的资料。因此，以下研究(touch研究)的目的是评价两种阿达木单抗释药系统的注射部位疼痛、安全性和患者偏爱性。touch研究(humira自动注射笔与预灌装注射器在临床环境中使用性能比较试验)的目的是评价类风湿性关节炎患者更喜欢何种释药方法：已经在使用的humira预灌装注射器，还是新的humira注射笔。简单地说，类风湿性关节炎(ra)患者登记参加一个ii期、多中心、开放性、无对照序贯试验。患者每隔一周在3次受监测的临床就疹的每一次以皮下给药的方式自我施用标准剂量的阿达木单抗：就疹1(注射器)，就疹2和3(注射笔)。在每次就疹时，患者将他们在2个时刻的疼痛分等级，并提供对每种释药系统的印象和偏爱程度。安全性在整个研究中和最后的研究给药70天后评价。总之，52名患者参加了试验并完成所有3次就疹。40名患者(76.9％)报告说注射笔比注射器的疼痛较轻，4名患者(7.7％)觉得注射器的疼痛较轻，8名患者(15.4％)无偏爱。在第2和第3次就诊时，患者在以下两个时刻的注射部位的疼痛平均有明显的减小：注射完后的即刻(分别为-1.4和-1.6，p＜0.01)，和注射后15-30分钟(两者均为-0.6，p＜0.01)。约90％的患者觉得注射笔更方便和更容易使用。患者从第1次到第2次就诊，和从第1次到第3次就诊，注射疼痛分数有统计上显著的减小。在注射器注射后的2周内和2次注射笔注射后的4周内的ae(不良事件)的类型和累积频率相当。在注射器注射后有5名患者(9.6％)，而在注射笔注射后有8名患者(15.4％)，报告发生ae，包括支气管炎、超敏反应、关节痛、咳嗽和鼻炎。没有导致治疗中断的ae。因此，两种释药系统都是安全的，在不良事件方面对于任何一种释药系统均未报告显著性差别。此外，46名患者(88.5％)偏爱注射笔，3名(5.8％)患者偏爱注射器，3名(5.8％)无偏爱。总之，患者认为注射笔更容易使用，更方便，需要的注射时间较短，并且更安全。总起来说，患者用注射笔自我施用阿达木单抗比用注射器的痛感更小，并更喜爱注射笔。另外，患者觉得注射笔更容易使用和更方便。在安全事件方面，2种生物等效的释药系统没有差别。详细研究进行了以下研究以评价患者(本文中也称作使用者)偏爱何种释药方法——(也称作阿达木单抗)频灌装注射器(pfs)，还是新的注射笔。还完成了以下研究以比较这两种给药方法，包括这两种释药系统的注射部位的疼痛水平。研究内容包括一项ii期、多中心的开放性研究，包括已有过用预灌装注射器施用阿达木单抗的经历的患者。适合参加的患者的年龄≥18岁，患有按照1987年修订的美国风湿病学协会标准诊断出的ra，并且已经利用预灌装注射器每隔一周皮下自己施用40mg阿达木单抗至少3个月。主要的排除标准包括有恶性肿瘤史的患者；免疫应答减弱或患有人免疫缺陷病毒、脱髓鞘病或控制不好的慢性病的患者；患有需要治疗的活动性传染病的患者；最近6个月内患有活动期结核病或纯化蛋白衍生物试验阳性的患者；接受活体试验药物30天或5个半寿期之内的患者；定期通过皮下注射服用阿达木单抗之外的任何药物的患者；以及妊娠和哺乳期的妇女。此项研究中的患者在试验前按标准的抗风湿药物疗法的用药可以继续。患者(n＝52)在第0周用预灌装注射器自注射，随后在第2和第4周用注射笔注射，在所有3个时刻都完成调查表。患者将他们的注射偏爱按几种属性分级，包括总体偏爱，容易使用，方便，完成注射的时间，感觉的安全性，以及疼痛。该研究包括对于每隔一周自我注射阿达木单抗的患者的3次研究就疹。每次注射均在每次就疹时于健康护理专业人员监督下进行。第1次就疹时，患者利用与皮肤保持45°角的预灌装注射器，自己皮下注射40mg阿达木单抗。在第2次就疹时，患者由研究人员讲授利用注射笔正确施用阿达木单抗及注射笔的特点(图25)，包括用来在注射前观察药物溶液的窗口和指示注射完成的黄线，依次打开安全盖以防止意外起动，合适就位，握紧，单触起动该装置。在第2和第3次就疹时，患者利用与皮肤成90°角的注射笔自己注射阿里木单抗。患者在第1次就诊时选择在大腿或腹部自己注射，并在第2和第3次就诊时，被监督以保证他们使用相同的身体部分进行注射，每次注射时保持离上次注射部位至少2英寸。患者按照以下方案使用注射笔：患者在用笔注射之前首先通过观看操作指南录像带和阅读一份5步骤的小册子熟悉该注射笔。患者在用笔注射之前还使用示范笔实践该装置的使用。使用注射笔的步骤包括将注射笔准备好，其中从盒中取出笔，放置15-20分钟，使其适应室温。然后患者在注射之前用酒精拭子擦拭自己。选择和准备好注射部位。用注射笔注射患者压下起动钮。一旦听到“卡搭”声，注射即开始并持续约10秒钟。在10秒后或者当黄色标志停止在窗口中运动时，注射完成。该研究的基线人口统计学研究包括曾使用pfs3-32个月，平均15.4个月的患者。患者报告用pfs自注射也小于1-5分钟，平均小于1分钟。基线评价包括阿达木单抗治疗的时间，自我施用阿达木单抗的时间，注射的常用部位，注射的时间长短，以及用注射器施用阿达木单抗的总体印象。在注射后的2个时刻：注射后的即刻和注射后15-30分钟，将注射部位的疼痛按照从0(不疼痛)到10(最大程度的疼痛)的11级数字等级分数定级(huskissonlancet.1974；304：1127-1131和jorgensenetal.annalsofpharmacotherapy，1996；30：729-732)。在每次注射后，患者还将注射器与注射笔相比的总体印象分级为“极不喜欢”，“不喜欢”，“无倾向”，“喜欢”或“极喜欢”。在第0周，患者被问到以下情况：他们已使用的时间，他们的注射部位，他们的典型的注射时间，及他们对该注射器的总体印象。最常见的注射部位是腹部(25/52)和大腿(22/52)。在最后一次就疹或该研究提前终止时，进行患者爱好的总结。该总结要求患者评估他们的总体偏爱(注射器，注射笔，或无倾向)及他们的偏爱的原因。患者的偏爱(注射器，注射笔或无倾向)还按以下的类别分级：使用容易，方便，实行注射的时间，安全性，和疼痛较小。还要求患者评估他们在价格相同时改换成注射笔的可能性(“极不可能”，“不可能”，“无意见”，“可能”或“极可能”)，以及他们向接受阿达木单抗的其它患者推荐该注射笔的可能性(分级与上相同)。在第一次和第三次就疹时(第2和第4周)，患者被问到使用注射笔时的即刻疼痛等级(等级0-10，其中0＝无疼痛，10＝最大可能限度的疼痛)，在15-30分钟时的疼痛(0-10级)，他们的总体印象，他们的注射部位，他们经历的是一次不成熟的还是正常的注射，他们对注射笔的操作指南的遵守情形，以及任何补充意见。在研究结束时，向患者发送一份最终的偏好调查表，以确定以下属性：总体偏爱及理由；具体的偏爱，涉及使用容易、方便、注射时间、安全性、疼痛较轻；患者是否有可能从pfd转换成注射笔；以及患者是否有可能将注射笔推荐给使用阿达木单抗的其它患者。利用临床实验室数据和查体结果，评价在基线(作为参考)处和整个研究中的安全性。监测患者治疗发生的不良事件(ae)报告，无论是患者自发报告还是研究人员报告的。严重的ae按照medicaldictionaryforregulatoryactivities(meddra9.0版)定义成致命或威胁生命的ae；需要长期的住院治疗；造成持久或明显的伤残、先天性异常、出生缺陷、流产、或有择流产；或者需要内科/外科介入以防止其它的严重后果。所研究的患者中发生ae的数目和百分数由签署知情同意书开始，报告至最后一次研究就疹之后的70天(估计的阿达木单抗的半寿期的5倍)。还在注射器和注射笔给药2和4周之后，分别比较评价了药物安全性和耐受性。通过合格的临床试验室进行常规的血液学、血清化学和血清学，以及尿分析试验。在开始此研究之前已得到实验室的参照数值范围，并由研究人员总结用于筛选。需要约50名患者的样品规模以证明在施用预灌装注射器和注射笔之后的注射部分疼痛分数比较的等效性，具有80％的统计功效，假设等效性极限为±5，(差别的)标准偏差1.25，单侧、i型误差率0.025。偏爱性和注射部位疼痛的评价覆盖了接受了1次用注射器注射和至少1次用注射笔注射的所有参加人员。基线特性、偏爱和其它分类数据被总结成平均值和百分数。计算出“准确的”96％ci(置信区间)，以比较偏爱注射笔或无偏爱倾向的患者与偏爱预灌装注射器的患者。注射部位疼痛离开基线的变化用配对的studentt试验和计算95％ci进行分析。安全性分析覆盖接受至少1次注射的所有患者。使用各装置时的ae比率用mcnemar试验作比较。所有统计学试验均在0.05水平的统计显著性上完成。统计分析用带有unix11.0版操作系统的release8.2(sasinstitute，inc，cary，northcaro1ina)进行。中期研究结果中期研究1一项中间研究检查了由17名患者(11名完成所有3次就疹，6名完成2次就疹)得到的信息的统计分析和描述性分析。此研究还检验了基线数据和从另7名患者得到的第1次就诊的数据。总体上极好的结果表明，注射笔比注射器更受欢迎。无论是注射笔还是注射器，注射疼痛大体相近，但注射后位点的疼痛显示出差别，通常有利于注射笔：大多数患者报告，用两种装置注射期间都没有或有很小的疼痛。大多数人报告，用注射笔与用注射器相比，注射后位点疼痛较轻(按0-10级的平均值：3.6(注射器)；2.4(注射笔1)；1.9(注射笔2))。偏爱：实际上所有的患者都觉得注射笔在所有评价属性方面都更优越，例如总体偏爱，疼痛较小，容易使用，方便或安全。66份回答中63份喜欢注射笔(对11名患者的6个偏爱性问题)。所有的11名患者认为可能(4)或很可能(7)改换成或者向他人推荐该注射笔。中期研究1的其它细节，包括：疼痛数据：(17名患者注射笔1；11名患者注射笔2)，示于下面的表1.1中，其中注射笔的注射疼痛(0-10级；平均值)“总是”等于或小于注射器的疼痛。表1.1下面的表1.2表明以表1.1中描述的不同的患者群体为基础的研究1的细节。注射后位点疼痛(0-10级，平均值)-11名患者报告用注射笔时疼痛相近或较小，6名患者中注射笔将疼痛从1增大至3-5。注射疼痛(0-10级；平均值)注射器3.6注射笔12.4注射笔21.9偏爱性数据(ef：极喜欢；f：喜欢；n：无偏向；u：不喜欢；eu：极不喜欢)注射笔1：总体印象主要是ef(7)或f(6)。注射笔2：主要是ef(6)或f(4)。患者904对注射笔2显示eu，但对注射笔1ef，而且还“很可能”改换和推荐。中期研究2一项中期研究(在中期研究1之后经过一段时间)检查了注射3次的19名患者。中期研究1的总结专门包括了以从31名患者得到的描述性分析为基础的偏爱性结果：19名完成了所有3次就疹，5名2次就疹，7名只就诊第一次。总体上极好的结果证实，注射笔肯定优于注射器。实际上所有患者都认为注射笔在所有评价属性方面都更优越，例如总体偏爱、疼痛较轻、容易使用，方便或安全。114份回答中106份更喜欢注射笔(对19名患者的6个偏爱性问题)。19名患者中的18名偏爱注射笔，并认为极可能或者可能改换成或向他人推荐注射笔。一名患者偏爱注射器，认为不大可能改换，并对推荐抱中立态度。其它细节包括以下结果：实验对象对注射器的印象：n＝31极喜欢＝2(6.5％)喜欢＝8(26％)无倾向＝11(35％)不喜欢＝8(26％)极不喜欢＝2(6.5％)实验对象在第2次就疹(第1次注射笔注射)后的印象n＝24极喜欢＝12(50％)喜欢＝8(33.3％)无倾向＝2(8.3％)不喜欢＝1(4.2％)极不喜欢＝1(4.2％)实验对象在第3次就疹(第2次注射笔注射)后的印象n＝19极喜欢＝11(57.9％)喜欢＝6(31.6％)无倾向＝1(5.3％)极不喜欢＝1(5.3％)在第3次就疹(第2次注射笔注射)后的偏爱性等级分n＝19当问到，根据你使用注射器和注射笔的经验，哪个你更喜欢？19名实验对象中18人更喜欢注射笔。一名实验对象喜欢注射器。当问到，在以下方面，你更喜欢哪种注射的方法：使用容易——所有19名实验对象优选注射笔方便——18人优选注射笔，1人报告无倾向性完成注射需要的时间——19名对象中17人优选笔；2名对象无倾向性安全性——19名对象中17人优选注射笔，2人无倾向性疼痛较轻——19名对象中16人优选注射笔，1人优选注射器，2人无倾向性当问到“如果与注射器费用相同，你有可能使用注射笔吗？”，12名实验对象报告“很可能”；6个报告“可能”，1人报告“不大可能”当问到“你会向其它的使用者推荐注射笔吗？”，11名使用者报告“很可能”，7名使用者报告“可能”，1人报告“无倾向”。选择偏爱注射笔的使用者报告的一些意见“容易，疼痛小，更快”“使用更安全、更快和更容易，无恐惧因素”“因为我不喜欢真正地看到针头”“容易拿住/施用”“疼痛小，快和安全”“它样样都会为你作”“它免去了不得不监视自己+控制注射的麻烦，并且看来疼痛不那么大”“没有那么疼痛”“方便”“疼痛不那么严重，费时较短”使用者关于他们不选择注射器作为其偏爱物的一些意见“疼痛”“准备时间较长，身体上和精神上”“注射器要用较长和更多的步骤”“较难使用”“较慢，更疼”“难拿住/施用”“当它进入时会感到刺痛，更疼痛”“用这种注射器你必须向下压，直到完成，而注射笔只要下压一次和观察黄色标记物，直到它停住”“对于我，注射笔更容易，我这方面犯错的机会较少”“因为注射笔容易使用，并且后来不那么痛”“较慢的注射时间——更痛”“慢，刺痛”来自偏爱注射器的实验对象的信息：容易使用-优选注射笔；方便-优选注射笔；完成注射所用的时间-注射笔；安全性-注射笔；疼痛较轻-注射器；使用笔的可能性-不大可能；推荐注射笔的可能性-无倾向意见-“看来注射针头的控制较好。第二次注射感觉比注射器更疼。”中期研究3在中期研究3中，在35名患者的调查中给出以下回答：在完成注射所用的时间方面，你更喜欢何种注射的方法？注射笔(n＝29)；注射器(n＝2)；无倾向性(n＝4)。在安全性方面，你更喜欢何种注射的方法？注射笔(n＝31)；注射器(n＝0)；无倾向性(n＝4)全面研究的结果患者配置和基线特点总计52名患者参加此研究并完成了所有3次研究就诊。没有患者在研究期间中断治疗。基线人口统计学和基线调查结果已包含在表1.3中。参加此研究的患者曾用阿达木单抗治疗平均15.4个月，并在其大部分治疗期间用注射器自己注射阿达木单抗(平均自己注射的时间为14.9个月)。此外，约65％(655)患者同时服用甲氨蝶呤，35％同时接受类固醇治疗。患者相当均等地按照他们经常在腹部或是大腿注射其阿达木单抗剂量来分组，但有小比例的患者在两个部位之间轮换。在此项研究期间，29名患者(55.8％)选择腹部作为注射部位，23名患者(44.2％)选择大腿作为注射部位。表1.3基线人口统计学，临床特征和调查回应ra＝类风湿性关节炎。注射部位疼痛注射部位疼痛的等级列在表2中。在第1次就诊时，在注射器注射之后的即刻，平均的注射部位疼痛等级为3.7。在第2次就诊和第3次就疹时，在注射笔注射后的即刻，平均疼痛等级分别减小了37％至2.3，和46％至2.0。在第2次就疹(注射笔)和第3次就诊(注射笔)时，注射后即刻注射部位疼痛与第1次就疹(注射器)相比，平均组内变化有统计显著性的减小(分别为p＝0.002和p＜0.001)。注射后15-30分钟时的平均疼痛等级在第1次就疹时为0.8，第2次就疹时为0.2，第3次就疹时为0.2。类似地，注射后15-30分钟注射部位疼痛的平均组内变化，在第2次就疹(注射笔)和第3次就疹(注射笔)时比第1次就疹(注射器)有统计显著性降低(分别为p＝0.004和p＝0.001)(表2)。表2注：评价疼痛的可能范围是0(不疼痛)至10(可能限度的最大疼痛)。总体印象在第1次就诊时，患者在对他们第1次注射器注射的总体印象分等级时均等地分开。约三分之一的患者将他们对注射器注射的总体印象评价为“喜欢”或“极喜欢”，约三分之一的患者“无倾向”，而约三分之一的患者评价其为“不喜欢”或“极不喜欢”(表3)。在使用注射笔之后，超过80％的患者将其对第2次(86.5％)和第3次(88.5％)就诊时注射笔的总体印象评价为“喜欢”或“极喜欢”。表3.阿达木单抗预灌装注射器和自动注射笔的总体印象患者偏爱在第3次就诊后进行的最终的患者偏爱性调查表明，总起来说，88.5％(95％ci84.1，98.8)的患者喜欢注射笔，5.8％(95％ci1.2，15.9)喜欢注射器，5.8％无倾向性(图26)。患者被要求列出他们的偏爱的一些理由。大多数选择注射笔作为他们优选的释药系统的患者说，注射笔比注射器容易使用，且疼痛较轻。患者偏爱注射笔的共它原因包括以下：注射部位无青肿，注射时间更短，准备时间和随后的步骤较少，装置更好控制，所需的力较小，不需要将注射器下推以便将针插入皮肤，看不到针头，对针头的存放和丢弃的操心较少，不需要将注射器回抽来检验血。选择注射器作为其优选的释药系统的患者给出以下理由：熟悉该注射器/不需要改变，取下注射笔盖困难，注射针头更好控制，疼痛比注射笔轻。当患者被要求将他们的偏爱的具体理由分等级时，喜欢注射笔胜过注射器是基于以下原因(按照从最大到最小百分数排序)：容易使用，方便，总体安全和总体属体(相同百分数)，完成注射的时间较短，和疼痛较轻(图2)。94％以上的患者说，他们可能或者很可能使用注射笔，如果它能以和注射器相同的费用得到的话(图27)。类似地，94％以上的患者会向使用阿达木单抗的其它患者推荐注射笔(图27)。治疗顺从性在每次就疹时，患者的注射技术都由一名健康护理专业人员进行评价，以确定训练步骤的有效性。总起来说，对于所评价的每个单元(即，用酒精准备注射部位，检查药物水平面和质量，依次取下盖子，准备皮肤平台，在注射期间保持皮肤平台，将注射笔正确就位，正确起动注射笔，保持恒定压力不抽回，保持注射直到完成，和当注射完成时观察窗口中的黄色停止器)，患者的准备和注射技术都被评价为顺从性98-100％(每次就疹)。约90％的患者提到，由健康护理专业人员使用的教学装置(视频或小册子)提供了合乎需要的训练。安全性评价在此项研究期间未观察到新的安全信号。阿达木单抗被证实，不管是注射器还是注射笔释药，它一般都是安全和能被很好耐受的。在使用注射器和注射笔期间报告的不良事件之间，无论是根据总的ae，还是根据个别的meddra优选项，都未观察到统计显著性差别。总计13名患者报告治疗偶发的不良事件：5名使用预灌装注射器(9.6％)，10名(19.2％)是在2次注射笔注射之后。2名患者报告在使用注射器和注射笔之后均有不良事件。大多数不良事件属于轻度至中度，包括支气管炎、超敏反应、关节痛、咳嗽和鼻炎。报告了3例感染和1例药物超敏反应。2名患者在使用注射笔后有严重的不良事件。其中一名69岁的白人男子有导致心脏接三通管手术的高血压和冠心病史，因为在1989最早确诊的充血性心力衰竭的恶化而需要住院。这名患者当稳定和恢复后就通过注射笔接受了第二剂量的阿达木单抗。另一患者是一名51岁的白人男子，他在研究性治疗开始后约71天，需要住院治疗肺炎。在此研究期间未报告其它的有关的tnf拮抗剂事件，包括恶性肿瘤，脱髓鞘事件(包括多发性硬化病)，或狼疮样反应。没有患者因为治疗偶发的不良事件而中断该研究，也无装置失效的报告。研究的最终结果表明，52名患者中46名偏爱注射笔(88.5％)，而5.8％(n＝3)无倾向性，5.8％偏爱pfs(n＝3)。此外，52名患者中40名认为注射笔的疼痛较小(76.9％)，而15.4％的患者无倾向性。只有7.7％的患者认为pfs疼痛较小。另外，患者的反应表明，注射笔更易使用，因为52名患者中的49名认为注射笔更容易使用(94.2％)。最后，注射笔被认为更方便，因为52名患者中48人认为注射笔更方便(92.3％)。患者中61.5％(n＝32)说他们可能向其它的使用者推荐注射笔，而32.7％(n＝17)的人可能会推荐注射器，5.8％(n＝3)对此问题无倾向性。此研究的其它结果示于以下的表4-6中。表4：关于“你刚完成的注射的痛感如何？表5：试验对象印象：总体印象表6：不同情形中优选的方法注射器注射后2周内的不良事件(ae)的类型和累积频率和2次注射笔注射后4周内的相近。在注射器注射后有5名患者(9.6％)，注射笔注射后有8名患者(15.4％)，报告了不良事件包括支气管炎，超敏反应，关节痛，咳嗽和鼻炎。没有不良事件导致中断治疗。虽然笔被设计成为患者提供更大的方便，但是不清楚什么属性，例如疼痛较轻，会推动患者的优先选择。此研究表明，各个属性-疼痛较轻，容易使用，方便，和完成注射的时间-都促使注射笔胜过注射器。在此研究中，注射笔在注射疼痛方面显示出统性显著性的优越性，注射后即刻的疼痛减小了46％，而15-30分钟后的疼痛减小了75％。关于偏爱情况，患者对注射器的总体印象在5个预先规定的分类(即，“极喜欢”，“喜欢”，“无倾向”，“不喜欢”，“极不喜欢”)方面相等划分。然而，在改换成注射笔之后，患者的总体印象等级明显地朝向“喜欢”或“极喜欢”移动。另外，在仅仅用注射笔注射2次以后，大多数患者就说他们“可能”或“很可能”改换成注射笔并将注射笔推荐给正用阿达木单抗治疗的其它患者，突出了患者对笔的迅速接受和注射笔的特点。这些结果对于需要长期的tnf抑制剂治疗或其它生物疗法的患者可能有重要的治疗影响。因为患者的偏爱与对治疗的坚持之间的关系(schwartzmanetal.arthritisresearch&therapy.2004，6(suppl2)：s19-s23)，患者对特定的给药途径的偏爱可能是医师选择一种生物疗法的基本因素。另外，对治疗的坚持据信是维持tnf拮抗剂治疗的长期成效的最重要因素之一，因此，缺乏坚持性会严重损害治疗的效力(schwarzmanetal.(2004))。总之，注射笔被患者确定比注射器更容易使用。此外，患者发现注射笔比注射器更方便，并且比预灌装注射器的疼痛更轻。患者在所有的评价属性方面都喜爱注射笔甚于pfs。大约90％患者报告，与预灌装注射器相比，总体上偏爱注射笔。10名患者中的8人还会向使用阿里木单抗的其它患者推荐注射笔。最后，80％的患者评价注射笔比pfs疼痛更轻。此研究表明，患者认为阿里木单抗造成的疼痛比传统的预灌装注射器显著减轻。此外，使用过阿里木单抗的类风湿性关节炎患者喜欢用自动注射笔皮下注射阿里木单抗，而不是用预灌装注射器。患者认为注射笔容易使用，更方便，更安全，并且注射用的时间少。关于安全性，2种释药系统之间未观察到明显差别。患者对自注射笔的总体偏爱会导致对治疗的坚持增强，从而改善用自身给药生物疗法的长期治疗中的临床结果。实施例2：经由自动注射笔和预灌装注射器施用单剂量阿达木单抗的相对生物利用度、安全性和耐受性的评价类风湿性关节炎(ra)是一种慢性、使人衰弱的疾病，它需要安全和有效的长期治疗。目前的生物药物释放工具，预灌装注射器，是疼痛和麻烦的。预灌装的一次性自动注射笔，例如以下实施例中所述的那些，使得能够更安全地用药。以下实施例的目的是比较通过自动注射笔和预灌装注射器皮下施用阿达木单抗时的生物利用度，安全性和耐受性。研究设计在这项工期、开放性的、平行组、多中心研究中，经由注射笔或预灌装注射器向健康的成年志愿者的腹部或大腿用阿达木单抗。方案a包括经由自动注射笔皮下注射剂量为40mg的阿达木单抗，而方案b包括用预灌装注射器皮下注射40mg剂量的阿达木单抗。在给药前(0小时)和用药后第4、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、168、192、240、288、336和360小时及第3、4、5、6、7和8周，经静脉穿刺收集血样。用有效的双抗原免疫分析法测定阿里木单抗的血清浓度。此分析法在稀释的血清中的定量低限为3.125ng/ml。主要的入选标准包括年龄在18-55岁，并且患者一般健康良好。主要的排除标准包括妊娠和ppd皮肤试验阳性史。药动力学分析包括分析用非区室化方法得到的药动力学(pk)参数。所包括的pk参数是：观察到的最高血清浓度(cmax)；到达cmax的时间(tmax)；血清浓度-时间曲线(auc)下从0-360小时的面积(auc0-360)；和从0-1344小时的auc(auc0-1344)。统计分析用以下考虑进行。对于tmax和auc及cmax的对数，以给药方案、注射部位、研究中心及性别作为因素，进行四元协方差分析(ancova)。体重作为协变量。为评价给药方案的生物等效性，对于auc和cmax，通过对方案中心值比率的90％置信区间进行一项双单侧试验。方案中心值的比率相应于在该ancova模型中方案主要作用的差别。安全性根据对不良事件(ae)、身体检查、生命体征和实验室试验的评估来评价。总计295名男性和女性健康的志愿者参加此项研究。其中，146名志愿者经由自动注射笔接受40mg剂量的阿达木单抗，而149名试验对象经由预灌装注射器接受40mg剂量的阿达木单抗。表7包含了关于人口统计参数的总结统计结果。表7.基线人口统计变量除百分数外，所有数值均为平均值±标准偏差平均血清阿达木单抗浓度-时间曲线的型式在两种方案里相似。在两个注射部位(大腿和腹部)处的注射笔和预灌装注射器的药动力学型式也相近。用两种方案施用后的阿达木单抗的药动力学参数相似(表8)。对于注射笔，tmax、转换成对数的cmax、auc0-360和auc0-1344中心值与预灌装注射器的这些值没有统计显著性差别(表8)。表8：经自动注射笔和预灌装注射器施用的阿达木单抗的药动力学参数*对于auc0-360和auc0-1344，n＝146在两种方案中，均皮下注射40mg剂量的阿达木单抗，所有数值均为平均值±sd。对于转换成对数的auc0-360、auc0-1344和cmax，90％置信区间被包括在0.80至1.25的范围内，表明自动注射笔试验方案a与预灌装注射器参照方案b在两个皮下部位(大腿和腹部)处都是生物等效的(表9)。表9.关于注射部位生物等效性评价的相对生物利用度和90％置信区间*对数的最小均方值的反对数。方案a：经由自动注射笔皮下注射40mg阿达木单抗。方案b：经由预灌装注射器皮下注射40mg阿达木单抗对数的最小均方值之差(注射笔-预灌装注射器)的反对数值此项研究中的自动注射笔是能被很好耐受的，安全性情况与预灌装注射器相近(表10)。表10.≥人口的2％的不良事件在研究期间未发生不良事件导致的死亡或治疗中断。一名志愿者报告一例严重的不良事件-阑尾炎，需要手术并在研究的第20天住院。这名试验对象在出院后要求继续参加此项研究，并在全面的医学检查后允许她继续参加。治疗中偶发的不良事件大多数被研究人员确定为和所研究的药物无关，或者可能有关但不严重。总之，自动注射笔与预灌装注射器是生物等效的。两种方案在每个注射部位(腹部和大腿)也是生物等效的。注射笔的安全性情形也与预灌装注射器相近。实施例3：与用来释放的的预灌装注射器作比较，介绍自动注射装置一名代销人访问一名先前向患者开pfs处方的医师。这名代销人向医师作了口头展示，为医师说明了touch研究及其结果(关于touch研究，见以上实施例1)。具体地说，代销人告诉医师，90％的患者报告，与pfs相比，他们总体上偏爱笔，10名中的8名会向其它的使用者推荐注射笔，并且80％的患者认为注射笔比pfs的疼痛更轻。另外，代销人还向医师提供了一份活动挂图和dvd，它们都说明了touch研究，并且传达了以下结果：90％的患者报告，与pfs相比，他们总体上偏爱笔，10名中的8名会向其它的使用者推荐注射笔，并且80％的患者认为注射笔比pfs的疼痛更轻。实施例4：训练使用自动注射装置的方法一名代销人访问一名先前向患者开pfs处方的医师，这名代销人向医师作了口头展示，说明如何使用该注射笔向患者释放一定剂量的这一展示包括进行以下步骤的操作指南：(1)在注射前15-20分钟从冰箱中取出笔；(2)在大腿或腹部选择注射部位(该部位应该离开先前的注射部位至少一英寸，并且离肚脐至少2英寸)，用酒精药签擦拭该注射部位；(3)透过注射笔中的窗口检查笔中的溶液，以确保液体透明和无色。另外，拿住注射笔使针头端朝下，查看以确保液体的水平面与透过窗口可见的一条线重合或接近(保证剂量合适)；(4)从注射笔的针端和起动按钮端取下盖子。轻轻挤压清洁过的皮肤的一块相当大的区域，以平靠皮肤成90。角的方式放置注射笔。压下起动按钮，保持注射笔稳靠皮肤，并听到“卡嗒”声。保持在起动按钮上的压力并计数10秒钟。确认黄色指示器在显示窗口中全景出现并停住；和(5)将注射笔丢弃在合适的容器中(例如利器盒)。另外，代销人还向医师提供了活动挂图和dvd，它们传达了进行如上所述的步骤(1)至(5)的操作指南。再者，代销人向医师提供了训练用试剂盒，该盒包括(1)一个示范用自动注射装置，它模拟笔，但没有针头和剂料，(2)一份传达进行上述步骤(1)至(5)的操作指南的小册子，和(3)一件视听装置(vhs盒式录象带或dvd)，它们传达了上述步骤(1)至(5)的操作指南。等价物本领域技术人员会认识到，或者只利用常规实验即能弄清楚，这里所述的本发明具体实施方案的很多等价物。这些等价物被包括在以下权利要求中。在本申请中提到的所有参考文献、专利、专利申请和已公布的专利申请的内容都被并入本申请作为参考。当前第1页12