本发明涉及对于肠内环境的改善是有用的药物。进而详细地，涉及对于肠内环境的改善、肝性脑病的治疗等、尿毒症的治疗等是有用的药物。
背景技术：
构成人类的肠内细菌丛的细菌数估计有100兆个以上，以种类计有约1000种，每一人由200～300种构成，形成肠内细菌丛，与人类共生。近年来，肠内细菌与疾病的关系受到人们的瞩目，不仅是与消化器官系疾病的关联，与过敏、糖尿病、肥胖、郁闷等各种疾病的关联也被报道（非专利文献1、2）。
肠内细菌丛由有益菌（善玉菌）、有害菌（悪玉菌）、以及可成为有害菌和有益菌的任何一者的机会致病菌（日和見菌）这3种肠内细菌构成。双歧杆菌属（bifidobacterium属）、乳杆菌属(lactobacillus属)等的有益菌将糖发酵，生成醋酸、乳酸这样的有机酸。由于有益菌生成的有机酸而导致肠内的ph降低，其结果是抑制有害菌的生长。已知有害菌产生的吲哚、氨这样的腐败产物给生物体带来各种障碍。因此，认为使肠内的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败物质减少有助于良好地保持肠内环境、维持生物体的健康。
作为使肠内的双歧杆菌属增加的物质，已知菊粉、低聚果糖等的益生元，但在双歧杆菌属的增加中需要多量的摄取。另外，还已知放入了双歧杆菌属的活菌制剂、食品等的益生菌类（プロバイオティクス），但双歧杆菌属到达大肠之前，在胃酸、胆汁酸中死灭，因此难以在肠内维持摄取的活菌的数量。另外，从外部施用的活菌暂时地固定于肠内，但难以常驻在肠内。
【现有技术文献】
【非专利文献】
【非专利文献1】genomemedicine，3（3），14，2011
【非专利文献2】naturereviewsmicrobiology，11，227-238，2013。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供对于肠内环境的改善是有用的新的药物。进而本发明的目的在于提供通过改善肠内环境，而对于肝性脑病、尿毒症等疾病的预防或治疗是有用的新的药物。
本发明人等为了实现上述课题而不断地进行了努力研究，结果发现：下式［i］所示的化合物（（1s）-1,5-脱水-1-［5-（4-｛（1e）-4-［（1-｛［2-（二甲基氨基）乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基］-3,3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苄基）-2-甲氧基-4-（丙烷-2-基）苯基］-d-葡萄糖醇，以下有时也记载为“化合物［i］”）具有优异的肠内环境改善作用。
【化1】
即，本发明如以下所述。提供了
（1）肠内环境改善剂，其含有上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分；
（2）肝性脑病的预防或治疗药物，其含有上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分；
（3）尿毒症的预防或治疗药物，其含有上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分。
含有上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分的本发明的药物具有优异的肠内环境改善作用，其使双歧杆菌属、乳杆菌属等的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败产物减少。因此，根据本发明，可提供对于肠内环境的改善是有用的药物、对于肝性脑病、尿毒症等疾病的预防或治疗是有用的新的药物。
具体实施方式
以下，说明在本申请说明书中记载的记号、术语等的意义，同时详细地说明本发明，但本发明不特别限定于例示的内容。
本申请说明书中的“肠内环境改善剂”表示使双歧杆菌属、乳杆菌属等的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败产物减少的药物。
通过改善肠内环境，可以改善与肠内环境变化相关联的疾病。
本申请说明书中的“与肠内环境变化相关联的疾病”可以列举慢性肾病、伪膜性肠炎/出血性肠炎、感染性肠炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、肥胖、动脉硬化、高血压、吉兰-巴雷综合征、过敏性疾病、糖尿病、多发性硬化症、自身免疫疾病、酒精性肝功能障碍、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎、非甾体抗炎药起因性的肠炎、压力、郁闷、流行性感冒、牙周病、癌、花粉症、功能性消化不良、瘙痒症等。
肠内细菌通过将糖发酵，产生琥珀酸、乳酸、甲酸、醋酸、丙酸、异丁酸、正丁酸、异戊酸、正戊酸等。在本说明书中有时也将这9种物质记载为“有机酸”。
肠内细菌通过将氨基酸代谢，而产生苯酚、对甲酚、吲哚、甲基吲哚、氨等。在本说明书中有时也将这5种物质记载为“腐败产物”。
苯酚、对甲酚、吲哚、甲基吲哚、氨直接地给肠道带来障碍，同时在体内被吸收，还与各种疾病的发病有关。例如，吲哚在肝脏内受到硫酸结合，代谢为硫酸吲哚酚（インドキシル硫酸），从尿中被排泄，但对于肾功能低下的患者，不能排泄，血中浓度增加。硫酸吲哚酚被认为是肾病患者的尿毒症的主要因素之一，伴随血中浓度的增加，出现食欲不振、口臭、恶心、瘙痒感这样的尿毒症症状。
另外，氨在肝脏中通过尿素循环而被解毒成尿素，在肝病等的肝功能低下的状态下，不能代谢血中的氨，血氨浓度增加。氨通过血脑屏障流入脑内时，引起由氨导致的脑障碍（肝性脑病），有时也形成昏睡的状态。
本申请说明书中的“肝性脑病的预防或治疗药物”表示预防或改善肝性脑病的药物。另外，本申请说明书中的“肝性脑病”表示伴随重症肝炎、肝硬化等严重的肝功能障碍或者门静脉大循环短路，血氨浓度变高的症状，还表示作为其结果发作的昏睡、神经障碍等的症状。
本申请说明书中的“尿毒症的预防或治疗药物”表示预防或改善尿毒症的药物。另外，本申请说明书中的“尿毒症”表示在肠道产生的腐败产物或它们的代谢物伴随肾脏的过滤功能下降而在体内蓄积，血中浓度变高的症状，还表示作为其结果发作的食欲不振、恶心、口臭、瘙痒感（例如可以列举透析瘙痒、尿毒症性瘙痒症等）等的症状。
另外，对于“尿毒症的预防或治疗药物”，对于慢性肾功能不全患者而言，可以期待病情恶化的抑制、透析导入的延迟，进而可以期待心绞痛、心肌梗塞等的心血管疾病的预防和由心血管疾病产生的死亡率的减轻。
作为本申请说明书中的“盐”，只要是与上式［i］所示的化合物形成制药学上可允许的盐，就没有特别限定，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐这样的磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐、富马酸、单癸二酸盐这样的有机酸盐等的酸加成盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐这样的氨基酸盐。应予说明，盐中包含水合盐。
上式［i］所示的化合物具有不对称中心，其为旋光物。上式［i］所示的化合物为了该目的，可以利用熟知的有机化学方法得到。
上式［i］所示的化合物是国际公开第wo2010/095768号的实施例（example）15-2中已经公开的化合物，可以利用该文献中记载的方法得到。另外，该化合物的晶体可以利用国际公开第wo2012/023598号中记载的方法得到。
本发明中所述的药物可以通过常法来制造。
对于本发明中所述的药物，含有的上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐可以单独施用、或可以与药学或药剂学上可允许的添加剂一起施用。
作为添加剂，可以使用常用的赋形剂或稀释剂，根据需要可以使用一般被使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、糖衣剂、ph调节剂、溶解剂或者水性或非水性溶剂。具体地，可以列举水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、玉米淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、烷基对羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油可可油、乙二醇、低粘度羟丙基纤维素（hpc-l）、微晶纤维素、羧甲基纤维素（cmc）、羧甲基纤维素钠（cmc-na）等或其它常用的物质。
本发明中所述的药物可以是固体组合物、液体组合物和其它组合物的任意形式，可根据需要选择最佳的形式。
对于本发明中所述的药物，可以在含有的上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐中添加上述的添加剂，通过常用的制剂技术，可以制备成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液剂、乳剂、悬浮剂等。
另外，对于本发明中所述的药物，可以使含有的上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐、与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合物，进行制剂化。
本发明中所述的药物的施用量也根据施用对象、施用途径、目标疾病、症状等而不同，例如对于成人的患者口服施用时，上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐通常作为1次的量为0.01mg～1000mg、优选为0.05mg～200mg，期望将该量以1天1次～3次施用。
根据本发明，可以提供对于肠内环境的改善是有用的新的药物。本发明中所述的肠内环境改善剂可以使双歧杆菌属、乳杆菌属等的有益菌增加、使肠内的有机酸增加、使肠内的腐败产物减少，由此能够预防或治疗肝性脑病或尿毒症等的疾病。
以下列举试验例和制剂例，进而具体地说明本发明，但本发明不受这些例子的限定。
利用以下的试验例1来说明上式［i］所示的化合物对于肠内环境的改善是有用的。
试验例1
将sd/igs大鼠（6周龄；日本チャールスリバー）用食物纤维含量为5％的饵食饲养1周，以体重值为指标实施分组。化合物［i］施用组施用悬浮或溶解于0.5％（w/v）甲基纤维素（0.5％mc）中的化合物［i］、对照组施用0.5％mc，对于上述的化合物［i］施用组和对照组分别以5ml/kg体重的容量、1天2次、反复口服施用9天或15天。最终施用约4～6小时后回收盲肠内容物，进行冷冻保存。
（1）肠内的双歧杆菌属的16srdna拷贝数的测定
通过珠子/酚法（ビーズ・フェノール法）从盲肠内容物中提取dna，利用实时pcr测定双歧杆菌属的16srdna拷贝数，求得对数值。
（2）肠内的有机酸浓度的测定
在加入了珠子的管中精确称取一定量的盲肠内容物，在超纯水（milli-q（注册商标））中悬浮后，在80℃灭菌15分钟。利用珠子将盲肠内容物破碎后，进行离心分离（13000rpm，10分钟），将上清用0.45μm的薄膜滤器过滤后，用高效液相色谱（岛津有机酸分析系统：岛津制作所）法测定有机酸浓度。
对于琥珀酸、乳酸、甲酸、醋酸、丙酸、异丁酸、正丁酸、异戊酸、正戊酸这9种物质，测定浓度，将其总和作为“总有机酸浓度”。
（3）肠内的ph测定、肠内的氨浓度的测定
将冷冻了的盲肠内容物解冻，加入重量的10倍量的注射用水，进行搅拌。分得该悬浮液1ml，与去蛋白液4ml混合后，进行离心分离（3000rpm，5分钟，4℃），使用ammonia-testwako（和光纯药工业株式会社）测定上清的氨浓度。另外，将剩余的悬浮液进行离心分离（3000rpm，10分钟，4℃），使用ph计（horibalaquatwin）测定上清的ph。
（4）肠内的吲哚、苯酚、对甲酚、和甲基吲哚浓度的测定
在离心管中精确称取一定量的盲肠内容物，添加内标（4-异丙基苯酚），在磷酸缓冲液中悬浮后，在85℃灭菌15分钟。冷却后，进行乙腈提取，用固相柱（固相カートリッジ）纯化，用气相色谱-质谱-选择性离子监测（qp-2010，岛津制作所）法测定腐败产物浓度。
针对吲哚、苯酚、对甲酚、和甲基吲哚这4种物质，测定浓度，将苯酚、对甲酚、和甲基吲哚这3种物质的总和作为“其它腐败产物浓度”。
化合物［i］对于大鼠的肠内的双歧杆菌属16srdna拷贝数的作用示于表1，化合物［i］对于肠内的总有机酸浓度、ph的作用示于表2，化合物［i］对于肠内的氨、吲哚、其它腐败产物浓度的作用示于表3。
【表1】
各组n＝6（施用9天），n＝5（施用15天），表示为平均值±标准误差。
***：p＜0.001（相对于溶剂对照组的dunnet检验）
＃：p＜0.05（相对于溶剂对照组的steel检验）。
【表2】
总有机酸浓度：琥珀酸、乳酸、甲酸、醋酸、丙酸、异丁酸、正丁酸、异戊酸和正戊酸浓度之和
各组n＝6（施用9天）、n＝5（施用15天），表示为平均值±标准误差。
**：p＜0.01***：p＜0.001（相对于溶剂对照组的dunnet检验）
＃：p＜0.05、＃＃：p＜0.01（相对于溶剂对照组的steel检验）。
【表3】
其它腐败产物浓度：苯酚、对甲酚和甲基吲哚浓度之和
各组n＝6（施用9天）、n＝5（施用15天），表示为平均值±标准误差。
**：p＜0.01、***：p＜0.001（相对于溶剂对照组的dunnet检验）
＃：p＜0.05、＃＃：p＜0.01（相对于溶剂对照组的steel检验）。
通过化合物［i］的施用，肠内的双歧杆菌属增加。另外，肠内的有机酸增加，ph降低，肠内的氨、吲哚、和其它腐败产物减少。因此，表明化合物［i］对于肠内环境的改善是有用的。
接着，通过以下的试验例2来说明化合物［i］对于尿毒症的改善是有用的。
试验例2
将摘除了5/6肾的大鼠和假手术大鼠（9周龄；日本チャールスリバー）用食物纤维含量为5％的饵食饲养，在10周龄以体重、血肌酐浓度和血尿素氮（bun）为指标实施分组。化合物［i］施用组施用悬浮或溶解于0.5％（w/v）甲基纤维素（0.5％mc）中的化合物［i］、溶剂和正常对照组施用0.5％mc，对于上述的化合物［i］施用组以及溶剂和正常对照组，分别以5ml/kg体重的容量、1天2次、反复口服施用28天。对于溶剂对照组和化合物［i］施用组，为了使施用期间的摄食量相同，进行限制喂食。另外，在上述饵食中以形成8%的浓度的方式添加kremezin（注册商标；クレハ制），自由摄取混入了8％kremezin的饵食28天。在施用14和28天后，从尾静脉进行采血，测定血中的硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚浓度。
・血中的硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚浓度的测定
采集一定量的血清，加入含有内标物质（硫酸对甲酚的重氢标记物和硫酸吲哚酚的重氢标记物）的乙腈，搅拌后，进行离心分离（3000×g，5分钟，4℃）。将所得的离心上清用10mmol/l醋酸铵水溶液稀释后，供于利用了液相色谱/串联质谱（lc-ms/ms）系统（triplequadtm5500，absciex）的分析，测定血中的硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚浓度。
化合物［i］对于摘除了5/6肾的大鼠的血中的硫酸对甲酚浓度和硫酸吲哚酚浓度的作用示于表4。
【表4】
各组n＝5（仅溶剂对照n＝4），表示为平均值±标准误差。
†:p＜0.05、††:p＜0.01(相对于正常对照组的welch检验)
***：p＜0.001（相对于溶剂对照组的dunnet检验）。
＄＄＄：p＜0.001(相对于溶剂对照组的t检验)
ψ：p＜0.05(相对于溶剂对照组的steel检验)
＃：p＜0.05(相对于溶剂对照组的welch检验)。
通过化合物［i］的施用，血中的硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚浓度降低。由该结果表明化合物［i］对于尿毒症是有用的。
以下示出本发明中所述的药物的制剂例。
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
（处方）
成分 化合物［i］ 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
hpc-l 16mg
1000mg。
（制法）
将化合物［i］和乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。将它们用v型混合机混合。在混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素（hpc-l）水溶液，搅合，造粒（挤出造粒孔径0.5～1mm）后，进行干燥。将所得的干燥颗粒用振动筛（12/60目）过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
成分 化合物［i］ 10mg
乳糖 79mg
玉米淀粉 10mg
硬脂酸镁 1mg
100mg。
（制法）
将化合物［i］和乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。将它们和硬脂酸镁用v型混合机进行混合。将10倍散100mg填充到5号硬质明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分 化合物［i］ 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
hpc-l 3mg
150mg。
（制法）
将化合物［i］和乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。将它们用v型混合机进行混合。在混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素（hpc-l）水溶液，搅合，造粒后，进行干燥。将所得的干燥颗粒用振动筛（12/60目）过筛、整粒，将其150mg填充到4号硬质明胶胶囊中。
制剂例4
制造含有以下成分的片剂。
成分 化合物［i］ 10mg
乳糖 90mg
微晶纤维素 30mg
硬脂酸镁 5mg
cmc-na 15mg
150mg。
（制法）
将化合物［i］以及乳糖和微晶纤维素、cmc-na（羧甲基纤维素钠盐）通过60目的筛子，进行混合。在混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。将本混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。
产业可利用性
含有上式［i］所示的化合物或其制药学上可允许的盐作为有效成分的本发明的药物具有优异的肠内环境改善作用。因此，根据本发明，可提供对于肠内环境的改善是有用的药物、对于肝性脑病、尿毒症等疾病的预防或治疗是有用的药物，可期待进一步的药品产业的进步。