本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼药物组合物。
背景技术：
吉非替尼是表皮生成因子受体(EGFR)咯氨酸激酶抑制剂，化学名N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如下：
目前吉非替尼已以片剂形式上市，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，商品名为易瑞沙。
CN1326569C公开了含有吉非替尼和水溶性纤维素醚或其酯的药物组合物，其中水溶性纤维素醚或其酯可以防止吉非替尼沉淀，改善吉非替尼在肠道中的溶解度，提高生物利用度。
CN103845335A公开了在吉非替尼制剂中加入聚丙烯酸树脂类物质，以降低药物中吉非替尼沉淀，且该制剂具有良好的溶出和稳定性。
但是前述方法仅能在一定程度上减缓吉非替尼在中性条件下的析出，这种程度的减慢在临床使用中并不能达到提高吉非替尼生物利用度的作用，且产品批间均一不好，不利于发挥减缓吉非替尼析出的作用。
因此，提供一种新吉非替尼药物组合物，以降低吉非替尼由于胃肠道间pH值变化而导致其从溶液中沉淀出来的速率，延长在溶液中的保留时间，提高或改进其药代动学，对于药物研究人员是一种挑战。
技术实现要素：
本发明提供一种药物组合物，含有活性成分吉非替尼或其可药用盐或其溶剂合物，和亲水性共聚物，其中亲水性共聚物可以确保活性剂在进入肠道后维持较长时间不从溶液中析出，延长在溶液中的保留时间，且提高或改进其药代动力学，以及减低患者间活性剂的生物利用度和/或血浆浓度的差异。进一步地，本发明所述亲水性共聚物选自聚乙烯吡咯烷酮共聚物、丙烯酸乙酯共聚物、聚乙烯醇共聚物中至少一种，优选为聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。
在实施例中，本发明所述的活性成分的含量10～74％，可为10、12、15、17、20、22、25、27、30、33、35、38、40、42、45、47、50、53、55、57、60、65、67、70、72、74％，优选为30～60％，以药物组合物重量计；在具体实验例中，本发明所述的活性成分重量为50mg和250mg。
进一步地，本发明所述聚乙烯吡咯烷酮共聚物为聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(又称为共聚维酮，例如商品名为Kollidon VA 64和Plasdone S630的共聚维酮)。优选地，亲水性共聚物的用量为药物组合物重量的0.01％～20％，优选0.1％～15％，更优选0.1～10％，以药物组合物重量计，在具体实施例中，可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10％。
本发明所述药物组合物还含有药用辅料，这些药用辅料种类为本技术领域人员所公知，选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂中的至少一种
本发明所述填充剂为水溶性或水溶胀性填充剂，水溶胀性填充剂指加入水后溶胀的药用辅料。水溶性填充剂包含但不限于糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙。水溶胀性填充剂包括但不限于预胶凝淀粉、胶凝淀粉、微晶(结晶)纤维素、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC-K100LV)、硫酸钙、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、大豆卵磷脂、低取代的羟丙基纤维素、黄蓍胶粉和膨润土。这些水溶性或水溶胀性添加剂可以单独使用或者以两种或多种类型的组合使用，优选于微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种，在优选实施例中选自乳糖或微晶纤维素中至少一种；优选地，所述填充剂的用量为药物组合物重量的10～80％，更优选为25～50％，具体实施例可为25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50％，以药物组合物重量计。
本发明所述的“以药物组合物的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围，具体可参见实施例1。
本发明所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种，优选地，所述粘合剂的用量为药物组合物重量的0.5～20％，具体实施例中可为0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％，以药物组合物重量计。
本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种，优选地，所述崩解剂的用量为药物组合物重量的0.5～20％，具体实施例可为0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％，以药物组合物重量计。
本发明所用润湿剂选自醇类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、硫酸化物或泊洛沙姆中的至少一种，具体可选为但不限于乙醇、甘油、脂肪酸、司盘、吐温80、聚氧乙烯、氢氧化铝干凝胶、酒石酸钠钾、聚乙二醇6000、聚乙二醇40硬脂酸酯中一种或多种；优选地，本发明所用润湿剂的用量为药物组合物重量的0.1～3％，具体实施例可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3％，以药物组合物重量计。
本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠、二氧化硅中至少一种；优选地，本发明所述润滑剂的用量为药物组合物重量的0.1～5％，具体实施例可为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5、5％，以药物组合物重量计。
本发明所述润湿剂可直接加入药物组合物中起润湿作用，或将其与其它种类的溶剂(如水)或润湿剂相混合后，再加至药物组合物中起润湿作用。
本发明所述“共聚物”为由两种以上聚合物共聚而成的共聚物，譬如，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)共聚物表示为聚维酮与任意种类的聚合物共聚而成的共聚物。
本发明实施例中，所述的药物组合物包含：
a)吉非替尼或其可药用盐或其溶剂合物，
b)0.1～10％重量的亲水性共聚物，所述亲水性共聚物优选为共聚维酮，
c)25～50％重量的填充剂，所述填充剂优选为乳糖或微晶纤维素中至少一种，
d)0.5～20％重量的崩解剂，所述崩解剂优选为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中至少一种，
e)0.5～20％重量的粘合剂，所述粘合剂优选为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素中至少一种，
f)0.1～3％重量的润湿剂，所述润湿剂优选为十二烷基硫酸钠，
g)0.1～5％重量的润滑剂，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅中至少一种。
其中，所述的活性成分的含量10～74％，可为10、12、15、17、20、22、25、27、30、33、35、38、40、42、45、47、50、53、55、57、60、65、67、70、72、74％，优选为30～60％，以药物组合物重量计。
进一步地，本发明所述药物组合物还含有包衣剂，所用包衣剂(非定位释放包衣)可以为但不限于羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂或聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体，糖类包括糖醇蔗糖、甘露醇糊，或商品名为欧巴代II，优选为欧巴代II。
本发明还提供了制备本发明所述的药物组合物的方法，该方法包括：1)将吉非替尼或其可药用盐或其溶剂合物与亲水性共聚物、填充剂、崩解剂和任选自粘合剂、润滑剂、润湿剂中至少一种赋形剂相混合，2)将从1)获得的混合物制粒后压片或灌装胶囊、直接压片或直接灌装胶囊。
进一步地，所述的造粒步骤后还包括包衣步骤，所述的包衣剂选自欧巴代II、乙基纤维素或聚乙烯醇，优选欧巴代II。
本发明所采用的制粒方式可为湿法制粒和干法制粒，当选用湿法制粒方案时，可以采用流化床制粒或高剪切湿法制粒，所述的亲水性共聚物可以选任意方式加入，包括内加，外加或者分别内外加。例如，可以将亲水性共聚物溶解在水中加入预混好的其他辅料采用高剪切湿法制粒工艺制备；也可以将亲水性共聚物直接与其余原辅料一起预混后加入水制粒，还可以在其余组分制粒完成后将共聚物以粉末形式加入后混合，以备制片；也可制粒后直接灌装胶囊。
在另一实施例中，本发明选用干法制粒后压片方案时，所述的亲水性共聚物可以在干法制粒前或制粒后加入。例如，可以将一种或多种共聚物加入预混好的其他辅料碾压制粒；也可以将其余原辅料一起碾压制粒后将所选亲水性辅料以粉末形式加入后混合，均可达到本发明的预期效果。
本发明所采用的采用粉末直接压片方案时，所述的亲水性共聚物直接加入同其余原辅料混合均匀后压片即可。
在本发明实施例中，采用高速剪切制粒工艺步骤如下：
1)将吉非替尼或其可药用盐或其溶剂合物和填充剂、崩解剂中相混合，
2)将含有粘合剂、润湿剂的溶液或润湿剂加入1中制成软材后进行湿整粒后，干燥，整粒，
3)向步骤2中的颗粒状物加入润滑剂并混合。
4)将步骤3中的混合物压制成片剂。
在本发明实施例中，采用流化床制粒工艺步骤如下：
1)将吉非替尼或其可药用盐或其溶剂合物和填充剂、崩解剂中相混合，
2)将步骤1中粉末混合物进行流化，再将含有粘合剂溶液、润湿剂的溶液喷雾至粉末混合表面后，干燥，整粒，
3)向步骤2中的颗粒状物加入润滑剂并混合。
4)将步骤3中的混合物压制成片剂。
本发明所述药物组合物为固体制剂，优选片剂、粒剂、粉剂(包括精细的粒剂)，或者胶囊剂。固体制剂可通过广泛已知的制备方法得到，制粒后灌装胶囊或直接包装为颗粒剂。当本发明所述药用组合物采用片剂时，可通过压缩如上所述获得的颗粒制备。可将压缩的压力在适当范围内确定，压力优选5～15kN。而且，片剂形状无特殊限制，优选扁豆形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)、泪滴形或多角形(如三角形或菱形)。可通过盘式包衣机(pan coater)喷洒包衣剂的混悬液/溶液的方式将制备的片剂进行包衣。
当本发明药用组合物采用粒剂时，如上所述获得的颗粒可直接使用或者可通过适当技术造粒成期望的粒状。另外，可将由此制备的颗粒通过喷洒包衣剂的混悬液/溶液用包衣剂包衣。
通过添加本发明所述亲水性共聚物有效的改善了吉非替尼制剂在模拟人体肠道生理介质中的析出现象，进一步改善吉非替尼制剂在进入肠道后的吸收状态。本发明所述的溶出实验通过“模拟空腹胃肠液转换的介质”条件进行，即在转速为50rpm的桨法溶出试验实现，在pH＝1.6，300mL FaSSGF(模拟空腹胃液的介质)溶液中对本发明所述的药物组合物进行溶出15min，再加入FaSSIF(模拟空腹肠液的介质)溶液至900mL(调节pH＝6.5)，继续进行溶出，在溶出试验1h时，优选地，本发明所述药物组合物中吉非替尼溶出百分数(或称为累积释放百分比)保持70％或更高，在溶出试验2h时，吉非替尼的平均溶出百分数为85％或更高。
本发明实验例中，在模拟空腹胃肠液转换的介质条件下，药物组合物中吉非替尼累积释放百分比(％)，在30min保持在90％或更高，可以大于或等于90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％；在60min保持在80％或更高，优选大于/等于88％，可以大于或等于88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％。
进一步地，本发明所述药物组合物中吉非替尼累积释放百分比(％)在120min保持在85％或更高，可以大于或等于85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％；在180min保持在80％或更高，可以大于或等于80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％；在240min保持在78％或更高，可以大于或等于78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％。
更优选地，在300min保持在75％或更高，可以大于或等于75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％。
本发明所述药物组合物的溶出度利用溶出百分数或活性成分累积释放百分比表示。
本发明所述HPLC检测条件：
色谱柱：Inertsil ODS-3，3.0×100mm，3μm；流速：0.7ml/min；进样量：10μl；柱温：45℃；检测波长：247nm；稀释液：0.2％(v/v)三氟乙酸-乙腈(60:40)；流动相：0.02mol/L醋酸铵溶液(用稀盐酸调节pH至5.6)-乙腈(67:33)。
本发明所述的的吉非替尼或其可药用盐或溶剂合物等可按照US5770599中所述方法获得，或通过商业途径购得。本发明所用亲水性共聚物药用辅料可通过商业途径购得，譬如共聚维酮S630等，其它常规药用辅料也通过商业途径购得。
附图说明
图1：实施例1与比较例1中吉非替尼片在模拟生理条件介质中的溶出曲线；
图2：实施例1中吉非替尼片与市售吉非替尼片在模拟生理条件介质中的溶出曲线；
图3：实施例3中吉非替尼在模拟生理条件介质中的抑制沉淀析出曲线。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不限制本发明所述的范围。
实施例1
将吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮S630、十二烷基硫酸钠按表1中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片，以欧巴代(主要成分为聚乙烯醇)进行包衣。
表1
考察实施例1中吉非替尼片模拟生理介质的溶出度，采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，即进行转速为50rpm的桨法溶出试验。分别在5、10、15、20、25、30、45、60、120、180、240、300min采集样品，并通过HPLC对溶出度进行测定。
实施例1中实验例A～D的溶出度测定数据见表2，并绘制溶出曲线如图1所示，其中纵坐标为吉非替尼的溶出率(％)，横坐标为时间(min)。结果显示采用了本发明的实验例A～C可以显著减缓活性成分在由酸性条件进入中性条件后的析出速率，其结果明显优于比较例中实验例a和b，且亲水性共聚物添加量仅为0.2％(相对药物组合物的重量)时，即可达到较好抑制析出效果，同时在300min(分钟)时仍可保持溶出度在80％以上。没有采用本发明的实验例D进入中性条件后迅速析出，经过5h后保持溶解状态的活性成分不足50％。
表2
比较例1：参照专利CN1326569C的实施例
将吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠按表3中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片，以含有HPMC的包衣剂进行包衣。
表3
考察比较例1中吉非替尼片模拟生理介质的溶出度，采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，即进行转速为50rpm的桨法溶出试验。分别在5，10，15，20，25，30，45，60，120，180，240，300min采集样品，并通过HPLC对溶出度进行测定。
比较例1中实验例a和b的溶出度测定数据并绘制溶出曲线如图1所示，纵坐标为吉非替尼的溶出率(％)，横坐标为时间(min)。结果显示活性成分在由酸性条件进入中性条件后虽然能起到一定的抑制析出的效果，但是其析出速率明显快于采用了本发明的实验例A～C，采用了本发明的处方A-C抑制出的总体效果优于比较例中采用HPMC作为沉降抑制剂的制剂。
实施例2
将吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、、十二烷基硫酸钠按表4中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的共聚维酮S630和硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合，再将得到的总混颗粒压片，以欧巴代Ⅱ进行包衣。
表4
考察实施例2中吉非替尼片模拟生理介质的溶出度，采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，即进行转速为50rpm的桨法溶出试验。分别在5、10、15、20、25、30、45、60、120、180、240、300min采集样品，并通过HPLC对溶出度进行测定。
实施例2中实验例E～G的溶出度测定数据见表5，并绘制溶出曲线如图2所示，其中纵坐标为吉非替尼的溶出率(％)，横坐标为时间(min)。结果显示实验例E和F可以显著减缓活性成分在由酸性条件进入中性条件后的析出速率，其结果具有较好可达到较好抑制析出效果，同时在300min(分钟)时仍可保持溶出度在80％以上，而实验例G的溶出数据则较差。
表5
实施例3
将吉非替尼250mg分别与表6中所述的药用辅料进行混合，并考察其模拟生理介质的溶出度。采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，即进行转速为50rpm的桨法溶出试验。分别在5，10，15，20，25，30，45，60，75，90，105，120min采集样品，并通过HPLC法对溶出度进行测定，以此来考察不同药用辅料组分对吉非替尼沉降抑制作用。
表6
实施例3中实验例H～M的溶出度测定数据见表7，并绘制溶出曲线如图3所示，纵坐标为吉非替尼保持溶解状态的百分比(％)，横坐标为时间(min)。结果显示共聚维酮S630可以显著减缓活性成分在由酸性条件进入中性条件后的析出速率，且效果显著优于水溶性纤维素羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K30，同时，其添加量仅为0.5mg时即可保持吉非替尼在300min仍保持溶解状态未析出。
表7