本发明涉及一种ROMK抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭的药物中的用途。
背景技术：
肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel，ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1，Kirl.1)，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na+-K+-2Cl-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。
专利申请WO2016091042A1(公开日2016.06.16)公开了一种ROMK抑制剂化合物，结构如下式(I)所示
阿齐沙坦酯是日本武田制药公司开发的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)药物，阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间迅速水解为阿齐沙坦酸，并发挥药效。阿齐沙坦(Azilsartan)在体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌ATI受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而降低血压。但作为直接发挥药效的阿齐沙坦因其分子结构含有羧基，体内吸收较差影响药物发挥疗效，不利于制备成药用剂型，为了提高生物利用度和溶解度，专利申请WO2012097697A1(公开日2012.07.26)公开了一种阿齐沙坦有机胺盐化合物，结构如下式(I)所示
高血压是最常见的心脑血管疾病。2010年的统计结果显示，中国有近2.63亿高血压患者，预计到2020年，这一数字将增加至4.19亿，增长59％。作为心脑血管疾病共同的基础性疾病，高血压对我国人口健康的影响巨大，严重威胁着人们的健康。因此，通过药物治疗高血压具有非常重要的意义。
最新的欧洲、美国和澳洲的高血压治疗指导原则把利尿剂和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)都作为高血压一线治疗药物。在单药治疗仍不能降低至正常血压范围时，就需要与其他类型的药物进行联用，进一步控制血压。在基础治疗中，添加利尿剂是最常使用的联合降压方案，利尿剂可以与包括ARB在内的降压药物联合使用。
然而传统的利尿剂在与ARB联用时有安全性的风险。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂可引起低血钾症，长期应用者需定期监测血钾，并适量补钾。噻嗪类利尿剂因可引起血尿酸升高，合并痛风者禁用；对于高尿酸血症，以及肾功能不全者慎用。保钾利尿剂可引起高血钾症，不宜与其他具有保钾作用的降压药如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)联用。因此，安全性更高的利尿剂在临床上有良好的应用前景。
专利申请WO2010129379、WO2013062900、WO2014099633、WO2013090271中公开了ROMK抑制剂与一些血管紧张素II受体拮抗剂的组合物，但不知晓其是否具备协同作用。
ROMK抑制剂是新型的利尿剂，式(I)所示化合物通过抑制ROMK通道减少K+外流，从而间接抑制Na+-K+-2Cl-共转运蛋白的功能，抑制Na+和Cl-的重吸收，起到利尿的效果。同时，化合物1抑制K+的分泌，从而可以在不显著影响血钾水平的情况下，抑制Na+和Cl-的重吸收，达到利尿和降压的效果。
需要寻找合适的ROMK抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂联合使用，以达到协同作用。
技术实现要素：
本发明提供一种血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭药物中的用途，其特征在于，所述ROMK抑制剂为通式(I)所示的化合物或其立体异构体，
其中，
R1选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或烷氧羰基；
R2选自氢原子、烷基、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、羟烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3选自下列基团：
R4、R5分别选自氢原子、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6选自氢原子、烷基或卤素；
n为0、1或2。
优选的，所述ROMK抑制剂结构如通式(II)所示，
其中，
R1、R2、R4、n如式(I)中所定义。
更优选的，所述ROMK抑制剂结构如通式(III)所示，
其中，
R1、R2、R4、n如式(I)中所定义。
进一步优选的，所述ROMK抑制剂结构为如式(IV)所示，
在本发明一个优选的方案中，还涉及所述血管紧张素II受体拮抗剂选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦，坎地沙坦酯、依普罗沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯或阿齐沙坦有机胺盐中的一种或几种，任选的，另外包括氢氯噻嗪。
更优选的，所述的血管紧张素II受体拮抗剂为阿齐沙坦或其衍生物，如阿齐沙坦、阿齐沙坦酯或阿齐沙坦有机胺盐，所述的阿齐沙坦有机胺盐的结构可以如通式(I′)或通式(II′)所示，
本发明所述的用途，其中，所述阿齐沙坦有机胺盐中的阿齐沙坦与有机胺的比例为2∶1，所述有机胺选自乙醇胺或胆碱。所述阿齐沙坦有机胺盐可以以复合物形式存在。
进一步优选的，所述阿齐沙坦有机胺盐结构如通式(I′-1)或通式(II′-1)所示，
本发明中，所述血管紧张素II受体拮抗剂的用量可以为0.1-1000mg。
本发明中，所述ROMK抑制剂为0.1-1000mg。
本发明进一步涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合用药在制备预防和/或治疗高血压或心力衰竭药物中的用途，其中，血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂的比例为0.001～1000∶1，优选0.1～10∶1，更优选1∶1。
本发明进一步涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合用药在制备预防和/或治疗高血压或心力衰竭药物中的用途，其中，血管紧张素II受体拮抗剂的给药剂量为1-500mg，优选的给药剂量包括以下的点值或它们之间的任何数值，如2mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或400mg，ROMK抑制剂的给药剂量为0.5-400mg，优选的给药剂量包括以下的点值或它们之间的任何数值，如1mg、2mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或400mg。
本发明进一步涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合在制备预防和/或治疗高血压或心力衰竭药物中的用途，其中，给药时间为血管紧张素II受体拮抗剂推荐一天一次，ROMK抑制剂推荐一天一次。
本发明的血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合用药具有协同药效作用。
本发明的还涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂的药物组合物，包含任选的一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂的药物制剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂的药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明的所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物组合物中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂组合物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗剂联合使用。因此，在某些优选的实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗剂。在某些优选的实施方案中，所述第二治疗剂选自：利尿剂、钙拮抗药、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)、或肾上腺素能拮抗剂，所述利尿剂选自氢氯噻嗪，所述钙拮抗药选自硝苯地平、非洛地平、氨氯地平或拉西地平，所述β受体阻断药选自普萘洛尔、比索洛尔或拉贝洛尔，所述血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)选自卡托普利、福辛普利、依那普利或雷米普利，所述肾上腺素能拮抗剂选自美多心安、柳氨苄心定、特拉唑嗪、可乐安、哌乙啶或利血平。
待组合的各成分(例如，血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂及第二治疗剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在将本发明血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联用之前、同时或之后，施用第二治疗剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本发明中，所谓“联合用药或联用”是一种给药方式，其包括两种药物先后，或同时给药的各种情况，此处所谓“同时”是指在同一给药周期给予血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂，例如在2天内，或1天内给予两种药物。所谓“先后或相继”给药，则包括在不同给药周期内分别给予血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂的情况。这些给药方式，均属于本发明所述的联合给药。
本发明还提供了一种治疗高血压的方法，包括向癌症患者给予前述的血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂。
本发明所述的“有效量”包含足以改善或预防医字病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“氰基”是指-CN等基团。
本发明所述“羟基”是指-OH等基团。
本发明所述“羧基”是指-COOH等基团。
本发明所述“羰基”是指-CO-等基团。
本发明所述“硝基”是指-NO2等基团。
本发明所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本发明所述的“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至8个碳原子，最优选环烷基环包含5至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本发明所述的“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至8个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
本发明所述“羟烷基”是指以HO-烷基-方式连接的基团，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基异丁基等。
本发明所述“烷氧基”是指以-O-(烷基)或-O-(未取代的环烷基)方式连接的基团，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基等。
本发明所述“烷氧羰基”是指以烷氧基-CO-方式连接的基团，其中烷氧基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等。
本发明所述的“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至8元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
本发明所述的“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的5至15元全碳单环或稠合多环基团，进一步包含1至4个杂原子的，其中杂原子选自一个或多个氧、硫或氮。优选为5至8元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，甚至更优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
(1)本发明血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合用药可有效解决ROMK抑制剂的耐受性或延缓病原体耐药性问题、提高药物的疗效。
(2)经研究表明，本发明血管紧张素II受体拮抗剂与ROMK抑制剂联合用药可抑制ROMK抑制剂药物所致的心率增快，并降低外周水肿发生率。
具体实施方式
以下提供本发明的组合物在高血压医药用途中的示例性试验方案，以显示本发明组合物的有利活性或有益技术效果。但是应当理解，下述试验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
实施例1、本发明组合物对自发性高血压大鼠血压及心率的影响
供试品：阿齐沙坦乙醇胺盐(式(I′-1)或式(II′-1)所示)(可按照专利申请WO2012097697A1中的方法制备)、ROMK抑制剂化合物A(可按照专利申请WO2016091042A1中的方法制备)。
结构如式(I′-1)或式(II′-1)所示，
对照药：氢氯噻嗪(HCTZ)商业购买。
实验动物：自发性高血压模型大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats，SHR，北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，雄性10只，雌性10只。动物到设施时周龄：11周。实验动物生产许可证号：SCXK(京)2012-0001，有效期：2017年01月19日。北京市实验动物质量合格证：NO.11400700123914。所有的这些大鼠都是在由INNOVIVE提供的无特殊致病原(special pathogen free，SPF)实验动物屏障环境中繁育的。实验动物的饲养，操作步骤都是按照实验动物护理和使用委员会(IACUC)批准的实验室标准来进行的。实验动物使用许可证号：SYXK(沪)2015-0019。
试剂等材料来源：
麻精药品(戊巴比妥钠)购自Toronto Research Chemicals；
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。
供试品溶液配制：
精确称取所需的羧甲基纤维素钠，加双蒸馏水配制成0.5％的浓度，磁力搅拌混匀至澄清。2～8℃保存。
ROMK抑制剂化合物A：称取化合物(1.11mg)，加入0.5％的CMC-Na溶液(22.20mL)，涡旋至CMC-Na溶液中的化合物块状变小分散，超声约80min，直至无明显较大颗粒状化合物存在，置于磁力搅拌器上搅拌约15min至药液呈均匀分散的混悬液，所得混悬液的浓度为0.05mg/mL，2～8℃避光保存，给药之前预热至室温，混匀；
相同的配制方法配制浓度为0.15mg/mL的混悬液，2～8℃避光保存；
相同的配制方法配制浓度为0.50mg/mL的混悬液，2～8℃避光保存。
阿齐沙坦乙醇胺盐：按照ROMK抑制剂化合物A相同的配制方法配制浓度为0.15mg/mL的混悬液，2～8℃避光保存。
氢氯噻嗪(HCTZ)：按照ROMK抑制剂化合物A相同的配制方法配制浓度为12.5mg/mL的混悬液，2～8℃避光保存；
按照ROMK抑制剂化合物A相同的配制方法配制浓度为25mg/mL的混悬液，2～8℃避光保存。
血压植入子的埋植：
大鼠适应环境一周后(适应后周龄为12周)进行手术，用2％戊巴比妥钠溶液(60mg/kg，ip.)进行麻醉；于试验第-10天和第-9天进行植入子埋植手术：大鼠腹部做切口手术，分离腹主动脉，将植入子的血压敏感探头导管插入腹主动脉，用生物胶止血封闭，然后将植入子固定在腹壁，并缝合肌肉及皮肤，消毒并皮下给予丁丙诺非镇痛(0.5mg/kg，s.c.)。动物清醒后单笼饲养，术后三天内每天腹腔注射一次头孢拉定(10mg/kg，ip.)预防感染。
分组：
术后第7天连续监测2小时血压，以2小时平均收缩压达到～160mmHg为标准筛选动物，合格的动物进入试验，不合格的动物被剔除。将选入试验的动物按2小时平均收缩压分组，每组有效数据至少为8只动物，每次给药后第四天检测动物血压，恢复至给药前水平将再次给药，进行药效测试。给药方案及时间安排如表2所示。每组至少4只同一性别动物，只数符合统计学检验的要求及药效学指导原则的要求。分组后连续监测24小时基础血压和心率。经过对动物基础血压测定和统计后，各组实际入组动物数量如表1所示(Vehicle组中一只雌性动物自第13天起因血压探头失灵，信号异常，故将其剔除以防止对数据造成干扰)。
表1、具体实验方案及分组
备注：HCTZ组与联合用药组动物数量减少，原因是2只SHR大鼠术后未恢复，剔除；
ip为腹腔注射；po为口服。
数据的收集：
动物于试验第-10天和第-9天埋植植入子(共18只动物)，因接收器数量限制，给药及血压的测定分两组进行。于第-3天监测2h血压挑选合格的动物进入试验(实验方案见上表)。第0天连续监测24h血压和心率。第1天上午10点首次给予溶媒或阳性药并监测给药后24h血压。第2天上午10点和第3天上午10点分别首次给予溶媒或阳性药，并在第3天上午10点开始连续监测48h血压和心率至第5天上午10点结束。再经24h洗脱，第7天上午10点分别给予化合物A低剂量组(0.1mg/kg)和氢氯噻嗪(25mg/kg)。重复前一组给药及记录周期，依次记录化合物A中剂量组(0.3mg/kg)和氢氯噻嗪(50mg/kg)，化合物A高剂量组(1.0mg/kg)和联合用药组阿齐沙坦乙醇胺盐(0.3mg/kg)+化合物A(0.3mg/kg)。直至全部化合物给药和记录结束。
试验结束后，用过量吸入二氧化碳的方法将动物安乐死，解剖动物，回收植入子。将回收的植入子清水洗净，浸泡于2.5％戊二醛溶液消毒8-10h，使用灭菌的生理盐水冲洗3遍，备用。
表2、给药方案及时间安排
备注：洗脱期意为前一个药物给药，经过洗脱后，再进入下一个剂量的给药，动物还是一样的相同的一批。
数据分析：
DSI遥感测压装置每5秒自动记录一次数据，利用软件计算出以小时为时间节点，计算时段平均值作为原始数据。血压和心率原始数据用Ponemah Software 5.0计算分析，给出首次给药前0hr，4hr，10hr，14h，24hr和连续3次给药后4hr，8hr，12hr，16hr，20hr，24hr，30hr，36hr，48hr的血压和心率平均值±标准误。
所有的数据被录入到Excel文档中，并以平均值±标准误差的方式表示，显著性差异采用两因素方差分析(two-way ANOVA)进行比较。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表示给药组与溶剂对照组相比具有显著性差异。#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001表示联合给药组与单用组相比具有显著性差异。
实验结果：
实验结论：
由实验结果可知联合给药组(阿齐沙坦乙醇胺盐(0.3mg/kg)+ROMK抑制剂化合物A(0.3mg/kg))在首次给药后10h以及三次给药后4h至36h的各个时间点，与阿齐沙坦乙醇胺盐(0.3mg/kg)单用组相比，均具有显著差异；
平均动脉压变化值结果显示，与对照组HCTZ相比，ROMK抑制剂化合物A各剂量组在单次给药及三次给药后，平均动脉压变化值显著降低；
典型时间点平均动脉压变化率也得到了类似的结果，ROMK抑制剂化合物A各剂量组在单次给药及三次给药后，平均动脉压变化率显著降低。典型时间点的平均动脉压的结果显示，ROMK抑制剂化合物A在单次给药(0.1mg/kg)及各剂量三次给药后，平均动脉压显著降低；联合给药组在首次给药后4h，10h以及24h至三次给药后48h的各个时间点，与阿齐沙坦乙醇胺盐(0.3mg/kg)单用组相比，均具有显著差异；
给药前后24h平均动脉压结果显示，连续三次给药后48h内，与对照组均相比，ROMK抑制剂化合物A的0.1，0.3，和1.0mg/kg平均动脉压均显著性降低，在各个典型时间点对动物平均心率均未产生显著性影响；
ROMK抑制剂化合物A具有明显的降压效果，各剂量组对心率无显著地影响；ROMK抑制剂化合物A降压效果的起效剂量为0.1mg/kg，最大降压剂量为0.3mg/kg。
综上所述，本发明的阿齐沙坦乙醇胺盐与ROMK抑制剂化合物A联用具有显著的协同作用、对高血压的降压效果显著优于单一组分阿齐沙坦乙醇胺盐或者化合物A、并且优于对照组HCTZ的效果，因此，本发明阿齐沙坦乙醇胺盐与ROMK抑制剂化合物A联合用药的降压效果显著。