一种瑞格列奈组合药物及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，具体的涉及一种瑞格列奈组合药物及其制备方法。

背景技术：

瑞格列奈(repaglinide)为新型的非磺酰脲类短效口服促胰岛素分泌降糖药。瑞格列奈经肠胃吸收后，成为血液中游离的作用物质，刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低，此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。与其他口服促胰岛素分泌降糖药的不同，在于其通过与β细胞上的受体结合，关闭β细胞膜中apt-依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加，此过程诱导β细胞分泌胰岛素。用于饮食控制、降低体重与运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病。瑞格列奈在肝脏内通过肝药酶代谢，代谢产物没有降糖作用，有利于防止低血糖事件的发生。

目前，瑞格列奈同其他降糖药物一样，服用后可能引起低血糖，与其他降血糖药物配合服用，会增加发生低血糖的危险性，使得瑞格列奈的使用受到一定限制。药物的制备方法中普遍是将各种组分的粉料全部混合后统一制作，对于先后作用的药物成分，未贴合药物作用机理，可能造成药物浪费。

技术实现要素：

1.要解决的技术问题

本发明要解决的技术问题在于提供一种瑞格列奈组合药物及其制备方法，其组合药物具有较好的平衡效果，既能提供较强的降糖作用，又能防止增加低血糖这一副作用产生的可能；制备方法将药物分成芯粒和外层两部分，贴合药物作用机理要求。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采取如下技术方案：

一种瑞格列奈组合药物，包括如下质量份数的组分：

瑞格列奈1～5份；

异戊巴比妥1～3份；

水溶性膳食纤维2～5份；

葡萄糖0.2～0.5份；

填充剂50～60份；

崩解剂4～10份；

粘合剂1～3份；

精氨酸1～3份。

进一步地，所述水溶性膳食纤维为低聚乳糖、低聚木糖、果胶或羟甲基纤维素中的任意一种或多种的混合物。

进一步地，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种的组合物。

进一步地，所述崩解剂为羟甲基淀粉钠、低聚代羟丙基纤维素、交联羟甲基纤维素钠中的任意一种或多种的组合物。

进一步地，所述粘合剂为聚维酮、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种的组合物。

本发明还提供了一种上述瑞格列奈组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)粉碎过筛：先分别将各组分原料一一粉碎并过筛，其中，葡萄糖过80目筛，瑞格列奈和异戊巴比妥过120目筛，其他组分原料过100目筛；

(ⅱ)制粒：将葡萄糖与部分填充剂、部分崩解剂混合均匀后，制粒并干燥，得到芯粒；

(ⅲ)裹料准备：将瑞格列奈、异戊巴比妥、水溶性膳食纤维及剩余的填充剂混合均匀，得混合粉；将粘合剂、精氨酸和剩余的崩解剂溶于水，制成润湿液；

(iv)裹料整粒：先用步骤(ⅲ)中所得润湿液将步骤(ⅱ)所得芯粒润湿，然后将步骤(ⅲ)所得混合粉均匀包裹在芯粒表面，再进行整粒后，得到组合药物颗粒；

(v)成型加工：将步骤(iv)中所得组合药物颗粒直接包装，制得丸剂；或者将组合药物颗粒装入硬胶囊壳中，制得胶囊剂；又或者将组合药物颗粒经过压片，制得片剂；

步骤(iv)中采用了一种裹料整粒装置，其结构如下：

所述裹料整粒装置包括依次连接的进料整粒机构、润湿机构、裹料机构及出料整粒机构，

所述进料整粒机构包括整粒箱及分别对应连接于整粒箱上端和下端的进料漏斗和渣料收集箱，所述整粒箱内设有振动筛及位于振动筛正下方且周边贴附整粒箱内侧壁的滤板，所述振动筛周边与整粒箱内侧壁之间的间隙小于药物颗粒的粒径，所述振动筛一侧连接位于整粒箱外部的振动电机，且振动筛对应振动电机的相对侧设有连接到整粒箱侧壁上的弹簧，所述振动筛上遍布有呈圆柱形的漏孔，所述漏孔间的间隙处上凸，所述漏孔内固定有呈倒置的圆台形的切割刀组，所述切割刀组包括由上至下等间距间隙式布有的若干个半径渐小的环形刀片及沿其周圈等间距设置的连接各环形刀片的连杆，所述环形刀片的刀刃朝上设置；所述滤板倾斜设置，所述滤板上布有孔径小于芯粒的大滤孔，所述滤板的低侧端对应的整粒箱侧壁上固定有延伸至整粒箱外侧的输送滑道；所述整粒箱底部由周边向中部渐低，所述渣料收集箱进口端连接于整粒箱底部中心处，所述渣料收集箱内设有接料框；

所述润湿机构包括连接于输送滑道出口端的润湿箱，所述润湿箱内侧壁沿其周圈等间距设有至少两列雾化喷头，所述雾化喷头均通过连管连接位于润湿箱外侧的储液箱，所述润湿箱底部由周边向中部渐低，且润湿箱底部中心处设有出料口一；

所述裹料机构包括连接于出料口一下方的裹料箱及分别对应连接于裹料箱上端和下端的药粉储箱和药粉收集组件，所述裹料箱内中心轴线上设有旋转轴，所述旋转轴上缠绕式固定有螺旋滑道，顶层螺旋滑道外侧壁与旋转轴之间的距离大于出料口一与旋转轴之间的距离，所述旋转轴的转动方向与螺旋滑道的旋向相反；所述药粉储箱上端设有进料口，所述药粉储箱底部设有穿过旋转轴一侧的裹料箱上端面的出料口二；所述裹料箱底部设有出料口三，所述出料口三下端连接倾斜设置的出料管，所述出料管底部均匀布有细滤孔，所述药粉收集组件包括固定在出料管底部下方的收集槽，所述收集槽底面板倾斜设置，所述收集槽对应底面板的低侧端设有收集盒，所述收集盒内设有连接收集槽的抽吸口，所述收集盒另一端设有连接到药粉储箱上的返送管，所述返送管上设有抽吸泵；

所述出料整粒机构包括连接于出料管出口端的旋转箱，所述旋转箱侧壁为外凸的弧形，所述旋转箱底部内侧面为斜面，且旋转箱底部内侧面的低侧端设有向下延伸的出料口四，所述出料口四上设有开关阀，所述旋转箱底部中心处连接转动电机的输出轴，所述旋转箱与出料管的连接处设有轴承。

进一步地，所述步骤(ⅱ)中填充剂的取用量占填充剂总量的五分之三到十分之七，所述崩解剂的取用量占崩解剂总量的二分之一到三分之二。考虑到葡萄糖含量较少，要想制得芯粒，则为了便于操作，需要多采用填充剂来保证一定的体积，但芯粒的崩解速度不需过快，故而崩解剂不需采用较多。

进一步地，所述裹料整粒装置的振动筛上的漏孔呈正六边形结构排布，每个漏孔周圈都围绕有六个漏孔，所述漏孔间的间隙处上凸形成锥形。如此设置，可使得振动筛结构齐整，便于加工制作，还有利于促进芯粒落入漏孔内。

进一步地，所述螺旋滑道外侧壁与旋转轴之间的距离由上至下渐小，所述出料口二为条形口，且各层螺旋滑道的相应侧部分均位于条形口的覆盖面内。考虑到后期随着芯粒表面裹的药粉的增多，其在螺旋轨道上滚动的速率越慢，如前述设置后，可使得螺旋滑道的斜度逐步增加，从而便于保障药物颗粒顺利滚出螺旋滑道；且螺旋滑道各层在竖直方向上互不阻挡，将出料口二设为条形口后，药粉能直接落在螺旋滑道相应侧的各层，便于补充药粉。

进一步地，所述旋转轴上端连接裹料箱内部顶面，旋转轴下端依次穿过出料口三、出料管底部及收集槽底面板并延伸至转动电机一侧，所述旋转轴下端连接有固定在转动电机上的固定板，所述旋转轴上下端分别对应与裹料箱、固定板的连接处和旋转轴穿过出料管底部及收集槽底面板的位置均设有轴承，所述转动电机的输出轴上固定套装有小齿轮，所述旋转轴上固定套装有与小齿轮啮合的大齿轮。转动电机直接带动旋转箱和小齿轮转动，经大齿轮传动后，旋转轴发生转动，且其转速降低，符合实际需求。实现了由一个电机驱动两个部件，有利于节能，并降低生产成本。

3.有益效果

(1)本发明所提供的组合药物包括瑞格列奈和异戊巴比妥，异戊巴比妥作为一种与血浆蛋白结合率较高的药物会增加游离的瑞格列奈水平，促进与β细胞上受体的结合，更多的刺激胰腺释放胰岛素，从而使药物的降糖作用增强。当瑞格列奈代谢不完全时，体内游离的瑞格列奈蓄积较多，可能引起低血糖，而异戊巴比妥同时又作为一种诱导肝药酶增生的药物，前期游离的异戊巴比妥较少，可稍微加速瑞格列奈的代谢，防止体内游离的瑞格列奈水平上升过快，后期与血浆蛋白结合的异戊巴比妥开始发挥作用，促进体内蓄积的瑞格列奈的代谢，有利于防止低血糖。

(2)本发明所提供的组合药物包括水溶性膳食纤维，可促进肠胃吸收能力，加快瑞格列奈和异戊巴比妥的吸收，促进药物发挥作用；膳食纤维还可以延缓胃排空速度，延缓淀粉在小肠内的消化，降低餐后血糖，对2型糖尿病具有一定的抑制作用。

(3)本发明所提供的组合药物包括微量葡萄糖，因为同其他降血糖药物一样，服用瑞格列奈可能会引起低血糖，与其他降血糖药物配合服用，还会提高低血糖发生的可能；微量的葡萄糖在瑞格列奈发挥降血糖作用后，可帮助提升一点血糖，防止发生低血糖。而水溶性膳食纤维又能延缓葡萄糖在小肠内的吸收，防止体内血糖回升过快，使得人体内血糖变动幅度较小。

(4)本发明所提供的组合药物的制备方法中先将葡萄糖和部分填充剂以及一些辅料制成药物芯粒，然后将瑞格列奈、异戊巴比妥和水溶性膳食纤维粉料裹在药物芯粒上，再制成药物颗粒，或者加工制成胶囊或片剂。该药物服用后，瑞格列奈和异戊巴比妥在胃内先被消化吸收，发挥降糖作用，水溶性膳食纤维同时发挥作用；待药物到达小肠后，因为水溶性膳食纤维不被人体吸收，继续发挥作用；葡萄糖才主要开始被吸收，此时，药物的降糖作用发挥至后期，葡萄糖可提升一点血糖，可防止葡萄糖提前作用导致人体血糖过高。符合作用机理要求。

(5)本发明所提供的组合药物的制备方法中采用的裹料整粒装置包括依次连接的进料整粒机构、润湿机构、裹料机构及出料整粒机构，芯粒在进料整粒机构内进行筛分整粒，得到粒径基本统一的芯粒；然后经润湿机构被润湿液润湿后，在裹料机构内裹上混合粉，最后经出料整粒机构整粒后，得到瑞格列奈组合药物颗粒，符合实际操作步骤，实现步骤间的连续处理，减少人工。

(6)本发明的裹料整粒装置中进料整粒机构内设有的振动筛上遍布有呈圆柱形的漏孔，漏孔间的间隙处上凸，漏孔内固定有呈倒置的圆台形的切割刀组，切割刀组包括由上至下等间距布有的若干个半径渐小的环形刀片及沿其周圈等间距设置的连接各环形刀片的连杆，环形刀片的刀刃朝上设置，粒径稍小的芯粒可直接从漏孔落下，即使接触环形刀片，只会在表面出现刮痕，不会产生切割效果，而粒径较大的芯粒堵在漏孔内，芯粒与环形刀片之间的压力较大，在振动筛的振动作用下，会对芯粒进行切割，使得芯粒粒径缩小，从而便于芯粒粒径的统一。进料整粒机构内还设有位于振动筛正下方的滤板及位于滤板正下方的渣料收集箱，切削废料从环形刀片一侧的间隙直接由漏孔落下，然后通过滤板直接下落至渣料收集箱中，可送回芯粒的制粒装置重新制粒，可避免药物浪费。

(7)本发明的裹料整粒装置中裹料机构内设有的螺旋滑道，裹料箱的上端和下端分别对应设有药粉储箱和药粉收集组件，将混合粉倒入药粉储箱内，药粉经出料口二落入裹料箱内的螺旋滑道上，润湿后的芯粒落入裹料箱内的螺旋滑道顶层，并沿螺旋滑道向下滚动，进行裹料；同时，旋转轴带动螺旋滑道进行与与螺旋滑道旋向相反的转动，使得螺旋滑道上的药物颗粒产生微量腾空的效果，有利于促使药物颗粒裹料均匀，并能促进药物颗粒的下落。药粉收集组件一端设有连接到药粉储箱上的返送管，能将未裹在芯粒上的药粉收集后重新送入药粉储箱，可避免药物浪费。

综上，本发明所提供的组合药物具有较好的平衡效果，既能提供较强的降糖作用，又能防止增加低血糖这一副作用产生的可能；本发明所提供的组合药物的制备方法将药物分成芯粒和外层两部分，贴合药物作用机理要求；该制备方法中采用的裹料整粒装置结构合理，符合实际操作要求，可获得质量较好的组合药物，还能避免药物浪费。

附图说明

图1为本发明中裹料整粒装置的外部结构示意主视图；

图2为本发明中裹料整粒装置的内部结构示意图；

图3为本发明中裹料整粒装置的外部结构示意俯视图；

图4为振动筛4的俯视图；

图5为图4中b-b截面的结构示意图；

图6为图5中区域a的放大示意图。

附图标记：1-整粒箱，2-进料漏斗，3-渣料收集箱，4-振动筛，5-滤板，6-振动电机，7-弹簧，8-漏孔，9-环形刀片，10-输送滑道，11-接料框，12-润湿箱，13-雾化喷头，14-储液箱，15-出料口一，16-裹料箱，17-药粉储箱，18-旋转轴，19-螺旋滑道，20-进料口，21-出料口二，22-出料口三，23-出料管，24-细滤孔，25-收集槽，26-收集盒，27-返送管，28-抽吸泵，29-旋转箱，30-出料口四，31-开关阀，32-转动电机，33-轴承，34-固定板，35-小齿轮，36-大齿轮，37-连杆。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

一种瑞格列奈组合药物，包括如下质量份数的组分：

瑞格列奈1份；

异戊巴比妥1份；

水溶性膳食纤维2份；

葡萄糖0.2份；

填充剂60份；

崩解剂4份；

粘合剂2份；

精氨酸2份。

具体地：

所述水溶性膳食纤维为低聚乳糖。

所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素的组合物，所述甘露醇和微晶纤维素的比为1:1(包括本比例及以下所述比例均为体积比)。

所述崩解剂为低聚代羟丙基纤维素。

所述粘合剂为聚维酮和羟丙基甲基纤维素的组合物，聚维酮和羟丙基甲基纤维素的比为1：2。

上述瑞格列奈组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)粉碎过筛：先分别将各组分原料一一粉碎并过筛，其中，葡萄糖过80目筛，瑞格列奈和异戊巴比妥过120目筛，其他组分原料过100目筛；

(ⅱ)制粒：取用填充剂总量的五分之三的填充剂，崩解剂总量的二分之一的崩解剂，与葡萄糖混合均匀后，制粒并干燥，得到芯粒；

(ⅲ)裹料准备：将瑞格列奈、异戊巴比妥、水溶性膳食纤维及剩余的填充剂混合均匀，得混合粉；将粘合剂、精氨酸和剩余的崩解剂溶于水，制成润湿液；

(iv)裹料整粒：先用步骤(ⅲ)中所得润湿液将步骤(ⅱ)所得芯粒润湿，然后将步骤(ⅲ)所得混合粉均匀包裹在芯粒表面，再进行整粒后，得到组合药物颗粒；

(v)成型加工：将步骤(iv)中所得组合药物颗粒直接包装，制得瑞格列奈组合药物丸剂。

实施例2

一种瑞格列奈组合药物，包括如下质量份数的组分：

瑞格列奈2份；

异戊巴比妥1.5份；

水溶性膳食纤维3份；

葡萄糖0.3份；

填充剂56份；

崩解剂8份；

粘合剂2份；

精氨酸1份。

具体地：

所述水溶性膳食纤维为低聚木糖和羟甲基纤维素的混合物，低聚木糖和羟甲基纤维素的比为2:3。

所述填充剂为甘露醇。

所述崩解剂为羟甲基淀粉钠和交联羟甲基纤维素钠的组合物，羟甲基淀粉钠和交联羟甲基纤维素钠的比为1:1。

所述粘合剂为聚维酮、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素的组合物，它们的比为1:1:2。

上述瑞格列奈组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)粉碎过筛：先分别将各组分原料一一粉碎并过筛，其中，葡萄糖过80目筛，瑞格列奈和异戊巴比妥过120目筛，其他组分原料过100目筛；

(ⅱ)制粒：取用填充剂总量的十分之七的填充剂，崩解剂总量的三分之二的崩解剂，与葡萄糖混合均匀后，制粒并干燥，得到芯粒；

(ⅲ)裹料准备：将瑞格列奈、异戊巴比妥、水溶性膳食纤维及剩余的填充剂混合均匀，得混合粉；将粘合剂、精氨酸和剩余的崩解剂溶于水，制成润湿液；

(iv)裹料整粒：先用步骤(ⅲ)中所得润湿液将步骤(ⅱ)所得芯粒润湿，然后将步骤(ⅲ)所得混合粉均匀包裹在芯粒表面，再进行整粒后，得到组合药物颗粒；

(v)成型加工：将步骤(iv)中所得组合药物颗粒装入硬胶囊壳中，制得胶囊剂。

实施例3

一种瑞格列奈组合药物，包括如下质量份数的组分：

瑞格列奈3份；

异戊巴比妥2份；

水溶性膳食纤维4份；

葡萄糖0.4份；

填充剂55份；

崩解剂6份；

粘合剂3份；

精氨酸2份。

具体地：

所述水溶性膳食纤维为低聚乳糖、低聚木糖和果胶的混合物，它们的比为2:3:2。

所述填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉的组合物，它们的比为3:4。

所述崩解剂为羟甲基淀粉钠。

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。

本发明还提供了一种上述瑞格列奈组合药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(ⅰ)粉碎过筛：先分别将各组分原料一一粉碎并过筛，其中，葡萄糖过80目筛，瑞格列奈和异戊巴比妥过120目筛，其他组分原料过100目筛；

(ⅱ)制粒：取用填充剂总量的五分之三的填充剂，崩解剂总量的三分之二的崩解剂，与葡萄糖混合均匀后，制粒并干燥，得到芯粒；

(ⅲ)裹料准备：将瑞格列奈、异戊巴比妥、水溶性膳食纤维及剩余的填充剂混合均匀，得混合粉；将粘合剂、精氨酸和剩余的崩解剂溶于水，制成润湿液；

(iv)裹料整粒：先用步骤(ⅲ)中所得润湿液将步骤(ⅱ)所得芯粒润湿，然后将步骤(ⅲ)所得混合粉均匀包裹在芯粒表面，再进行整粒后，得到组合药物颗粒；

(v)成型加工：将步骤(iv)中所得组合药物颗粒经过压片，制得片剂。

实施例4

一种瑞格列奈组合药物，包括如下质量份数的组分：

瑞格列奈4份；

异戊巴比妥2.5份；

水溶性膳食纤维5份；

葡萄糖0.4份；

填充剂53份；

崩解剂5份；

粘合剂1份；

精氨酸3份。

具体地：

所述水溶性膳食纤维为羟甲基纤维素。

所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的组合物，它们的比为3:4:4。

所述崩解剂为羟甲基淀粉钠和低聚代羟丙基纤维素的组合物，它们的比为3:5。

所述粘合剂为羟甲基纤维素钠。

本发明还提供了一种上述瑞格列奈组合药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(ⅰ)粉碎过筛：先分别将各组分原料一一粉碎并过筛，其中，葡萄糖过80目筛，瑞格列奈和异戊巴比妥过120目筛，其他组分原料过100目筛；

(ⅱ)制粒：取用填充剂总量的十分之七的填充剂，崩解剂总量的二分之一的崩解剂，与葡萄糖混合均匀后，制粒并干燥，得到芯粒；

(ⅲ)裹料准备：将瑞格列奈、异戊巴比妥、水溶性膳食纤维及剩余的填充剂混合均匀，得混合粉；将粘合剂、精氨酸和剩余的崩解剂溶于水，制成润湿液；

(iv)裹料整粒：先用步骤(ⅲ)中所得润湿液将步骤(ⅱ)所得芯粒润湿，然后将步骤(ⅲ)所得混合粉均匀包裹在芯粒表面，再进行整粒后，得到组合药物颗粒；

(v)成型加工：将步骤(iv)中所得组合药物颗粒装入硬胶囊壳中，制得胶囊剂。

实施例5

一种瑞格列奈组合药物，包括如下质量份数的组分：

瑞格列奈5份；

异戊巴比妥3份；

水溶性膳食纤维5份；

葡萄糖0.5份；

填充剂50份；

崩解剂10份；

粘合剂3份；

精氨酸1份。

具体地：

所述水溶性膳食纤维为果胶。

所述填充剂为预胶化淀粉。

所述崩解剂为羟甲基淀粉钠、低聚代羟丙基纤维素、交联羟甲基的组合物，它们的比为3:4:5。

所述粘合剂为聚维酮、羟甲基纤维素钠的组合物，它们的比为3:2。

本发明还提供了一种上述瑞格列奈组合药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(ⅰ)粉碎过筛：先分别将各组分原料一一粉碎并过筛，其中，葡萄糖过80目筛，瑞格列奈和异戊巴比妥过120目筛，其他组分原料过100目筛；

(ⅱ)制粒：取用填充剂总量的十分之七的填充剂，崩解剂总量的三分之二的崩解剂，与葡萄糖混合均匀后，制粒并干燥，得到芯粒；

(ⅲ)裹料准备：将瑞格列奈、异戊巴比妥、水溶性膳食纤维及剩余的填充剂混合均匀，得混合粉；将粘合剂、精氨酸和剩余的崩解剂溶于水，制成润湿液；

(iv)裹料整粒：先用步骤(ⅲ)中所得润湿液将步骤(ⅱ)所得芯粒润湿，然后将步骤(ⅲ)所得混合粉均匀包裹在芯粒表面，再进行整粒后，得到组合药物颗粒；

(v)成型加工：将步骤(iv)中所得组合药物颗粒经过压片，制得片剂。

上述各实施例中的步骤(iv)中均采用了一种裹料整粒装置，其结构如下：

所述裹料整粒装置包括依次连接的进料整粒机构、润湿机构、裹料机构及出料整粒机构，

如图1所示，所述进料整粒机构包括整粒箱1及分别对应连接于整粒箱1上端和下端的进料漏斗2和渣料收集箱3，如图2所示，所述整粒箱1内设有振动筛4及位于振动筛4正下方且周边贴附整粒箱1内侧壁的滤板5，所述振动筛4周边与整粒箱1内侧壁之间的间隙小于药物颗粒的粒径，如图3所示，所述振动筛4一侧连接位于整粒箱1外部的振动电机6，且振动筛4对应振动电机6的相对侧设有连接到整粒箱1侧壁上的弹簧7，所述振动筛4上遍布有呈圆柱形的漏孔8，所述漏孔8间的间隙处上凸，所述漏孔8内固定有呈倒置的圆台形的切割刀组，所述切割刀组包括由上至下等间距间隙式布有的若干个半径渐小的环形刀片9及沿其周圈等间距设置的连接各环形刀片9的连杆37，所述环形刀片9的刀刃朝上设置；所述滤板5倾斜设置，所述滤板5上布有孔径小于芯粒的大滤孔，所述滤板5的低侧端对应的整粒箱1侧壁上固定有延伸至整粒箱1外侧的输送滑道10；所述整粒箱1底部由周边向中部渐低，所述渣料收集箱3进口端连接于整粒箱1底部中心处，所述渣料收集箱3内设有接料框11；

所述润湿机构包括连接于输送滑道10出口端的润湿箱12，所述润湿箱12内侧壁沿其周圈等间距设有至少两列雾化喷头13，所述雾化喷头13均通过连管连接位于润湿箱12外侧的储液箱14，所述润湿箱12底部由周边向中部渐低，且润湿箱12底部中心处设有出料口一15；

所述裹料机构包括连接于出料口一15下方的裹料箱16及分别对应连接于裹料箱16上端和下端的药粉储箱17和药粉收集组件，所述裹料箱16内中心轴线上设有旋转轴18，所述旋转轴18上缠绕式固定有螺旋滑道19，顶层螺旋滑道19外侧壁与旋转轴18之间的距离大于出料口一15与旋转轴18之间的距离，所述旋转轴18的转动方向与螺旋滑道19的旋向相反；所述药粉储箱17上端设有进料口20，所述药粉储箱17底部设有穿过旋转轴18一侧的裹料箱16上端面的出料口二21；所述裹料箱16底部设有出料口三22，所述出料口三22下端连接倾斜设置的出料管23，所述出料管23底部均匀布有细滤孔24，所述药粉收集组件包括固定在出料管23底部下方的收集槽25，所述收集槽25底面板倾斜设置，所述收集槽25对应底面板的低侧端设有收集盒26，所述收集盒26内设有连接收集槽25的抽吸口，所述收集盒26另一端设有连接到药粉储箱17上的返送管27，所述返送管27上设有抽吸泵28；

所述出料整粒机构包括连接于出料管23出口端的旋转箱29，所述旋转箱29侧壁为外凸的弧形，所述旋转箱29底部内侧面为斜面，且旋转箱29底部内侧面的低侧端设有向下延伸的出料口四30，所述出料口四30上设有开关阀31，所述旋转箱29底部中心处连接转动电机32的输出轴，所述旋转箱29与出料管23的连接处设有轴承33。

如图4所示，所述裹料整粒装置的振动筛4上的漏孔8呈正六边形结构排布，每个漏孔8周圈都围绕有六个漏孔8，如图5所示，所述漏孔8间的间隙处上凸形成锥形。如此设置，可使得振动筛4结构齐整，便于加工制作，还有利于促进芯粒落入漏孔8内。

如图2所示，所述螺旋滑道19外侧壁与旋转轴18之间的距离由上至下渐小，所述出料口二21为条形口，且各层螺旋滑道19的相应侧部分均位于条形口的覆盖面内。考虑到后期随着芯粒表面裹的药粉的增多，其在螺旋轨道上滚动的速率越慢，如前述设置后，可使得螺旋滑道19的斜度逐步增加，从而便于保障药物颗粒顺利滚出螺旋滑道19；且螺旋滑道19各层在竖直方向上互不阻挡，将出料口二21设为条形口后，药粉能直接落在螺旋滑道19相应侧的各层，便于补充药粉。

如图2所示，所述旋转轴18上端连接裹料箱16内部顶面，旋转轴18下端依次穿过出料口三22、出料管23底部及收集槽25底面板并延伸至转动电机32一侧，所述旋转轴18下端连接有固定在转动电机32上的固定板34，所述旋转轴18上下端分别对应与裹料箱16、固定板34的连接处和旋转轴18穿过出料管23底部及收集槽25底面板的位置均设有轴承33(收集槽25底面板上的轴承33为密封轴承)，所述转动电机32的输出轴上固定套装有小齿轮35，所述旋转轴18上固定套装有与小齿轮35啮合的大齿轮36。转动电机32直接带动旋转箱29和小齿轮35转动，经大齿轮36传动后，旋转轴18发生转动，且其转速降低，符合实际需求。实现了由一个电机驱动两个部件，有利于节能，并降低生产成本。

上述裹料整粒装置的具体作用过程为：

(1)进料整粒：将芯粒从进料漏斗2投入，芯粒进入整粒箱1后先落在振动筛4上，粒径稍小的芯粒可直接从漏孔8落下，即使接触环形刀片9，只会在表面出现刮痕，不会产生切割效果，而粒径较大的芯粒堵在漏孔8内，芯粒与环形刀片9之间的压力较大，在振动筛4的振动作用下，会对芯粒进行切割，使得芯粒粒径缩小，从而便于芯粒粒径的统一；芯粒和切削废料穿过振动筛4后落在滤板5上，切削废料穿过滤板5直接落入渣料收集箱3中，可送回芯粒的制粒装置重新制粒，避免药物浪费；而芯粒从滤板5低侧端进入输送滑道10内；

(2)润湿：芯粒从输送滑道10进入润湿箱12，在润湿箱12内自由下落，将润湿液盛装在储液箱14内，润湿液经雾化喷头13雾化后并喷出，对芯粒进行润湿；

(3)裹料：将混合粉倒入药粉储箱17内，药粉经出料口二21落入裹料箱16内的螺旋滑道19上，润湿后的芯粒落入裹料箱16内的螺旋滑道19顶层，并沿螺旋滑道19向下滚动，进行裹料；同时，旋转轴18带动螺旋滑道19进行与与螺旋滑道19旋向相反的转动，使得螺旋滑道19上的药物颗粒产生微量腾空的效果，有利于促使药物颗粒裹料均匀，并能促进药物颗粒的下落；未裹在芯粒上的药粉和药物颗粒一起从出料口三22进入出料管23，药物颗粒沿出料管23滚动，药粉穿过出料管23底部的细滤孔24，落入收集槽25内，启动抽吸泵28，收集盒26内的抽吸口对收集槽25进行抽吸，将未裹在芯粒上的药粉吸入收集盒26内，并从返送管27重新送入药粉储箱17内，可避免药物浪费；

(4)整粒：出料管23内的药物颗粒落入旋转箱29内，启动转动电机32，带动旋转箱29快速转动，在离心力作用下，药物颗粒不断碰撞旋转箱29侧壁，因为旋转箱29侧壁为外凸的弧形，使得药物颗粒表面的药粉被压实，且颗粒球度较好；打开出料口四30上的开关阀31后，整粒后的药物颗粒即可排出。

由上述内容可知，本发明所提供的组合药物的制备方法将药物分成芯粒和外层两部分，贴合药物作用机理要求；该制备方法中采用的裹料整粒装置结构合理，符合实际操作要求，可获得质量较好的组合药物，还能避免药物浪费。

本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求范围内。