专利名称:6-取代的雌二醇衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及6-取代的雌二醇化合物的组合物及其制备和使用方法，包括但不限 于的6-烷氧基烷基雌二醇化合物。特别的，本申请涉及(8R或S，9S，13R或S，14S，17R或 S)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氢环戊[a]菲(phenantherene)-3,17-二醇的 0 或幻6羟甲基-、0 或幻6甲氧基甲基-、0 或幻6甲基羟基胺或6氨基烷基衍生物的 化合物及其药学上可接受的盐，或如本文阐述或描述的其前药。本发明还涉及含有此类化 合物(在体外或体内存在)的药物组合物，其用于诊断应用以及治疗增殖性病症诸如癌症。
背景技术：
假定其侵入周围组织并转移至体内远端器官的趋势，增殖性细胞障碍，诸如特别 是肿瘤和原发性恶性肿瘤{本文的癌症}是疑难的。迄今为止，最常用的治疗瘤形成，特别 是瘤形成的实体瘤形式的方法包括手术操作、放射治疗、药物化学治疗及前述方法的组合。
由于每年超过百万的经诊断的癌症病例，并且在美国每年声称有超过50万生命 患有癌症，所以对这类病症的新治疗方式的需求增加。前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌仍然是 男性中最常见的癌症；而乳腺癌，结肠直肠癌和肺癌是女性中最常见的癌症。
近年来，在控制这些病症中取得了显著进展。在癌症临床处理中的成功实例中的 至少一个是早期的诊断和目前正用于原发性乳腺癌治疗选择。另一个是应用在其受体位点 或其合成点阻断雌激素作用的有效的并且无毒性的抗雌激素药。
显然对雌激素受体功能和活性、结构和功能的研究是众多近期研究的主题。雌激 素受体属于一个结构上相关的配体-可诱导转录因子大家族，包括已知为核受体的类固醇 受体、甲状腺/类视黄醇受体、维生素D受体。虽然尚未描述出核受体的真实配体，但存在 能够与此类受体结合并引起细胞响应的不同的小分子。
雌激素以及雌激素受体调节剂与分成α和β这两类的雌激素受体结合形成分离 的分子复合物，所述复合物通过调节靶基因的表达产生多向性组织特异性效应。与配体结 合的雌激素受体在多种分子通路中作为关键转录因子起作用，并且调节ER表达水平在决 定细胞生长潜能中是重要的。
尽管这两种类型的受体均与雌激素结合，但与其它激动剂和拮抗剂相同，这两种 受体在机体内具有明显不同的局部浓度。除α和β型之间的一些结构差异外，当与雌激素形成复合物时，两者显示出相反的信号，存在雌激素受体α (ERa)时雌激素激活转录， 而存在雌激素受体β (ERi3)时抑制转录。
他莫昔芬是主要的首选雌激素受体调节剂之一，它们已经成为用于乳腺癌激素治 疗的一线疗法，既用于辅助治疗，又可用于治疗转移性疾病。他莫昔芬为结合雌激素受体的 雌二醇的竞争性抑制剂，所述的雌激素受体抑制其雌激素结合DNA上的雌激素结合元件。 他莫昔芬对雌激素受体的结合作用显著改变雌激素受体的结构构型，使结合位点对任何内 源性雌激素都丧失功能。受体的该结构形变可以解释与他莫昔芬应用有关的严重副作用。
他莫昔芬的至少另一个缺点在于其对非雌激素依赖性肿瘤无效并且在绝经前女 性中效果降低。此外，他莫昔芬在生理条件下经历异构化，从治疗有效的抗雌激素化合物异 构化为能够刺激雌激素依赖性肿瘤细胞生长的雌激素异构体，后者在特别是患有雌激素依 赖性肿瘤的患者中产生了不期望的临床结果。
美国专利No. 4，732，904公开了其它类型的通常已知为腙化合物的雌激素受体拮 抗剂。认为这些抗雌激素的腙化合物在生理条件下不异构化为雌激素化合物，因此不存在 所观察到的他莫昔芬的副作用。这些腙化合物被建议作为雌激素依赖性乳腺癌的替代治 疗。其中取代的二苯甲酮硝基苯基腙，诸如4，4' -二羟基二苯甲酮_2，4-二硝基苯腙被描 述为是优良的。
受体和抗雌激素剂，诸如基于腙的化合物或他莫昔芬的复合物可以以非典型的方 式结合于核染色质，结合时间长于普通的激素受体复合物。抗雌激素剂还能够耗尽胞浆中 的游离受体。这些效果中的任一种或两者能够严重影响雌激素依赖性肿瘤的持续生长。
对芳香酶抑制剂在特异性阻断雌激素局部产生中的应用的关注已经增加，所述的 雌激素的局部产生主要促成激素应答性疾病，例如乳腺癌。将芳香酶(CYP19)描述为将绝 经前和绝经后女性中的雄激素转化成雌激素的主要酶。将通过芳香酶抑制作用造成的雌激 素消耗描述为患有激素依赖性乳腺癌的某些绝经患者的有效和选择性疗法。
依西美坦(作为阿诺新销售，在化学上描述为6-亚甲基雄留(andr0Sta)-l，4-二 烯-3，17-二酮)并且作为不可逆的留体芳香酶失活剂起作用。它被认为作为芳香酶的假 底物起作用并且被加工成不可逆结合该酶的活性位点的中间体，从而使其失活。美国专利 US4, 808，616和US4, 904，650中公开了 6-亚烷基雄甾_1，4_ 二烯-3，17-二酮衍生物，例如 依西美坦以及其制备方法，将该文献教导的内容完整地引入本文。美国专利US4，876，045 中公开了制备雄留-1，4-二烯-3，17-二酮类的6-亚甲基衍生物的方法。美国专利 US4, 990，635中公开了制备雄甾_1，4- 二烯-3，17- 二酮类的6-亚甲基衍生物的方法。
可用于制备依西美坦的中间体的制备在美国专利US3，274，176中公开。在 德国专利DD 258820中，由雄留-1，4-二烯-3，17-二酮通过1，3_ 二吡咯烷并雄甾 (dipyrrolidinoandrosta) -3，5- 二烯-17-酮制备 6-羟甲基-雄甾-1,4- 二烯-3，17- 二 酮。
于2005年1月14提交的共同未决的国际申请PCT/US2005/001M8(PCT公开号 W02005/070951)中也描述了用于制备依西美坦的中间体的制备方法，将该申请完整地引入
本文作为参考。依西美坦的结构如下所示。
权利要求
1.具有下列结构的化合物
2.权利要求
1的化合物，其中X选自由-C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、葡萄 糖醛酸苷、-NH2, -SO2NH2, -C00H、- (CH2)nSCH3、-(CH2)n-0_CH3、-(CH2)n-O-NH2, -NH(CH2)nCH3^ NH(CH2)n0CH3、-N(CH3)2、-(CH2)n(NH) CH20H、_ (CH2)nNHCOOH 组成的组，并且更进一步地其中 R1 和&独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基。
3.权利要求
2的化合物，其中R1和&独立地为氢或甲基并且在3和17位是单键。
4.权利要求
3的化合物，其中R1是氢。
5.权利要求
1的化合物，其中X是R或S立体异构体的形式。
6.权利要求
2的化合物，其中礼、&和民独立地是氢、甲基或乙基。
7.权利要求
6的化合物，其中符号―表示形成R或S立体异构体的键。
8.具有下列结构的化合物R2 X其中R1选自下列组成的组H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基；并且 Z 选自下列组成的组=0、-0H、S、-SH、-NHS02、= CN、= NC0(CH2)n ； & 选自下列组成的组=C1-C6 烷基、-SH、-NO2, -CN、-SCN、-NH2, -SO2 烧 基、-B (OH)2, -NHC ( = S) CH3 和-NHNH2 ；X选自下列组成的组=C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2,= CHOCH3> -COO 盐、-SCH3> -CH(CH2)nC00CH3> -(CH2)n-O-CH3^ -CH2OH, -(CH2)n-O-NH2, -NH(CH2) nCH3、NH(CH2)nOCH3 ；并且R3选自下列组成的组=IC1-C6烷基、取代的烷基、卤素和卤代烷基； R4选自下列组成的组-OH、-H、-C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸酯、葡萄 糖醛酸苷、苯基或取代的苯基、-NH2, -N(CH2)n ；磷酸酯基或次磷酸酯基；并且Y选自下列组成的组=0,-0H,-H,-C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸酯、
9.权利要求
8的化合物，其中&是C1-C6烷基或取代的烷基。
10.权利要求
9的化合物，其中&和R7独立地选自由氢、甲基组成的组。
11.权利要求
9的化合物其中&是甲基或氢并且礼、&、R3、R4是氢。
12.具有下列结构的化合物
13.权利要求
12的化合物，其中R1是H、C1-C6烷基或取代的烷基。
14.权利要求
13的化合物，其中队是甲基或氢并且礼、&、R3、R4是氢。
15.具有下列结构的化合物
16.权利要求
15的化合物，选自下列组成的组
17.药物组合物，含有权利要求
1的化合物和药学上可接受的载体，其中所述化合物含 有至少一种S对映异构体、R对映异构体、S非对映异构体或R非对映异构体。
18.药物组合物，含有权利要求
8的化合物和药学上可接受的载体，其中所述化合物含 有至少一种S对映异构体、R对映异构体、S非对映异构体或R非对映异构体。
19.药物组合物，含有权利要求
12的化合物和药学上可接受的载体，其中所述化合物 含有至少一种S对映异构体、R对映异构体、S非对映异构体或R非对映异构体。
20.药物组合物，含有权利要求
15的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其 中所述化合物含有至少一种S对映异构体、R对映异构体、S非对映异构体或R非对映异构 体。
21.根据权利要求
1中任一项的药物组合物，其中所述化合物是在3和17位分离的S 或R非对映异构体，并且所述组合物基本上不含所述位置的其它非对映异构体。
22.抑制癌细胞生长的方法，包括提供癌细胞的生长；并且将所述癌细胞与权利要求
1的化合物接触，所述化合物的量至少足以部分抑制所述生长。
23.权利要求
22的方法，其中所述化合物具有下列结构其中
24.权利要求
23的方法，其中所述癌生长细胞包括选自由下述组成的实体瘤的实体 瘤乳腺、胰腺、肺、结肠、前列腺、卵巢、脑、肝、脾、肾、淋巴结、小肠、血细胞、骨、胃、子宫内 膜、睾丸、卵巢、中枢神经系统、皮肤、头和颈、食管和骨髓癌。
25.权利要求
对的方法，其中所述化合物在药学上适合的载体中。
26.权利要求
M的方法，其中所述实体瘤选自由雌激素依赖性和雌激素非依赖性肿瘤 组成的组。
27.权利要求
沈的方法，其中所述实体瘤是雌激素非依赖性肿瘤。
28.抑制癌细胞生长的方法，包括向有此需要的患者的部位给予具有选自下组式的 化合物
29.在哺乳动物宿主中抑制实体肿瘤生长的方法，包括给予所述宿主治疗有效量的具 有下列结构的化合物
30.权利要求
四的方法，其中哺乳动物宿主是人。
31.权利要求
30的方法，其中实体瘤生长表示与选自下述组成的组的癌有关的实体 瘤乳腺、胰腺、肺、结肠、前列腺、卵巢、脑、肝、脾、肾、淋巴结、小肠、血细胞、骨、胃、子宫内 膜、睾丸、卵巢、中枢神经系统、皮肤、头和颈、食管和骨髓癌。
32.权利要求
四的方法，其中所述实体瘤选自由雌激素依赖性和雌激素非依赖性肿瘤 组成的组。
33.权利要求
32的方法，其中所述实体瘤是雌激素非依赖性肿瘤。
专利摘要
其中R1和Z如上所述，X选自下列组成的组C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3-CH(CH2)nCOOCH3、-(CH2)n-O-CH3、-CH2OH、-(CH2)n-O-NH2、-NH(CH2)nCH3、NH(CH2)nOCH3、-NH(CH2)nCHOH-COOH、-N(CH3)2、10(CH2)n(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)nNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)nN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)nNH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；R3选自下列组成的组H、C1-C6烷基、取代的烷基、卤素和卤代烷基；R4和Y独立地选自下列组成的组O、-OH、-H、-C1-C6烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、巨大基团、苯基或取代的苯基、环或杂环基、哌啶、哌嗪、吗啉、嘧啶、-NH2、20N(CH2)nCH3等，和所述化合物各自的对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐。
文档编号C12N5/09GKCN102076343SQ200980124997
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月3日
发明者J·亚格尔 申请人:安德斯有限责任公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan