专利名称:制备药丸制剂的方法
本发明涉及具有提高表观比重的药丸-制剂，和含有这种药丸-制剂的方法。
在制药学的缓释-制剂的发展中，目的是研究降低血液反射最高值，延长高效物浓度在治疗阶段内的时间。这样一种递给方式是有优点的，由于提高血液反射最高值副作用就减少，服用的间隔就延长。
对惯常的缓释方法使用同样量，不是每一种药物都同样适合的。例如若有一种药主要是在胃和肠前段(R.格罗
，制药工业，89页，1984，R.Groening，Pharm.Ind.46，S.89，1984)再吸入，(“限制再吸入”)就不能用惯常的缓释方法。在这种情况只是通过减少生物支配性，体外缓释在体内是明显的，(参阅图1和2)。
当在肠胃道内持续，尤其在胃中逗留时间延长，则这样的物质要缓释。这可以通过例如提高比重来进行。在美国专利4192985描述了制剂的例子，该制剂是由具有提高比重的药丸和不溶性的扩散膜所组成。这样的一个体系主要在小肠上进行游离分解。因为布小肠中的逗留时间是因许多因素而变化，这样一种用药原则，药物仅仅在相当短的胃-肠段中再吸收，是不可用的。
意外的发现，具有提高的比重并包有抗胃液包衣的药丸对具有限制再吸入的物质缓释是十分适宜的。〔用阿西美辛的一种抗胃液的药丸制剂与不缓释的阿西美辛在两个健康的活体模型上进行体内比较，表明血反射最大值从约4推迟到约8个小时而没有减弱相对的生物可支配性(参阅第3图)〕。
因此本发明涉及药丸-制剂，其特征是
a)至少含有一种高效物质，一种粘合剂和一种增重剂，
b)包上一层抗胃液的包料，或者在有抗胃液包料存在时，进行粒化而颗粒能被抗胃液包料包住，
c.具有从1.4到2.4的表观比重，
d.表明其直径为0.2-1.8毫米。
选用的表观比重是1.5-1.8，最好的是1.6。
药丸-制剂，按重量计，含有高效物质量为0.1到80%。增重剂的浓度，按重量计，为从20到98%而其它(加到100%)是由粘合剂和其它的添加剂如崩解剂等。所给的量是针对不包衣的药丸而言的。
药丸的比重能用加入特种的较重物质如TiO2，BaSO4，还原铁和氧化铁而调节的，增重剂加入量以不包衣药丸而言，按重量计最好在以40到70%之间。
按发明的药丸大小(直径)是在0.2到1.8毫米之间，较好的是0.8到1.5毫米，最好是0.5到1.25毫米。
将药丸与一种始药量相结合，这样得到的缓释药剂完全达到口服所要求的性质。
药丸-制剂可以压制成片剂或装入胶囊。这可以同时加入游离高效物质;以作为始药量而生效，始药量是以粉状，或以与其它添加物一起，或者也以在其它粉状物中的方式加入，加入量，按重量计算，占高效物总重量的10-60%，尤其选用的是按总药量的 1/3 作为始药量加入。如果治疗上要求，也能使用纯的药丸制剂。
如上所提及的，按发明的缓释方法对“限制再吸入”的药物表明是合适的。对不呈现有不利性质的物质这方法也有其优点。因为明显缩短显示的消耗。这是不需要举例的，这是在体外溶解速度和体内实验中优化的。在体内试验以前，只需要将纯的抗胃液的药丸制剂对相应的已商品化的制剂进行试验。从这血液反射值可以接着计算出在抗胃液的用药量和始药量之间的比例。
对本发明的药丸-制剂所选用的高效物质是阿西美辛(60-200毫克)，双氯芬酸(70-220毫克)，吲哚美辛(60-180毫克)或硝苯吡啶(10-60毫克)或者是它们的盐类，在括弧中给出的是选用量。
对药丸包衣，在原则上，只要包上的衣是可以抗胃液的每一种包料都可以使用，例如，纤维醋酸酯-酞酸酯，羟基丙基甲基纤维素-酞酸酯和其它纤维素-酞酸酯-衍生物，异丁烯酸和异丁烯酸酯的聚合产物(Eudragit
L和S)，异丁烯酸-甲基丙烯酸酯-共聚物(Eudragit
L 30D)。
药丸-制剂的不同表观比重能用有悬浮剂的比重并测试法进行，而在这悬浮剂中包衣是不溶解的。
药丸-制剂的制备是将高效物与增重剂，或许还有粘合剂进行混合，接着丸化或粒化。
粒化是例如按在“乌尔曼18卷，制药工艺，(Ullmann，Bd.18，Pharmazeutische Technologie)”中所给的进行。
湿润粒化
在湿润粒化中，将粉末混合物和一种液体加工成软料，然后将粒化液体干燥，蒸发或固体化后形成颗粒。这可分为
a)合成粒化
在震动中所得的粉状混合物通过在要求粒度的颗粒上用粒化液体喷洒。
在盘式粒化处理中要粒化的粉末混合物在倾斜的转动盘中进行。所形成的颗粒是球形的。在旋转包衣-粒化时，粉末混合物在气流中旋转，保持在震荡中并用粒化液体喷洒。在这里进一步也形成球形的颗粒。
b)解裂粒化
粉末混合物与粒化液体用搅拌器搅拌均匀，并使之湿透成为软料，将软料压经筛子或多孔转筒或多孔垫板，干燥后，过筛出所要求粒度的柱形或方形的颗粒。
作为粒化液体按高效物的溶解度，最常使用的是水，此外如水-醇-混合物或粘合剂溶液。适合的粘合剂是大分子物质如纤维素衍生物，明胶，淀粉，聚吡咯烷酮或藻酸盐。
熔融粒化
通过粉末成份的熔融并通过筛子成形生成烧结颗粒或熔融颗粒。
干燥粒化
在干燥粒化中粉末混合物在制片机中或滚筒中形成比较大的粗制品，就是形成饼状，粗的粉碎，筛出所要粒度的颗粒。这方法尤其适用于加工不耐热和对潮湿敏感的高效物质。
含有按发明药丸-制剂的片剂制备可以使用通常的片剂化方法(参阅例如乌尔曼，18卷，制药工艺，Ullmann，Bd.18，Pharmazeutische Technologie)。
药丸制剂或颗粒制剂在制成片剂时，有时有游离高效物质和其它添加物(始药量)，使用高压使之成压片。通过与相应的辅助剂相结合在片剂中每一高效物质几乎能确证对使用有必要的性质，而且还是确定的。
关于片剂的加利那斯(galenischen)性质，尤其是它在水中或在消化液中的分解，以及它的机械性能除制造方法以外还决定于有效物质和辅助物质的量和物理化学性质。
对片剂制备的辅助物质分为以下最重要的类别
填料例如，乳糖，蔗糖;
粘合剂例如，淀粉，明胶，糖，纤维素醚，聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮;
崩解剂例如，淀粉，淀粉醚，科利当(Kollidon
CL;
润滑剂和赋形剂例如，滑石，硬脂肪酸酯，硅酮;
控制流动剂例如，高分散的二氧化硅，滑石。
具有按发明药丸-制剂的胶囊制备，同样能按在“乌尔曼18卷，制药工艺(Ullmann，Bd.18，Pharmazeutische Technologie)”中所描述的方法进行。
通过在药丸或颗粒中的粘合剂，粘合剂浓度以及制备方法的变化，可以调节在小肠中药物的高效物质的溶解时间。
例如，如希望在小肠中能较迅速分解，可以添加一种崩解剂，如科利当(Kollidon
CL，淀粉，UAP，阿维塞尔(Avicel
等，或加入分解加速剂，如Aerosil
，表面活性剂等。
(科利当
CL＝网链聚乙烯吡咯烷酮
UAP＝超枝链淀粉
阿维塞尔
＝微晶纤维素
Aerosil
＝高分散SiO2)
抗胃液的包衣可以按通常包衣方法进行，例如，用旋转包衣和敞开的或封闭的包衣锅。例如，
始药量能以粉状混合物或以片剂状态与抗胃液的药丸一起装入胶囊(例如，10-60%的始药量，最好是总药量的 1/3 )。
在图中，在X-轴上是按小时表示的时间t。
在图2，3和4中Y-轴是血液反射值，以微摩尔/升表示。
图1表示由阿西美辛-扩散药丸的阿西美辛的体外释放。
USP搅槽法/900毫升
合成胃液100转/分
图2表示对阿西美辛和阿西美辛-扩散药丸的血液反射比较。
曲线A是阿西美辛-商品化药剂
曲线B，C和F描述了按现有技术的缓释研究。
图3表示了两个活体模型的血液反射比较。〔用抗胃液的药丸制剂和不缓释的阿西美辛在两个健康的活体模型中作体内比较，该比较指出血液反射极大从约4个小时延宕到约8个小时，而不减少相对的生物支配性。(看图3)〕
图4表示阿西美辛使用后的血液反射过程
方块＝缓释制剂
十字＝正常方式(不缓释的)
平均值(n＝4)
使用量＝90毫克高效物质
体内研究
通过人体内的研究能证实缓释效应，该研究是与不缓释的商用产品Rantudil
阿西美辛高效物质进行比较。
在图4可以看到血液反射曲线不同过程的平均值曲线(4个活体
模型)。
在不规则定义实验中对缓释制剂在大量活体模型上进行比较研究是重要的〔按J.迈埃尔，E.努尔施和施密特，欧洲临床药物杂誌，(J.Meier，E.Nulsch und R.Schmidt，Eur.J.Clin.Pharmacol)7，429，(1974);P.古绍，G.古西瑙特，G.洛尔萨，E.雷尔尼和J.赛萨特，欧洲临床药物杂誌，(P.Guissou，G.Guisinaud，G.Llorca，E.Lejeune und J.Sasard，Eur.J.Clin.Pharmacol.)24.667(1983)，R.范贝赛尔脱，T.B.强特拉马加，A.米里亚，P.J.谢贝尔，T.科克，C.德罗瓦斯，R.克拉普和S.汪，欧洲临床药物杂誌，(R.Verbesselt，T.B.Tjandramaga，A.Mullier，P.J.De Schepper，T.Cook，C.Derouwaux，R.Kramp und S.Hwang，Eur.J.Clin，Pharmacol.)24，563(1983)〕。
服用后对不同时间的血液反射极大时间(t极大)，最大血液反射浓度(C极大)，血液反射高度(微摩尔/升)，半吸收值时间，半值时间和缓释系数证明缓释制剂是可作为真正的缓释药剂，对不缓释药剂的不同性保证是用统计的。
权利要求
1、具有较高的表现比重的药丸制剂的制备方法，其特征在于，将至少一种高效物质、一种粘合剂和一种或多种增重剂混合，以不包衣药丸计，按重量比为0.1-80%的高效物，20-98%的增重剂和加到100%的粘合剂，得到表现比重为1.4-2.4并直径为0.2-1.8毫米的药丸制剂，其中部分粘合剂可以用其它添加物取代，混合、丸化并用一种抗胃液包料进行包衣。
2、按权利要求
1制备药丸制剂的方法，其特征在于，作为增重剂的是TiO2和(或)BaSO4，和(或)氧化铁和(或)还原铁。
3、按权利要求
1和2制备药丸制剂的方法，以不包衣药丸而言，按重量计含有40-70%的增重剂。
4、按权利要求
1，2和3制备药丸制剂的方法，其特征在于，其表观比重为1.5-1.8。
5、按权利要求
1，2，3和4制备药丸制剂的方法，其特征在于，含有阿西美辛，双氯芬酸，吲哚美辛和硝苯吡啶之一的高效物质。
6、按权利要求
1，2，3和4制备药丸制剂的方法，其特征在于，含有防治心脏-循环疾病、身体的漳碍，疼痛，关节性风湿病和/或糖尿病的高效物质。
7、按权利要求
1，2，3和4制备药丸制剂的方法，其特征在于，含有60-200毫克的阿西美辛或70-220毫克的双氯芬酸或60-180毫克的吲哚美辛或10-60毫克的硝苯吡啶。
8、按权利要求
1，2，3，4，5和6制备药丸制剂的方法，其特征在于，制成胶囊或片剂。
9、按权利要求
7的制备方法，其特征在于，除了药丸制剂外，胶囊或片剂还含有附加的游离态的药丸制剂的高效物，可以是粉末或与其它载体物质的混合粉末。
10、按权利要求
8制备方法，其特征在于，除了药丸制剂外，胶囊或片剂还含有按重量计占药丸制剂总高效物质量的10-60%的游离态的高效物质。
11、按权利要求
1的方法，其特征在于，至少一种高效物质在有抗胃液包料中粒化，颗粒再制成药丸，也可以用一种抗胃液包料包衣。
专利摘要
本发明涉及一种制备药丸制剂的方法，该制剂具有 a)至少含有一种高效物质，一种粘合剂和一种增重剂， b)包上一层抗胃液包料，或者在有抗胃液包料存在时进行了粒化，而颗粒能被抗胃液包料包住， c)有1.4-2.4的表观比重， d)直径为0.2-1.8毫米。
文档编号A61K9/20GK85102343SQ85102343
公开日1986年10月29日 申请日期1985年4月1日
发明者汉斯底特尔·德尔, 林霍尔德·克劳思, 德特莱弗席思特 申请人:特罗本维克有限公司和科隆分公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan