专利名称：:化合物的制作方法本发明涉及苯的衍生物，尤其是有二个6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基取代基和类似的6-氧代-1，4，5，6-四氢取代基的那类化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法、制备中用的中间体、作为治疗药剂的使用方法以及含这些化合物的药物组合物。本发明提供的化合物是一种磷酸二酯酶Ⅲ型抑制剂，可在需要抑制作用的情况下使用。所以，本发明提供的化合物是一种增强心肌收缩剂和血管扩张剂，对于治疗心血管疾病，尤其是充血性心力衰竭很有价值。此外，本发明提供的化合物能抑制血小板集聚，并具有抗血栓作用。还有，本发明提供的化合物是一种支气管扩张剂，可以用于治疗慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支气管炎疾病。本发明提供的化合物，大多是用于充血性心力衰竭的治疗，治疗这种疾病时，本发明提供的化合物具有非常好的活性。传统上，治疗充血性心力衰竭，使用，例如，异羟基毛地黄毒苷和毛地黄毒苷一类的强心苷和拟交感神经剂。已报导，这种强心苷有明显的毒性作用，并具有较低的治疗指数。拟交感神经剂通常不具备所需活性，口服效果不好。Amrinone是一种市场上感兴趣的化合物，据报导它是一种心肌收缩剂。口服时会出现不希望有的付作用，目前尚未找到其他服用方式。很清楚，需要继续寻找口服疗效好的活性心肌收缩剂。本发明提供的化合物是具有化学式(Ⅰ)的化合物以及这些化合物的可药用的盐，式中R1是氢或甲基;R2是氢或甲基;和代表双键或单键;苯环是对位或邻位取代的。适宜的R1和/或R2是氢。适宜的R1和/或R2是甲基。适宜的R1和R2、和是那些对称的分子。最好是单键和R1是氢或甲基。最好是双键和R2是氢。苯环最好是对位被取代的。本发明提供的具体化合物是1，4-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-苯、1，4-双(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯、1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯、1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯、1，3-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯、6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)-苯基〕哒嗪-3(2H)-酮和6-〔4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基〕-哒嗪-3(2H)-酮，以及它们的可药用的盐。本发明叙述了哒嗪-3(2H)-酮和二氢哒嗪-3-(2H)-酮这类化合物，不过，在本发明中当然也包括这些化合物的所有互变异构形式，例如，二氢哒嗪醇和哒嗪醇形式。此外，本发明还包括式(Ⅰ)的化合物的所有光学异构形式，即包含4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基基团的非对映立体异构、消旋和单独形式。尤其当R1是甲基和是单键时，推荐使用式(Ⅰ)化合物的(R)异构体。含有4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基基团的式(Ⅰ)化合物，通常比去掉甲基的类似物的固有活性更高，不过，推荐使用后一种化合物，这是因为后者没有光学异构现象产生，因此可以避免与消旋混合物相关的困难，如E.J.Arieens所述(Trendsinpharmacologicalscien-ces，200-205，(1986))。式(Ⅰ)的化合物可以与酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸和乙基磺酸生成可药用的酸加成盐。在式(Ⅰ)的化合物中，为和/或是双键时，它们可以与金属离子，例如碱金属如钠和钾，或碱土金属如钙和镁生成可药用的盐。为了用式(Ⅰ)的化合物或其可药用的盐给人类或其他动物治病，通常可按标准配药法将其配制成药用。具有化学式(Ⅰ)的化合物和它们可药用的盐，可以按标准方式服用以治疗前述的疾病，例如，口服给药、非肠道给药、经皮肤给药、直肠给药、经吸入或经颊给药。显示活性的、式(Ⅰ)化合物和其可药用的盐口服或经颊服用时，可配成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。配制糖浆时，一般是将化合物或其盐在液体载体，如乙醇、甘油或水中与增香剂和着色剂一起制成悬浮液或溶液。将该组分制成片剂时，任意一种用于固体成型的常规的药用载体都可使用。这类载体的例子是硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。将该组分制成胶囊时，任意一种常规的包囊方法都适用，例如将上述载体装入硬的明胶胶囊壳中。将该组分制成软明胶壳胶囊时，任意一种用来制备分散体和悬浮体的药用载体都可以考虑，例如，水溶胶、纤维素、硅酸盐或油，都可装入软的明胶胶囊壳中。典型的非肠道给药组合物包括这种化合物或盐在无菌水或非水载体中的溶液或悬浮液。此载体可有选择地含有在非肠道给药时可以接受的油，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、花生油或芝麻油。典型的栓剂组合物包含在服用时显示活性的、具有化学式(Ⅰ)的化合物或其可药用的盐，以及粘合剂和/或润滑剂。这种粘合剂和/或润滑剂可以是聚乙二醇、明胶、柳子油或其它低熔点植物蜡或脂肪。典型的经皮肤给药组合物含有常规的水溶性或非水溶性赋形剂，例如乳膏、软膏、洗剂或糊，以及医用膏药、贴片或膜。典型的吸入组合的是一种溶液、悬浮液或乳液，它们可以用常规的喷雾剂，如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷，以喷雾方式服用。最好是按单位剂量配制该组分，如药片、胶囊或定量的喷雾剂，这样病人就可以自己每次按单位剂量服用。按式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的净含量计，适宜的一次口服剂量为0.001毫克/千克到3毫克/千克，最好是0.01毫克/千克到1.5毫克/千克，非肠道给药时，适宜的一次剂量为0.001毫克/千克到1毫克/千克。按式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的净含量计，口服法的适宜日服剂量约为0.01毫克/千克到12毫克/千克。按式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的净含量计，非肠道给药时适宜的日服剂量约为0.001毫克/千克到4毫克/千克，例如大约0.01毫克/千克到1毫克/千克。活性组分的日服次数为1到4次，这足以保证心脏的输出量。本发明提供的组合物具有增强心肌收缩活性和血管扩张活性，可用以治疗心血管疾病。具备上述一种活性或二种活性的化合物都可治疗心血管疾病，充血性心力衰竭就是其中一种。本发明提供的化合物也是支气管扩张剂，对医治慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支气管炎是有用的。在这种情况下，可以用口服给药、直肠给药、非肠道给药或吸入给药法治疗。吸入给药时，可用阀门控制吸入量，以便吸入所需剂量。对于成年人，式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的常规吸入量为0.1-5.0毫克。本发明提供的化合物可以与其它活性药用化合物一起服用，例如，混合服用，同时服用或顺序服用。本发明提供的化合物和其它活性化合物或化合物很容易配制成药用组合物，可以与式(Ⅰ)化合物的药用组分一起服用的化合物的实例有血管扩张剂，如肼基酞嗪;血管紧张肽转变酶抑制剂，如巯基甲基氟丙基左旋脯氨酸;抗心绞痛剂，如硝酸异山梨糖醇酯，三硝酸甘油酯和四硝酸季戊四醇酯;抗心律失常剂，如奎尼丁、普鲁卡因酰胺和利多卡因;强心苷，如异羟基毛黄毒苷和毛地黄毒苷;钙对抗剂，如异博定(戊脉定)和硝苯吡啶(利心平);利尿剂，如氯苯并噻二嗪磺酰胺二氧化物和有关化合物，如苄氟噻嗪，氯噻嗪、氯噻酮、双氢氯噻嗪以及其它利尿剂，如速尿灵和氨苯喋啶，还有镇静剂，如硝基安定、氟基安定和氯甲苯基苯并二氮革酮(待捷盼)。本发明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括用式(Ⅱ)的化合物与肼或其化学等价物反应式Ⅱ中Y是其中R2是氢或甲基，R5是氢，或者当是单键时，R5可以是OH，R6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基，R1、和的定义与化学式(Ⅰ)中的定义相同，R3是氢或当是单键时，R3可以是OH，R4是OH、OR7、或NH2，其中R7是C1-4烷基，在式Ⅱ化合物与肼或其化学等价物反应后，当Y是和/或是单键时，还可进行脱氢，或当Y是是双键时，还可进行加氢。当R3或R5是OH时，再增加一步脱水(用酸处理，例如用溶于醋酸中的盐酸)。R4和R6最好都是OH。肼的化学等价物指的是水合肼、乙醇合肼或类似的溶剂化肼，推荐的肼的化学等价物是水合肼。最好使用过量的肼，例如，每生成一个哒嗪酮基团要1到5个摩尔当量的肼。反应最好是在溶剂中，如水、C1-4烷基醇、醋酸以及它们与水的混合物中进行。反应最好在升高温度下进行，例如60-110℃，最好是在反应混合物的回流温度下进行。二氢哒嗪酮脱氢的方法包括用间-硝基苯磺酸和用碱处理，或用溶于醋酸的溴进行处理。哒嗪酮加氢的方法包括按G.R.布朗等在J.Chem.Soc.Chem.Commum.1984年1373页中叙述的方法进行，尤其是用锌和醋酸处理。制备式(Ⅰ)的化合物和中间体的通用方法如图1所述。为了方便起见，只给出了对位取代的化合物，不过采用类似的方法，也可制备间位类似化合物＊随后用任意一种方法脱氢或加氢＊＊当引入的或-是单键时，与溴代醋酸烷基酯反应或按Mannich法反应，当引入的或是双键时，与二羟醋酸反应。式(Ⅱ)的中间体，其中Y是(见化学式Ⅲ)，可用式(Ⅵ)的二酰基苯化合物(其中R1和R2的定义如式(Ⅰ)中所述)，按下述的通用程序来制备a)对于和是单键、R3和R5是氢、R4和R6都是OH的化合物，进行溴化，然后与丙二酸二烷基酯(最好是丙二酸二乙酯)的钠衍生物反应，生成式(Ⅴ)化合物，其中R8是C1-4烷基，然后再水解和脱去羧基。最好用溶于合适溶剂中的溴或N-溴丁二酰亚胺进行溴化。最好采用溶于醋酸中的溴。水解最好在酸性水溶液中进行。b)对于和是单键、R3和R5是氢，R4和R6是OR7的化合物，首先生成式(Ⅵ)化合物的钠盐，再与溴代醋酸烷基酯反应。最好与氢化钠反应生成钠盐。推荐的溴代醋酸烷基酯是溴代醋酸乙酯。c)对于和是单键、R3和R5是氢，R4和R6都是OH或NH2的化合物，用式(Ⅵ)化合物与Mannich试剂反应，生成式(Ⅸ)的中间体(其中R为R1-4烷基)，随后用任意一种季胺化方法生成式(Ⅹ)的中间体，(其中X为卤化物或硫酸甲酯)用氰化钾处理后，可生成式(Ⅺ)的腈，最后进行水解。Mannich试剂包括有二甲胺，甲醛和双(二甲氨基)甲烷。Mannich试剂最好稍微过量些，如每引入一个Mannich基团加入1.3摩尔当量。反应最好在惰性有机溶剂，如C1-4烷基醇中进行。反应最好在升高温度下进行，如60°～100℃，最好是在反应混合物的回流温度下进行。季胺化最好用与烷基卤代物或硫酸二烷基酯反应方法进行。用氰化钾进行处理时，最好使用溶剂。溶剂包括水、C1-4烷基醇、醋酸以及它们与水的混合物。具有化学式(Ⅲ)、其R4和R6为OH的酸，可在酸性或碱性水溶液中，在升高温度下，如100℃下，用式(Ⅺ)的腈的水解方法制取。具有化学式(Ⅲ)、其中R4和R6是NH2的酰胺，可在高浓度的酸中，在中等温度下，用式(Ⅺ)的腈的水解方法制取。与Mannich试剂反应，任选一种季胺化方法进行季胺化，随后与氰化钾反应再水解，这种反应顺序，在下文中将称作“Mannich法”。d)对于和是双键或单键，R3和R5是OH，R4和R6也是OH的化合物，可用与二羟醋酸或其化学等价物进行反应的方法制取。二羟醋酸的化学等价物指的是溶剂化物，如水合物或能就地产生二羟醋酸的试剂混合物，例如酒石酸和偏高碘酸钠的混合物。式(Ⅵ)的化合物最好与二羟醋酸水合物共熔，再将产物用pH为10的氨水溶解。二羟醋酸最好稍微过量，如每引入一个酸基团加入1.2～1.4摩尔当量。上述反应方案允许变动，例如令式(Ⅵ)的化合物先与一摩尔当量的溴代醋酸烷基酯或二羟醋酸或一摩尔当量的Mannich试剂，按Mannich法反应，生成式(Ⅶ)化合物。式(Ⅶ)化合物再与肼反应生成式(Ⅷ)化合物。另一种可采用的方法是令式(Ⅶ)和(Ⅷ)的化合物与一摩尔当量的溴代醋酸烷基酯或二羟醋酸反应，生成适用的式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物，或者是令式(Ⅶ)和(Ⅷ)的化合物与一摩尔当量的Mannich试剂按Mannich法顺序进行反应，分别生成式(ⅪⅤ)和式(ⅩⅤ)化合物其中R1、R2、R5、R6和的定义与式(Ⅱ)的化合物中的定义相同。式(ⅪⅤ)和(ⅩⅤ)的化合物，可按本文前述制备式(Ⅺ)的化合物的类似方法，进行水解，即可得到相应的式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物。另一种可采用的方法是令式(Ⅵ)的化合物与一摩尔当量的溴反应，随后再与二烷基丙二酸钠反应、水解、脱羧，并用一摩尔当量的溴代醋酸烷基酯或二羟醋酸处理第二酰基，或者按上述的通用的Mannich法处理。还有一种方法也是可能的，例如，令式(Ⅲ)和(Ⅳ)、式(Ⅶ)和(Ⅷ)的中间体用任意一种方法进行脱氢或加氢。具有化学式(Ⅵ)的二酰基苯化合物可用式(Ⅻ)的化合物的氧化方法来制取，(其中R1和R2的定义与式(Ⅰ)中的定义相同)例如，与溶于醋酸酐中的三氧化铬反应当式中是双键时，制备化学式(Ⅷ)的中间体的另一种可采用的方法是氧化式(Ⅷ)的化合物其中R1和R2的定义与式(Ⅰ)中的定义相同。氧化最好使用三氧化铬，尤以在醋酸酐中进行为佳。式(ⅩⅢ)的中间体可用式(Ⅻ)的化合物与二羟醋酸和肼或其化学等价物反应方法来制取。式(Ⅻ)的化合物最好与二羟醋酸水合物共熔，再将产物溶于pH为10的氨水中，然后在升高温度下与肼进行反应。二羟醋酸最好稍微过量，如每摩尔式(Ⅻ)起始物料使用1.4摩尔当量。式(Ⅰ)化合物的可药用的酸加成盐，可用式(Ⅰ)的化合物的相应的碱采用常规方式来制取。例如碱可与溶于C1-4烷醇中的酸或离子交换树脂反应。式(Ⅰ)化合物的盐可用离子交换树脂进行相互转换。因此，非药用盐也可转化为可药用的盐加以应用。和/或是双键的式(Ⅰ)的化合物的可药用的碱加成盐，可采用标准方法制取，例如，令和/或是双键的式(Ⅰ)化合物的溶液与碱溶液进行反应。含有4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基的式(Ⅰ)化合物的旋光异构体可令外消旋化合物通过手性固定相色谱柱的方法分离出来。下列生物试验方法、数据和实施例可用来说明本发明。心脏兴奋活性-在玻璃管内按照S.C.Verma和J.H.Meneill的方法(J.pha-rm&Exp.Therapeutics，200，352-362(1977))对式(Ⅰ)的化合物和它们的可药用的盐做心脏兴奋活性试验。解剖若干只(500-700克重)雌雄豚鼠，并迅速取出其心脏，把它放入盛有用氧饱和的溶液的解剖盘内。在溶液介质里，将右心室切成二片，并将这二片都悬挂在盛有50毫升克雷布斯-汉斯雷特(Krebs-Henseleit)溶液浴内，浴温为37℃。该浴用含有95%氧和5%二氧化碳的气体鼓泡，在双倍临界电压下，以1.0赫兹频率刺激(电击)心室片，使其保持1.0克静张力，并在60分钟的平衡周期内，通过调节，使张力保持不变。在此周期内，浴液不断变化。当基线达到恒定时，往浴液里加入试验化合物，并画出累积浓度响应曲线。试验用的本发明化合物，在浴液浓度小于10-4摩尔条件下，心室片的收缩力增加了50%(EC50)。结果表明化合物具有作为增强心肌收缩剂应具有的活性。在上述试验方法中，实施例1化合物的EC50值为0.9×10-6摩尔，对比物amrinone的值为15×10-6摩尔。心脏兴奋活性-在生物体内(被麻醉的猫)在预先用神经阻滞剂(潘必定)和心得安处理过的麻醉猫体内，静脉注射实施例化合物可使左心室dp/dt最大持续增加(dp/dt最大是一个表示左心室收缩性的指数)。按照可使左心室dp/dtmax增加50%的剂量给出了ED50(半数有效量)。＃相对持续时间是根据被麻醉猫的静脉注射后的时间确定的，＊＊＊长，＊短观察到血压和心率有极小变化。磷酸二脂酶类的抑制作用用DEAE-SepharoseCL-6B(载体为45-165微米的二乙基氨基乙基纤维素)色层分离法从猫心脏分离出环状核甙酸磷酸二脂酶活性物的三个峰〔PDE(峰T)、PDE(峰Ⅱ)、PDE(峰Ⅲ)〕。Sepharose是PharmaciaFineche-micalsTnc.(药品与精细化工产品有限公司)的一种商标。从猫心脏匀浆(2克猫心脏组织溶于20毫升20毫摩尔的PIPES(哌嗪-N-N′-双-(2-乙基磺酸))和50毫摩尔的醋酸钠溶液中，pH为6.5)中，取出高速澄清液，加入至DEAE-Se-pharose的15×1.5厘米的柱子中，柱子用匀化缓冲剂平衡。用溶于20毫摩尔PIPES中的、浓度为0.05～1摩尔的醋酸钠溶液洗提PDE活性物。有三个主峰，其特性如下PDE(峰Ⅱ)-用0.3摩尔醋酸钠洗提<tablesid="table1"num="001">环腺苷酸和环鸟苷酸的PDE(峰Ⅰ)具有高亲合力，其特点在于可用Ca++/钙调节蛋白络合物活化。环腺苷酸和环鸟苷酸的PDE(峰Ⅱ)显示出较低的亲合力，并且不受Ca++/钙调节蛋白络合物的影响。环腺苷酸的PDE(峰Ⅲ)具有高亲合力。它也能水解环鸟苷酸。推荐的基质液是环腺苷酸。这种活性物对Ca++/钙调节蛋白的活化作用也不敏感。酶的测定在〔3-H〕环核甙酸(4×105分解/分)和〔14-C〕核甙酸51单磷酸脂(3×103分解/分)的pH为7.5的50毫摩尔三羟甲基氨基甲烷，5毫摩尔二氯化镁溶液中，在37℃下，将酶培育4-30分钟后进行测定。沸腾时停止测定，〔3-H〕51单磷酸酯产物通过硼酸盐色谱柱从基质中分离(Davis.C.W.和Daly，J.W.(1979)J.CyclicNucleotideRes.，5，65-74)。反应混合物用0.5毫升100毫摩尔HEPES(N-2-羟乙基-哌嗪-N′-2-乙基磺酸)和100毫摩尔氯化钠，pH为8.5的溶液稀释并加入至色谱柱中。用同一种缓冲液充分地冲洗色谱柱，再用6毫升0.25摩尔的醋酸洗提5′核甙酸。按〔14-C〕回收率计算，产物回收率约为80%。在实验范围内，全部测定值表明酶的浓度与培育时间呈线性关系。IC50值的计算将酶在1微摩尔环腺苷酸中培育，且使抑制剂的浓度范围为从0.1×TC50到100×IC50，然后测定PDE(峰Ⅲ)的IC50值(抑制活性为50%时所需的抑制剂浓度)。下面的实施例可以说明本发明，但本发明并不局限于此。血管舒张剂的活性用向被麻醉的猫的后腿部自动滴加化合物的方式来试验实施例化合物(在血流恒定情况下，自动滴加)。将被麻醉的猫的后腿部的滴注压(血管舒张)降低15%时的静脉注入剂量定为ED15(15%有效剂量)支气管扩张-在生物体内用戊巴比妥钠(60毫克/千克内脏)麻醉DunkinHar-tley品种的雄性豚鼠(500-600克)，用改进了的经典Konzett-Rossler法测量了导气管的阻力(VersuchsanordnungZuUntersuchungenanderBronchialmus-kulatur，Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Path.pharmak.，195卷，71-74页(1940年))确定能将导气管阻力增加到约为150%时的组胺剂量为静脉注射剂量。在组胺刺激前1分钟(n＝1)，由静脉注入大剂量的实施例6化合物。实施例6化合物降低了组胺引起的支气管收缩作用。当实施例6化合物将组胺引起的支气管收缩作用降低了50%(ED50)时，确定的化合物剂量为3.3×10-8摩尔/千克(根据数据，按内插法计算)，这表明在生物体内化合物具有抗支气管收缩活性。实施例11，4-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯8.11克1，4-二乙酰基苯和13.18克一水合二羟酯酸的混合物在110℃下搅拌加热20分钟。将所得半固体溶于约25毫升氨水中，至pH10，将溶液过滤。滤液用10毫升水合肼处理，回流1小时，将沉淀出的8.43克黄色固体滤出。粗产物用醋酸/浓盐酸重结晶后可得到纯的1，4-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯，熔点，＞250℃，ν(石蜡)3340-2000，1680，1650，1593，835cm-1，δ(NaOD)6.98(2H，d，5，5′-H2)，7.81(2H，d，4，4′-H2)，7.93(4H，S，苯基)。实施例21，4-双(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯a)1，4-双(3-二甲胺基-1-丙酰基)苯二盐酸盐将8.1克1，4-二乙酰基苯，4.0克多聚甲醛，10.6克二甲基氯化胺和0.2毫升浓盐酸的混合物在50毫升乙醇中搅拌回流3小时。将所得苍黄色溶液倾入干燥过的200毫升丙酮中，将14.8克，熔点为197℃(d)的粗产物滤出。用乙醇/丙酮重结晶可得到12.3克(70%)的纯1，4-双(3-二甲胺基-1-丙酰基)苯二盐酸盐，熔点205℃(d)，ν(石蜡)2700-2300，1683，1235，845cm-1，δ(D2O)3.00(12H，S，-CH3)，3.62(8H(可交换的)，(m，-CH2-)，8.17(4H，S，苯基)。b)1，4-双(3-氰基-1-丙酰)苯将5.5克氰化钾溶于30毫升水中，在搅拌下，将此溶液滴加到含7.00克1，4-双(3-二甲胺基-1-丙酰基)苯二盐酸盐、同时含有2.5毫升醋酸和70毫升水的溶液中，全部滴加完毕后，将混合物在80℃下加热3小时。将离析出的3.52克(72%)1，4-双(3-氰基-1-丙酰基)苯的浅黄色固体过滤，水洗。熔点162-5℃，ν(石蜡)2240，1680，850cm-1，δ(DMSOd6)2.79(4H，t，2，21-H2)，3.53(4H，t，3，3′-H2)，8.12(4H，m，苯基)。c)1，4-双(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯将含有3.0克1，4-双(3-氰基-1-丙酰基)苯的20毫升2N氢氧化钠悬浮液回流至全部物质溶解(约2小时)。将冷却的溶液用50毫升水稀释，用盐酸酸化并收集沉淀出的0.72克1，4-双(3-羧基-1-丙酰基)苯的粗产物。将未经纯化的物质溶解于50毫升50%的醋酸水溶液中，用0.26毫升水合肼处理，将混合物回流4小时。将溶液蒸发可得到棕色固体，将其与碳酸氢钠的稀溶液一起研磨，过滤，水洗。粗产物用丙酮水溶液重结晶，可得到0.25克(7%)纯1，4-双(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯，熔点大于250℃，ν(石蜡)3500，3310，3195，3100，1753，1672，1605，1342和818cm-1，δ(DMSOd6)2.46(4H，t，5，5′-H2)，2.97(4H，t，4，4′-H2)，7.89(4H，S，苯基)，10.84(2H，S，2XNH)。实施例31，4-双(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯a)为引发反应，将一些镁屑和一滴溴乙烷加入含7.5克镁粉、并且经过干燥处理的20毫升四氢呋喃，即THF的混合物中。为维持稳定回流，将含有23毫升溴乙烷的50毫升干四氢呋喃溶液，分几次加入。溶液在搅拌下回流1小时，用含无水对酞醛13.4克的四氢呋喃饱和溶液处理，将所得混合物用100毫升四氢呋喃稀释，在搅拌下回流半小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液5毫升，氯化铵粉末2克和硫酸镁处理。将所得混合物搅拌1小时，过滤。将黄色滤液蒸发至干，将生成的固体溶解在热的1∶1的冰醋酸与丙酮的混合液中，然后分几次加入150毫升1.67摩尔铬酸水溶液。将溶液在室温下放置2天，然后用10毫升乙醇处理，搅拌半小时，向混合物中加入200毫升水，再用醋酸乙酯萃取。与醋酸乙酯结合的萃取物依次用水、碳酸氢钠稀溶液、水、饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干，可得到灰绿色油状物。用沸点为40-60℃的石油醚-乙醚混研后可得到固体物质，用二氯甲烷洗提硅胶柱可得到1，4-二丙酰基苯白色结晶2.4克，熔点98-101℃。b)将5.5克二甲基氯化铵和3.6毫升37%的甲醛溶液的混合物搅拌5分钟，将26毫升醋酸酐加入到所得的混合物中，搅拌至溶液澄清。再加入3.8克1，4-二丙酰基苯，将混合物在90℃下搅拌一个半小时。将所得溶液蒸发至干，可得到橙色胶状物，将其用丙酮研磨可得到1，4-双(3-二甲胺基-2-甲基丙酰基)苯二盐酸酸盐5.5克，熔点148-151℃。c)将2.07克氰化钾溶于10毫升水中，将此溶液在室温下滴到5克1，4-双(3-二甲胺基-2-甲基丙酰基)苯二盐酸盐和0.75毫升醋酸的30毫升水溶液中。有橙色油状物自初始的清液中沉淀出，然后加入含0.85克氰化钾的水溶液1毫升。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，然后在室温下放置3天，可得到1，4-双(3-氰基-2-甲基丙酰基)苯黄色固体2.32克，熔点142-145℃。d)将含1克1，4-双(3-氰基-2-甲基丙酰基)苯的10毫升1∶1醋酸/浓盐酸悬浮液在回流下搅拌1小时，然后，在室温下静置16小时，蒸发至干，将剩余物溶于碳酸氢钠稀溶液中。将溶液过滤，用浓盐酸酸化澄清的滤液至pH1，可获得1，4-双(3-羧基-2-甲基丙酰基)苯乳黄色固体0.79克，熔点195～202℃，软化点192℃。e)将0.75克1，4-双(3-羧基-2-甲基丙酰基)苯和2毫升水合肼溶于10毫升水中，将此溶液在回流下搅拌10分钟，然后使之冷却。收集苍黄色沉淀，并用碳酸氢钠稀溶液和水洗涤，可得到1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯0.24克，熔点＞300℃，δ(DMSOd6)1.10(6H，d)，2.26(2H，m)，2.71(2H，m)，3.42(2H，m)，7.83(4H，m)和10.90(2H，S)。实施例41，4-双(4-甲基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯将1.41克1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯，2.20克间-硝基苯磺酸钠和1克氢氧化钠溶于100毫升水中，在回流下搅拌至溶液澄清。持续回流搅拌一小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤。滤液用醋酸酸化后可得到白色沉淀，由于该沉淀可穿透多孔漏斗，故不可用过滤法收集。可将混合物用氢氧化钠碱化至pH14，所得溶液再用碳酸氢钠水溶液调至pH10，在室温下静置16小时。收集苍黄色固体，并将其溶于稀释的氢氧化钠水溶液中，溶液用饱和氯化铵溶液调至pH11，可得到1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯1.02克，熔点＞250℃。实施例51，3-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯将5克1，3-二乙酰基苯和8.5克一水合二羟醋酸加热，在115℃下搅拌两小时。将所得固体溶于约100毫升氨水中，至pH11，将溶液过滤。滤液用4.5毫升水合肼处理，在回流下搅拌4小时，并收集沉淀出的固体。将粗产物在30毫升1∶1醋酸/浓盐酸的悬浮液中搅拌回流40分钟，再蒸发至干。将剩余物溶于250毫升氢氧化钠稀溶液，再用醋酸酸化所得溶液至pH5，可得到1，3-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯1.78克，熔点＞250℃，δ(DMSOd6)6.74(2H，m)，7.41(1H，m)，7.52(2H，m)，7.61(2H，m)及7.77(1H，m)。实施例66-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基〕哒嗪-3-(2H)-酮a)在冷却条件下，向27克无水氯化铝的70毫升二氯甲烷悬浮液中滴加含24克正丙基苯和14.5毫升乙酰氯的二氯甲烷溶液80毫升。将所得溶液在室温下搅拌一小时后，倒入含有10毫升浓盐酸的250毫升冰水中。分离出有机层，然后将水相用150毫升二氯甲烷分三次萃取。将有机相合併，用水和饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发，可得到黄色油状物，后者经减压蒸馏，可得到4-正丙基乙酰苯26克，压力为3毫米汞柱时，沸点为98℃。b)将20.20克4-正丙基乙酰苯和11.51克一水合二羟醋酸的混合物在110℃下加热搅拌3小时。可得到半固体物，将其溶于氨水，过滤。滤液用6.5毫升水合肼处理，并在搅拌下回流4小时，可得到6-(4-正丙基苯基)哒嗪-3(2H)-酮11.96克，熔点180-182℃。c)将含6.5克三氧化铬的乙酸酐溶液29毫升，在搅拌下滴加到含有6-(4-正丙基苯基)哒嗪-3-(2H)-酮5.11克、浓硫酸5毫升的25毫升乙酸酐冷溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入250毫升碎冰中，可得到6-(4-丙酰苯基)-哒嗪-3(2H)-酮0.78克，熔点202-205℃。d)用和实施例3b)相似的方法将2.28克6-(4-丙酰苯基)哒嗪-3(2H)-酮，1毫升37%的甲醛溶液和1.25克二甲基氯化铵与8毫升乙酸酐混合，在90℃下搅拌一个半小时。将冷却后的溶液倾入经干燥处理的150毫升丙酮中，减压蒸发至干，可得到黄色油状物，用干燥丙酮混研可得到6-〔4-(3-二甲胺基-2-甲基丙酰基)苯基〕哒嗪-3-(2H)-酮盐酸盐白色固体2.12克。e)向含1.28克6-〔4-(3-二甲胺基-2-甲基丙酰基)苯基〕哒嗪-3(2H)酮盐酸盐和0.25毫升醋酸的30毫升冷水溶液(5℃)中，加入0.32克氰化钾，将溶液在低于23℃下搅拌两小时，然后冷却，并再次加入0.32克氰化钾。搅拌一小时后，温度升至50℃，将反应混合物搅拌两小时即可得到6-〔4-(3-氰基-2-甲基丙酰基)苯基〕哒嗪-3(2H)酮0.61克，熔点196-201℃(分解)，ν(C≡N)2240cm-1。f)将0.60克6-〔4-(3-氰基-2-甲基丙酰基)苯基〕哒嗪-3(2H)-酮溶于40毫升1∶1冰醋酸/浓盐酸中，在回流下搅拌四小时。将溶液蒸发至干，再将剩余物与碳酸氢钠稀溶液一起混研变热。在冷却下，用醋酸中和并过滤。将2毫升醋酸和0.5毫升水合肼加入到滤液中，将所得溶液在回流下搅拌四小时，可得到粗产物0.58克。将其溶于稀氢氧化钠溶液中，过滤，滤液用饱和氯化铵水溶液处理。将得到的混合物在低于60℃下加热二小时，然后冷却至室温，可得到6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基〕哒嗪-3(2H)-酮0.42克，熔点＞250℃，δ(DMSOd6)1.11(3H，d)，2.26(1H，m)，2.72(1H，m)，3.45(1H，m)，6.99(1H，m)，7.91(4H，m)，8.05(1H，d)，10.89(1H，S)和13.08(1H，S)。实施例76-〔4-6(-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基〕-哒嗪-3(2H)-酮将0.6克溴代吡啶的过溴化物溶于50毫升热醋酸中，将此溶液在10分钟内，滴加到含0.5克1，4-双(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯和0.3毫升吡啶的100毫升冰醋酸回流混合物中。滴加完毕后，将亮褐色溶液在搅拌下回流3小时。然后冷却，过滤。将滤液浓缩至体积大约缩小到10毫升，再用100毫升蒸馏水处理，此时可得到褐色固体。将其收集，用乙醇和乙醚洗涤，并干燥。再将粗产物用醋酸重结晶，即可得到标题产物。熔点大于250℃，氢核磁共振δ(DMSOd6)2.45(2H，t)，2.95(2H，t)，7.00(1H，d)，7.88(4H，m)，8.08(1H，d)和10.88(1H，S)实施例8制备口服药物组合物的配方如下%(重量比)6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)0.53.07.14苯基〕哒嗪-3(2H)-酮含2%(重量比)大豆卵磷酯的90.4588.284.41豆油加氢植物油和蜂蜡9.058.88.45将上述各种组份填充入软胶囊中。勘误表权利要求1.制备具有化学式(I)的化合物或其可药用的盐类的方法其中R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；代表双键或单键；苯环是对位或间位取代的；该方法包括用具有化学式(Ⅱ)的化合物与肼或其化学等价物反应其中Y是；其中R2是氢或甲基；R5是氢，或者当是单键时，R5可以是OHR6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基；R1、的定义同前；R3是氢或当是单键时，R3可以是OH；R4是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基。在式(Ⅱ)化合物与肼或其化学等价物反应后，当Y是是单键时，还可进行脱氢；当Y是是双键时，还可进行加氢；当R3或R5是OH时，则只需脱水，然后还可制成可药用的盐。2.按照权利要求1所述的化合物制备方法，其中R1和/或R2是氢。3.按照权利要求1所述的化合物制备方法，其中R1和/或R2是甲基。4.按照权利要求1至3所述的任意一种化合物制备方法，其中R1和R2、都是使分子为对称的。5.按照权利要求1至4所述的任意一种化合物制备方法，其中是单键，R1是氢或甲基。6.按照权利要求1至4所述的任意一种化合物制备方法，其中是双键，R2是氢。7.按照权利要求1至6所述的任意一种化合物制备方法，其中苯环是对位取代的。8.按照权利要求1所述的化合物制备方法，这些化合物是1，4-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯;1，4-双(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯;1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯;1，4-双(4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯;1，3-双(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯;6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基〕哒嗪-3-(2H)-酮或者6-〔4-(6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)苯基〕-哒嗪-3(2H)-酮;或其可药用的盐类。9.具有化学式(Ⅲ)的化合物的制备方法其中R1是氢或甲基;R2是氢或甲基;代表双键或单键;R3和R5是氢，或当是单键时，R3可以是OH，或当是单键时，R5可以是OH;R4和R6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基;该方法包括a)如果化合物中的和是单键，R3和R5是氢，R4和R6都是OH，则将式(Ⅴ)的化合物水解、脱羧，其中R1、R2的定义同前;R8是C1-4烷基;b)如果化合物中的和是单键;R3和R5是氢，R4和R6都是OR7，则将式(Ⅵ)的化合物的钠盐与溴代乙酸C1-4烷基酯反应，其中R1、R2的定义同前;c)如果化合物中的和是单键，R3和R5是氢，R4和R6都是OH或NH2，则将具有化学式(Ⅺ)的化合物水解，式(Ⅺ)中R1和R2的定义同前;d)如果化合物中的和是双键或当R3、R5是OH时和是单键，且R4和R6是OH，则将前述式(Ⅵ)的化合物与二羟醋酸或其化学等价物反应，e)如果化合物中的是单键，R3是氢，R4是OR7，则将式(Ⅶ)的化合物的钠盐与溴代乙酸C1-4烷基酯反应，其中R1、R2、R5、R6和的定义同前;f)如果化合物中的是单键，R3是氢，R4是OH或NH2，则将具有化学式(ⅩⅣ)的化合物水解;式(ⅩⅣ)中，R1、R2、R5、R6及的定义同前;g)如果化合物中的是双键，或当R3是OH时，是单键，R4是OH，则将式(Ⅶ)的化合物与二羟醋酸或其化学等价物反应，式(Ⅶ)中的定义同前。10.具有化学式(Ⅳ)的化合物的制备方法其中R1是氢或甲基;R2是氢或甲基;和代表双键或单键;R3和R5是氢，或当是单键时，R3可以是OH，或当是单键时，R5可以是OH;R4是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基;该方法包括a)若化合物中的是单键，R3是氢，R4是OR7，则将式(Ⅷ)所示化合物的钠盐与溴代乙酸C1-4烷基酯反应，式(Ⅷ)中R1、R2、R5和的定义同前;b)若化合物中的是单键，R3是氢，R4是OH或NH2，则将式(ⅩⅤ)所示化合物水解，其中R1、R2、R5和的定义同前;c)若化合物中的是双键，或当R3是OH时，是单键，R4是OH，则将上述式(Ⅷ)所示化合物与二羟醋酸或其化学等价物反应即可。专利摘要本发明描述了具有化学式(I)的化合物及其可药用的盐类。式(I)中R文档编号C07DGK86105663SQ86105663公开日1987年1月21日申请日期1986年7月5日发明者亨特·道格拉斯·普雷恩,布赖恩·赫伯特·沃林顿申请人:史密丝克莱恩及法国实验室导出引文BiBTeX,EndNote,RefMan