专利名称:新型苯甲酰胺，它的制备方法及在治疗领域中的应用的制作方法
本发明涉及新型苯甲酰胺化合物及其药理合格的盐，与下列通式(Ⅰ)相当
式中，R1表示低级烷基，如甲基，低级链烯基，如烯丙基，或氢原子，R2表示烷基，如甲基、乙基，低级链烯基，如烯丙基，苄基，环烷基烷基，如环丙基甲基，或环烯基烷基，如，环己烯甲基，或氢原子，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示低级烷基，如甲基，或氢原子，X表示卤素原子，如氯或溴。
这种结构的化合物在胃运动原效应方面可起显著作用，当这种化合物的结构特征影响抗多巴胺机能时，就可通过止吐来实现胃运动原效应。
在另一方面这些物质亦能在很大程度上起显著作用，即它们可不损伤中心的多巴胺受体和几乎不产生神经病学障碍。而某些已知甲氧基苯甲酰胺化合物却往往会造成上述损伤和障碍。
按照本发明的这些化合物可这样制备由具有下列通式(Ⅱ)的酸，
式中，R1和X具有与前述相同含义，与具有下列通式(Ⅲ)的腈反应，
产生具有下列通式(Ⅳ)的取代氰甲基苯甲酰胺衍生物，
它再与取代二胺反应，就得到预期的通式(Ⅰ)的化合物。
按上述合成法的另一形式，可由具有通式(Ⅱ)的酸来制备该酸的活性衍生物，例如，具有下列通式(Ⅴ)的混合酯，
或具有下列通式(Ⅵ)的酰氯，
式中，R1和X具有与前述相同含义。它与通式(Ⅲ)的腈反应得到通式(Ⅳ)的氰甲基苯甲酰胺衍生物，最后得到预期的通式(Ⅰ)的化合物。
某些合成中间体也是新型化合物，尤其是通式(Ⅳ)的腈和通式(Ⅴ)的混合酯。
为了说明本发明，下面叙述一些实施例，但不构成对本发明的限制。
实施例ⅠN-〔(1-乙基-2-咪唑啉-2-基)甲基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺第1步N-(氰甲基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的三升球形烧瓶中，加入2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸100克(0.5摩尔)、经CaCl2干燥过的氯仿655毫升和经氢氧化钾干燥过的三乙胺51克(0.5摩尔)。酸溶解后，形成的盐瞬间沉淀。所得悬浊液冷却到0-5℃，并滴加氯甲酸乙酯54克(0.5摩尔)。在滴加过程中沉淀溶解，滴加操作结束后所形成的溶液再在0℃下搅拌1小时。
然后在5-10℃温度下，滴加51克氨基乙腈盐酸化物(0.5摩尔+10%过量)在150毫升氯仿的溶液和经氢氧化钾干燥过的56克三乙胺(0.5摩尔+10%过量)，形成沉淀。
当滴加操作结束后，在10℃下继续搅拌1小时。
除去大部分氯仿后，残余物溶于水中，并加入30%氢氧化钠溶液使其呈碱性。剩余沉淀沥干，用水洗涤直到洗涤水呈中性，再在40℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量106克，产率88.5%熔点 196℃第2步N〔(1-乙基-2-咪唑啉-2-基)甲基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺26克(0.109摩尔)，N-乙基乙二胺19克(2×0.109摩尔)和二硫化碳5滴。得到的产物是难于搅拌的粘稠浆料，在油浴上加热浆料。加热到110℃时成为溶液，放出产生的氨气。继续加热到120°-130℃。12分钟后，气体停止放出。然后，撤去油浴，搅拌下冷却到40℃，再添加冰水200毫升。形成的沉淀沥干，用水洗涤，在40℃下于通风炉中干燥。
实得重量25克 产率74%得到的产物中含有少量腈，在所需量的水和乙酸中再次溶解。滤去不溶物，并在滤液中加30%氢氧化钠直到酚酞变红色呈碱性，沉淀产物沥干，用水洗涤直到洗涤水呈中性在40℃下干燥。
实得重量20克 提纯产率80%得到的白色结晶化合物可溶于稀乙酸溶液中，也易溶于氯仿中(熔点175-176℃Büchi)。
实施例ⅡN-〔(1-烯丙基-2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油的计泡计的回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加粉末状N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺54克和N-烯丙基乙二胺45克。得到的产物是非常粘稠难于搅拌的浆料，用油浴加热浆料到100℃。然后，加入15滴二硫化碳。可以看到，温度迅速上升到110℃并且放出大量气体，同时，初期浆料缓慢溶解。10分钟后，随着放出气体速度的下降，再加12滴二硫化碳。再次开始放出氨气，初期产物完全溶解，然后衍生物形成结晶。温度上升到135℃。5分钟后，气体停止放出，迅速冷却到约15-20℃，用1升水溶解反应混合物。所得产物沥干，用水充分洗涤，再在40℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量63克 产率87%上述63克产物再溶解在126毫升热的2-甲氧基乙醇中。用活性碳过滤该沸腾溶液，然后，冷却。结晶物沥干，用2-甲氧基乙醇洗涤并在40℃下干燥。
实得重量46.5克 产率74%总产率64%熔点 177-178℃实施例ⅢN-〔(1-苄基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺盐酸化物第1步 N-〔(1-苄基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺81.5克和N-苄基乙二胺102克，加热到105℃。然后，注入15滴二硫化碳。初期悬浊液很快成为流体。温度上升到125℃，同时，放出大量气体。
10分钟后，随着放出气体速度的下降，再加15滴二硫化碳。立即又开始放出气体，温度上升到129℃、完全溶解。当气体停止放出时，停止反应并冷却。结晶出的物质立即用500毫升乙醚溶解，沥干，用乙醚洗，在空气中然后在40℃温度下干燥。
实得重量125克 产率98%125克该物质用125毫升2-甲氧基乙醇重结晶。
实得重量84克 结晶产率67%84克该产物再溶于所需量的水和乙酸中，调整pH为4。得到的溶液用活性碳过滤，然后，加20%氢氧化铵溶液至酚酞变色呈碱性。沉淀出的该产物沥干，用水洗至洗涤水呈中性，在40℃下干燥。
实得重量61克 提纯产率73% 熔点165-166℃得到的该产物仍有颜色并且仍含少量杂质，用61毫升2-乙氧基乙醇进行重结晶。沥干后，用冰冻的2-乙氧基乙醇洗涤，然后，用水洗去痕量溶剂，再在40℃下干燥。
实得重量57.5克 结晶产率94%提纯操作产率46%总产率45%第2步N-〔(1-苄基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺盐酸化物57.5克上述得到的产物溶于230毫升热的无水乙醇中，添加含5.7克氯化氢气体的15毫升乙醇溶液，直到刚果红变色。
然后，冷却得到的溶液，缓慢地结晶出生成的盐酸化物。
经几小时干燥后，用无水乙醇洗，在40℃下干燥。
实得重量第1次生产量60克分子量(AgNO3(N)/10 )413第2次生产量3克总重量63克 产率100%63克盐酸化物用190毫升无水乙醇重结晶。
实得重量54克 重结晶产率86%即使在真空下经45℃，然后，70℃长时间干燥后，得到的盐酸化物仍残留痕量乙醇。
最后，产物迅速溶于水中，沥干，干燥。
实得重量40克 提纯产率74%分子量(AgNO3(N)/10 )410.5熔点 258℃ 总产率63%实施例ⅣN-〔(1-环丙基甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入粉末状N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺45克和N-环丙基甲基乙二胺43克。所得产物是粘稠浆料，用油浴在110℃下加热。然后，逐滴加入20滴二硫化碳，可看到立即放出大量氨气，温度很快上升到120℃。同时，介质成为流体，6分钟后全部溶解。
不久，产物形成结晶。温度又降低在完全停止前气体放出速度明显地降低。
冷却后，沉淀用乙醚溶解。然后，沥干，用乙醚洗，在空气中，然后在50℃下干燥。
实得重量64克 产率100%64克该产物再溶于225毫升热的无水乙醇中。沸腾的溶液用活性碳过滤，然后，冷却。迅速结晶的产物沥干，先用乙醇，再用乙醚洗，在空气中，然后，再在50℃下干燥。
实得重量29克 重结晶产率45.5%熔点 184℃第二次操作能使溶解于33毫升无水乙醇中的该产物迅速重结晶，回收到该产物11克。
实得重量7克产品总重量36克 重结晶总产率56%36克该产物用125毫升无水乙醇重结晶，然后，得到的29克产物用145毫升异丙醇重结晶。
实得重量27.5克 重结晶产率76.5%熔点182.5-184.5℃ 总产率43%实施例ⅤN-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺第1步 2-羟基4-乙酰氨基5-氯苯甲酸乙酯装有密封搅拌器，回流冷凝器和温度计的3升球形烧瓶中，加入2-羟基4-乙酰氨基苯甲酸乙酯258克和乙酸1150毫升，混合物用水浴加热到40℃，直到溶解。再加入N-氯代丁二酰胺153.5克，继续加热保持40-50℃，直到完全溶解。然后，所得溶液在50℃下于干燥烘箱中烘48小时。所得结晶产物溶于8升水中。这些结晶产物沥干，用水充分洗涤直到洗涤水呈中性，再在40℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量266克 产率89%熔点 150℃266克产物用300毫升乙酸重结晶。
实得重量198克 重结晶产率74.5%熔点 159℃ 总产率66%第2步 2-烯丙氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酸乙酯在装有密封搅拌器、回流冷凝器和温度计的1升球形烧瓶中，加入粉末状碳酸钾53克、苄基三丁基铵氯化物5.5克、乙腈220毫升和烯丙基溴46.5克，2-羟基4-乙酰氨基5-氯苯甲酸乙酯99克。得到的悬浊液在回流温度下保温3小时30分钟，直到用少量乙醇稀释的试样的透明溶液与三氯化铁不产生颜色为止。然后，蒸馏出部分乙腈，残余物溶于水中。无机盐溶解。沉淀的烯丙氧酯沥干，用水洗直至除去Br-离子，再在35℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量130克 理论重量114克实得产物为半结晶。在260毫升60%沸腾乙醇中溶解。然后，所得溶液用活性碳过滤，冷却。结晶的酯沥干，用60%乙醇洗涤，在40℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量70.5克 重结晶产率62%熔点80℃ 总产率62%第3步 2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酸在装有回流冷凝器的1升球形烧瓶中，加入2-烯丙氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酸乙酯68克，乙醇172毫升和30%氢氧化钠溶液50.5毫升，水浴回流温度下加热3小时。然后，所得溶液溶于2升水中，用活性碳过滤除去混浊，再加45毫升浓盐酸酸化(刚果红变色)，冷却后，沉淀的酸沥干，水洗直至洗涤水呈中性于50℃下干燥。
实得重量50克 产率95%
分子量(KOH (N)/10 -电位计)232熔点 142℃第4步 N-(氰甲基)2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器，回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酸51克、氯仿220毫升和三乙胺23克。所得溶液冷却到0℃，结晶出三乙基铵盐，然后，滴加氯甲酸乙酯24.5克，在冰浴上冷却保持0-5℃。沉淀逐渐溶解。最后形成的溶液再搅拌30分钟。然后，加入含21克氨基乙腈盐酸化物的220毫升氯仿溶液和23克三乙胺。温度升到32℃。滴加完毕，再继续搅拌1小时。除去大量氯仿后，残余物用水溶解。得到的产物沥干，先用水洗，用稀氢氧化钠溶液洗，再用水洗，在40℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量49.5克 产率83%熔点 149℃第5步 N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器，配备含凡士林计泡计的回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺49克和N-乙基乙二胺32.5克，用予先加热到120℃的油浴加热到120℃。立即得到溶液。然后，加10滴二硫化碳，可立即看到在球形烧瓶中出现带白色蒸汽。并可看到放出气体。
继续加热保温120℃直到气体停止放出，即约加热1小时30分。然后，冷却到40℃，接着加氯仿。得到的氯甲酸溶液用水洗以除去过量的胺。再用硫酸钠干燥。在低真空下蒸去氯仿。残余物用乙酸乙酯溶解。结晶物沥干，用乙酸乙酯洗，在40℃下干燥。
实得重量39克 产率63%该39克产物再溶于75毫升热甲乙酮中。用活性碳过滤该沸腾溶液，然后，冷却。结晶物沥干，用甲乙酮洗并在40℃下干燥。
实得重量31克 重结晶产率80%31克该产物用65毫升异丙醇重结晶。沥干后，用异丙醇洗重结晶产物。再用乙醚洗。在空气中，然后在40℃下干燥。
实得重量27克 重结晶产率87%熔点136.5-137.5℃ 重结晶操作产率70%总产率44%实施例ⅥN-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-溴苯甲酰胺第1步 N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-溴苯甲酰胺在装有密封搅拌器，回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的2升球形烧瓶中，加入粉末状2-甲氧基4-氨基5-溴苯甲酸107克，氯仿531毫升和三乙胺44克，加热到溶解。然后，冷却到0℃，再向所得溶液中逐滴注入47克氯甲酸乙酯。用冷却方法保持0-5℃，滴加完毕，在0-5℃下继续搅拌1小时。同时，在装有搅拌器的1升球形烧瓶中加入氨基乙腈盐酸化物44克和氯仿531毫升，冷却到0℃后，加入三乙胺48克。形成很细的沉淀。在0-5℃温度下，将该悬浊液逐滴加到预先生成的混合酐的氯仿溶液中。添加操作完毕后，在0-5℃下再继续搅拌1小时，然后，任其自由升温。
然后，得到以氯仿悬浊液形式存在的灰色凝胶状沉淀，加入1升水，由蒸馏除去全部氯仿。
冷却后，接着加10%氢氧化钠溶液10毫升以溶解痕量未反应的酸。然后，留下的产物沥干，水洗直到除去全部Cl-离子，再在50℃下干燥。
实得重量117克 产率95%熔点 200℃把产物放回1升水和10毫升10%氢氧化钠的悬浊液中，沥干，用水洗直至洗涤水呈中性，再在50℃下干燥。
实得重量108克 提纯产率92%熔点 206℃ 总产率88%第2步 N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-溴苯甲酰胺在装有密封搅拌器，配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入粉末状N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-溴苯甲酰胺85克和N-乙基乙二胺53克。得到的粘稠悬浊液用油浴加热到105℃。然后，加20滴二硫化碳，反应瞬间开始，同时放出氨气。介质流体化并迅速变成粘稠液体。不久，产物形成结晶，迅速冷却，再溶解于乙醚中。
得到的产物沥干，用乙醚洗再在空气中干燥。
实得重量102克 产率96%102克产物再溶于200毫升氯仿中。有少量不溶物，用真空过滤滤去。然后，除去全部氯仿。结晶出的残余物再迅速溶于153毫升沸腾的乙醇中。得到的溶液冷却到约10℃。结晶物再沥干，用冰冻的乙醇洗，再用乙醚洗，空气中干燥，最后在50℃下真空干燥。
实得重量第一次生产量43克 熔点178℃第二次生产量24克 熔点178℃实得总重量67克 重结晶产率66%分子量(ClO4H (N)/10 )355.5熔点176.5-178.5 总产率63%实施例ⅦN-甲基N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺甲磺酸酯第1步 N-甲基N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的2升球形烧瓶中，加入2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酸101克，氯仿250毫升和三乙胺50.5克，加热到溶解，接着冷却到0℃;形成三乙基铵盐结晶。然后，在0°-5℃温度下，将氯甲酸乙酯54.5克滴加到所得溶液中。滴加操作完成后，在5℃下继续搅拌30分钟。同时，在装有搅拌器并在冰浴上冷却的1升球形烧瓶中加入氯仿400毫升和三乙胺55.5克。然后，慢慢加入粉末状甲氨基乙腈盐酸化物59克。在5-10℃下，将得到的溶液慢慢加到预先制备的混合酐溶液中。滴加操作完毕后，在保温5℃下继续搅拌1小时，然后，任其升温，反应介质放置过夜。
在低真空下蒸馏除去氯仿。残余物用水溶解，用水带走最后痕量的氯仿。剩余的产物结晶出来。
再加几滴氢氧化钠溶液使介质呈碱性。得到的产物沥干，水洗直至除去Cl-离子，在40℃下干燥。
所得重量92克 产率72.5%熔点 128℃第2步 N-甲基N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的250毫升球形烧瓶中，加入粉末状N-甲基N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺50克，升温到80℃。加入N-乙基乙二胺35克，所得溶液加热到120℃。加入5滴二硫化碳并加热保持温度125-130℃，直至氨气停止放出，一般约需2小时。然后，用冰水溶解溶液并加入乙酸酸化。立即用活性碳过滤。在充分冷却下用过量30%氢氧化钠溶液碱化。分离出的油质任其澄清，用氯仿萃取三次。然后，此氯仿溶液水洗2次并用硫酸钠干燥。再在真空下蒸馏出氯仿直到恒重。
实得重量73克 理论重量64克用该法得到的产物含25%氯仿，代表55克标准产物，即产率86%提纯操作129克产物(相当于96克纯产物)溶解在200毫升乙醇和26克草酸的热溶液中。冷却后，经固化得到凝胶状草酸盐沉淀。
所得产物沥干，用乙醇洗，在40℃下干燥。
实得重量110克 产率91.5%所得草酸盐110克溶于1升水中。留下的不溶物用活性碳过滤。所得溶液在冰水浴中进行外部冷却，加入150毫升30%氢氧化钠溶液碱化。
分离出的油质任其澄清，用氯仿萃取。氯仿溶液水洗两次，然后用硫酸钠干燥。在真空下蒸馏除去氯仿直到达到恒重。
实得重量93克所得产物仍含19-20%氯仿，相当于该纯产物重量为75克。
纯产物重量75克 提纯产率78%第3步 N-甲基N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺甲磺酸酯93克产物(相当于75克纯产物)溶于220毫升异丙醇和22.5克甲磺酸中。加入晶种。形成的甲磺酸酯缓慢地结晶，放置过夜，然后，沥干，用异丙醇洗，在40℃下干燥。
实得到重量74克 产率76%74克甲磺酸酯用185毫升异丙醇重结晶。沥干，洗涤、干燥后，回收产物。
实得重量70克 重结晶产率95%此法得到的产物仍含有异丙醇，减压下40℃长期干燥也不能除去。因此再溶于45毫升水中。溶液转入大结晶皿中并且它先在空气中，然后在20℃的通风烘箱中除去最大量的水。残余产物在40℃下充分干燥。
实得重量67克 提纯产率96%分子量(Cl-矿化后)421 提纯操作产率91%熔点163.5-164℃ 反应总产率69%
实施例ⅧN-〔(1-甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰盐酸化物第1步 N-〔(1-甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的250毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺48克和N-甲基乙二胺30克。
得到的悬浊液在油浴上105℃下加热，加15滴二硫化碳。立即开始放出氨气而初期悬浊液溶解。
保持加热温度105℃直到气体停止放出，需25分钟，再进行冷却。
开始结晶的产物溶于乙醚中，滤干、用乙醚洗，然后，用乙醇洗，再干燥。
实得重量45克 产率76%熔点 228℃45克产物用180毫升2-甲氧基乙醇重结晶。结晶产物冷却，沥干，用2-甲氧基乙醇洗涤，在50℃下干燥。
实得重量36.5克 重结晶产率81%分子量(HClO4(N)/10 -电势分析法)229熔点(Büchi)216-219℃第2步 N-〔(1-甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺盐酸化物把含5.5克氯化氢气体的8毫升无水乙醇溶液加到含45克粉末状上一步产物的90毫升乙醇悬浊液中。产物溶解后，形成的盐酸合物结晶出。沥干，用无水乙醇洗，在50℃下干燥，然后，在40℃真空干燥，以除去痕量溶剂。
实得重量43克
熔点 207.5-210℃ 水合产物产率84%实施例ⅨN〔(1-乙基4-甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝管，温度计和滴液漏斗的250毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺35克和1-乙氨基2-氨基丙烷26毫升(经事先干燥)，得到的溶液加热到约130℃。然后加10滴二硫化碳。立即放出大量氨气，同时，介质流体化。
45分钟后，气体停止放出，初期悬浊液变成栗色粘稠溶液，随后出现沉淀。然后，反应介质放置冷却到30℃，再溶于乙醚中。
得到的产物沥干，用乙醚洗，在空气中干燥。
实到重量49克 理论产量47克核磁共振谱指出，其中含有杂质(特别是肼)和约70%所期望的化合物。
49克产物溶解于15毫升沸腾的2-乙氧基乙醇中。得到的溶液用活性碳过滤。产物很快地重结晶出来。沥干，用2-乙氧基乙醇洗，再用乙醚洗，然后先在空气中，后在40℃下干燥。
实得重量25克 重结晶产率51%25克产物用60毫升2-乙氧基乙醇重结晶。得到的产物沥干洗涤、干燥后，用26毫升2-乙氧基乙醇重结晶。
实得重量10克 重结晶产率40%熔点219-221℃ 重结晶操作产率20.5%总产率20.5%
实施例ⅩN-〔(2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺硝酸化物第1步 N-〔(2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器和温度计的500毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺120克和乙二胺60克，得到的粘稠悬浊液用油浴加热。
经15分钟加热后，浴温是140℃。可看到气体放出，而且，气体放出速度迅速增加。同时，介质成为流体，最后得到深棕色溶液。
反应混合物在140℃保温直到气体停止放出，一般为1小时。
冷却后，混合物用干燥氯仿溶解并搅拌30分钟。结晶出的产物沥干，用氯仿洗，然后先在空气中，后在烘箱中干燥。
实得重量135克 产率95%第2步 N-〔(2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺硝酸化物粉末状上述产物80克在120毫升水中呈悬浊态和单份加入27.5毫升硝酸(d＝1.33)。上述产物立刻溶解，并以硝酸化物形式立刻结晶。冷却、沥干。用冰水洗直到洗涤水呈中性，再在50℃下干燥。
实得重量35.5克 产率36%35.5克产物再溶于175毫升热的2-甲氧基乙醇中。用活性碳过滤沸腾溶液。重结晶进行很快。冷却后，重结晶产物沥干，用2-甲氧基乙醇洗，在40℃下干燥。
实得重量26克 重结晶产率73%26克产物在180毫升2-甲氧基中重结晶。重结晶仍然很快。冷却后，沥干、干燥、回收产物。
实得重量21克 重结晶产率81%21克产物用125毫升2-甲氧基乙醇重结晶。
实得重量18克 重结晶产率85%分子量(HCLO4(N)/10 )351.5 重结晶操作产率50%熔点229-232℃ 总产率18%产物的核磁共振谱与予期的结构相一致实施例ⅪN-〔(1-乙基4-二甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝管、温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺78克，(2-氨基2-甲丙基)乙胺79克和5滴二硫化碳。得到的悬浊液用油浴加热。
在130℃温度下，再加5滴二硫化碳。介质成为流体，并缓慢地放出氨气。保持130℃温度加热6小时30分，直到得到粘稠透明溶液。
然后，冷却溶液并用320毫升氯仿溶解。一部分溶解而另一部分则结晶。结晶物沥干，用氯仿洗并干燥。此法回收初期腈化物21克。
用活性碳过滤氯仿溶液并在真空中浓缩直到恒重。残余油用乙醚溶解并结晶。结晶物沥干，用乙醚洗，在空气中干燥。
实得重量52克 产率47%包括腈在内的产率64%深米色产物用150毫升甲乙酮重结晶。
实得重量23克 重结晶产率44%23克产物用92毫升甲乙酮重结晶。
得到产物重量20.5克 重结晶产率89%20.5克产物再溶于205毫升热的一氯甲烷中，得到的溶液趁热用活性碳过滤。在低真空下蒸馏出90毫升一氯甲烷，并冷却剩下的溶液。重结晶出的上述产物沥干，用乙醚洗，先在空气中，后在40℃下干燥。
实得重量16克 重结晶产率77%分子量(HClO4(N)/10 电势分析法)337熔点185-186℃ 重结晶操作产率30%总产率14%实施例ⅫN-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-羟基4-氨基5-氯苯甲酰胺盐酸合物第1步 2-乙酰氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酰氯在装有回流冷凝器的2升球形烧瓶中，加入亚硫酰氯501克，再加2-乙酰氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酸71.5克，在水浴上加热回流直到溶解。稍稍冷却并加入2-乙酰氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酸71.5克。在回流温度下同样加热1小时，但不产生酸溶解。加入亚硫酰氯63克。酸立即溶解并在冷却条件下，酰氯迅速结晶。
在真空下蒸馏去部分亚硫酰氯，而结晶的残余物用石油醚溶解。
得到的酰氯沥干，迅速地用石油醚洗，并在真空下用P2O5干燥。
实得重量143克 产率93%分子量(Cl-矿化后)144×2＝288第2步 N-(氰甲基)2-乙酰氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、回流冷凝器和温度计的3升球形烧瓶中，加入三乙胺104克和氯仿980毫升，得到的溶液冷却到5℃。在保持5-10℃温度下，慢慢加入氨基乙腈盐酸化物51克，然后，在0-5℃温度下，在30多分钟内，分批加入粉末状2-乙酰氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酰氯143克。得到的黑色溶液再在10℃温度下搅拌2小时，然后，在环境温度下搅拌2小时。
在真空下蒸馏除去氯仿，并且用与水共沸蒸馏除去最后痕量氯仿来完成这一过程。三乙胺盐酸化物溶解，而形成的腈结晶出来。将结晶物沥干，用水充分洗涤直到Cl-离子除去，再在50℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量143克 产率94%熔点201℃第3步 N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-羟基4-乙酰氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的1升球形瓶中，加入N-(氰甲基)2-乙酰氧基4-乙酰氨基5-氯苯甲酰胺143克，然后，迅速滴加N-乙基乙二胺123克。反应是放热的。温度上升到110℃并放出大量气体。得得到粘稠的溶液。溶液加热到120℃，加热25分钟后，加5滴二硫化碳，再保持120℃温度20分钟直到气体停止放出。
粘稠溶液稍冷却，用约200毫升氯仿溶解。形成很细的沉淀，沥干非常慢，因而，非常难于洗涤。在空气中干燥。
实得重量76克 产率43%分子量(HClO4(N)/10 )298核磁共振谱与由25%的4-氨基产物和75%的4-乙酰氨基产物的混合物相一致。该混合物分子量计算值是291。
第4步 N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-羟基4-氨基5-氯苯甲酰胺盐酸化物。
在装有回流冷凝器的1升球形烧瓶中，加入N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-羟基4-氨基5-氯苯甲酰胺76克和含有25克氯化氢气体的380毫升甲醇。得到的溶液在回流温度下加热1小时，并浓缩到300毫升体积，冷却。结晶出的盐酸化物沥干，用甲醇洗，在40℃下干燥。
实得重量29克 产率39%29克盐酸化物再溶于145毫升热甲醇中。
沸腾溶液用活性碳过滤，但产物结晶极快且有部分在滤器上。汁液冷却而结晶出的盐酸化物沥干，用甲醇洗，在40℃下干燥。
实得重量7克分子量(AgNO3(N)/10 )336
然而，核磁共振谱证实产物中存在少量杂质。
滤器里面的东西再溶于热的重结晶液中，得到的溶液收缩、过滤、冷却。
沥干、洗涤、干燥后，回收不纯产物8克。8克产物立即用56毫升甲醇重结晶。
实得重量2.5克分子量(AgNO3(N)/10 )338核磁共振谱证实产物仍含有痕量杂质。
实得总重量9.5克 重结晶产率33%为获得纯产物，仍须再用甲醇进行两次重结晶操作。
最后，进行产物回收实得重量6克 重结晶操作产率21%分子量(AgNO3(N)/10 )339 总产率8%熔点约270℃核磁共振谱与预期产物结构相一致。
实施例ⅩⅢN-〔1-(环己烯-1-基-甲基)2-(咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺38克和N-(环己烯-1-基甲基)乙二胺54克，用油浴加热到115-120℃。然后加入5滴二硫化碳继续加热直到开始放出氨气，即在130℃。在整个气体放出时间内保持加热温度135-140℃(65分钟)，然后，再加3滴二硫化碳以结束反应。
初期悬浊液逐渐成为流体，最后，得到栗色溶液。
反应结束时，冷却到50℃。开始结晶出的产物，用50毫升乙醚和25毫升丙酮混合溶剂溶解。
然后，沥干，用乙醚洗，在空气中干燥。
实得重量42克 产率70%熔点158℃42克产物用65毫升无水乙醇重结晶。冷却后，重结晶产物沥干，用乙醇和水(50/50)冷混合液洗涤，在40℃下干燥。
实得重量第1次生产量32.5克 熔点154℃第2次生产量4.5克 熔点156℃产物总重量 37克 灰黄色产物重结晶产率88%37克产物再溶于148毫升热无水乙醇中。沸腾溶液用活性碳过滤，真空蒸馏除去111毫升乙醇，温度不超过30℃。残余物37毫升冰水溶解。
结晶产物滤干，用冰水洗涤，在40℃下于通风烘箱中烘干。
实得重量33克 重结晶产率89%熔点158℃32克产物溶于96毫升氯仿中。溶液用活性碳过滤，而溶剂低真空蒸馏立即除去。
剩下的浆料用85毫升甲乙酮溶解。结晶产物沥干，用甲乙酮洗涤，在40℃下干燥。
实得重量23.5克 重结晶产率74%最后，21克产物溶于84毫升氯仿中。溶液用活性碳过滤，低真空蒸馏除去氯仿直到达到恒重。剩下的固体粉碎后倾倒在瓷布氏漏斗上，用乙醚洗，再干燥。然后，用水溶解，沥干，水洗以除去痕量溶剂，再在40℃下于通风烘箱中干燥。
实得重量17克 重结晶产率81%分子量(HClO4(N)/10 电势分析法)375熔点152-153℃ 重结晶操作产率47%总产率33%实施例ⅩⅣN-〔1-乙基2-(咪唑啉-2-基)乙基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺第1步 N-(氰乙基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器，回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的2升球形烧瓶中，加入粉末状2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酸86.5克，氯仿550毫升和三乙胺43.5克，加热至全部酸溶解。冷却到0℃，然后，逐滴加入氯甲酸乙酯46.5克，用冰水浴冷却保持温度0-5℃。
滴加操作结束后，在保持5-10℃温度下搅拌1小时，滴加33克2-氨基丙腈溶于99毫升氯仿的溶液。此时使温度上升到20℃，然后，保持50℃加热2小时。
在所得溶液中加水，并除去全部氯仿。冷却后，介质碱化以溶解未反应的酸，形成的沉淀沥干，用水洗直到除去Cl-离子，在50℃下干燥。
实得重量80克 产率73.5%80克产物用320毫升2-乙氧基乙醇重结晶。
实得重量43克 重结晶产率54%熔点220℃ 总产率39.5%第2步 N-〔1-(乙基2-咪唑啉-2-基)乙基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器，配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的250毫升球形烧瓶中，加入粉末状N-(1-氰乙基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺43克和N-乙基乙二胺30克，产生的悬浊液在油浴上加热到110℃。然后加入10滴二硫化碳。立刻形成白烟，放出氨气，介质逐渐成为流体，最后，得到粘稠溶液。
保持加热直到气体停止放出，即1小时。冷却后，产物结晶出来。溶于乙醚，沥干，用乙醚洗，在空气中，再在50℃下干燥。
实得重量50克 产率91%熔点162℃50克产物再溶于200毫升热乙腈中。冷却后，很快结晶出产物。沥干，用乙腈洗，再在50℃下干燥。
实得重量42.5克 重结晶产率85%42.5克产物再溶于约180毫升氯仿中。溶液用活性碳过滤，在真空下浓缩直到氯仿被全部除去。残余物用乙醚溶解。结晶出的产物沥干，用乙醚洗，在空气中50℃下干燥。
实得重量39克 提纯产率91%
熔点180℃分子量(H2SO4(N)/10 电势分析法)327提纯操作产率77%总产率70%实施例ⅩⅤN-〔1-乙基4，5-二甲基2-(咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺在装有密封搅拌器、配备含凡士林油计泡计的回流冷凝器，温度计和滴液漏斗的500毫升球形烧瓶中，加入粉末状N-(氰甲基)2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺39克和N-乙基2，3-丁二胺38克，得到的粘稠悬浊液用油浴在130℃加热。加6滴二硫化碳。立刻开始放出气体，介质逐步成为流体。加热1小时后，加1滴二硫化碳，然后，1小时后再加1滴二硫化碳此时，初期悬浊液变为栗色粘稠溶液。继续加热直到气体停止放出，即3小时。反应混合物冷却得到半结晶产物，它被乙醚溶解，沥干，用乙醚洗，先在空气中，后在真空下于干燥器中干燥。
实得重量56克 理论产量55克56克产物再溶于160毫升无水氯仿中。得到的溶液用活性碳过滤，然后在真空下蒸馏除去氯仿直到恒重为止。用乙醚溶解的残余物慢慢结晶。得到的结晶物沥干，用乙醚洗，然后，在空气中干燥。
实得重量56克熔点约130℃产物再溶于250毫升水和10毫升浓盐酸中。得到的溶液用活性碳过滤，然后，在冰盐水浴中冷却。然后倾入分液漏斗中。加入250毫升冷氯仿，接着加20%氨水24毫升(酚酞变为桃红色)。迅速沉淀的该产物转入氯仿中。有机相沉降后，水溶液再用氯仿萃取两次。合并的氯仿相用硫酸钠干燥，然后，用分子筛干燥，用活性碳过滤。真空蒸馏除去氯仿直到恒重为止，用乙醚溶解的残余物立刻结晶。所得结晶物沥干，用乙醚洗再在空气中干燥。
实得重量31克 产率56%熔点约144℃31克该产物在200毫升沸腾丙酮中溶解。然后添加含3.35克氯化氢的20毫升丙酮溶液。
形成的盐酸化物借助冷却立刻以结晶浆料的形式沉淀。得到的产物沥干，用丙酮洗，干燥。
实得重量35克核磁共振谱与预期的产物结构一致，但带有半分子水。
水合产物产率100%35克盐酸化物再溶于300毫升水中。得到的溶液用活性碳过滤三次，然后，用20%氨水碱化。
这样，实得重量22克 提纯产率71%熔点152-154℃ 总产率40%按照本发明的化合物是毒理学研究的对象，这些研究是在雄鼠身上用这些化合物作静脉注射，就能够测定这些化合物的半数致死剂量(LD50)。
表(Ⅰ)列出关于上述半数致死剂量(LD50)的数值。
表Ⅰ实施例 LD50(毫克/公斤)静脉注射1 27.1-27.22 31.83 47.8-48.54 28-27.45 25.5-26.16 25.5-24.47 23.4-24.48 45.1-39.99 31.3-2910 38.4-41.911 30.412 59.313 61.614 14.6胃复安 37.9另一方面，药理学的研究是和评价这些化合物的胃运动原效应的能力有关。所用的方法包括，用DROPPLEMAN等在J.Pharm.Meth.1980，4，227-230，中叙述的方法，以三种不同的剂量(1，3和9毫克/公斤)，在饭前三十分钟，使小鼠腹膜内接受所研究的化合物，然后，测量在给药后60分钟标准喂食的排泄量。
结果列于表(Ⅱ)中，按照本发明化合物的活性，与作为参照化合物的胃复安进行了比较。
表Ⅱ空胃化合物 剂量(毫克/公斤) 留在胃中的膳食量 %误差腹膜内 (毫克)1816±471 1 1690±43 +73 1346±26 +269 1202±47 +34- 1854±872 1 1709±60 +83 1461±66 +219 1169±103 +37- 1765±1184 1 1865±95 -63 1648±115 +79 1482±128 +16
表(Ⅱ)(续)化合物 剂量(毫克/公斤) 留在胃中的膳食量 %误差腹膜内 (毫克)- 1879±1225 1 1716±72 +93 1639±107 +139 1350±122 +28- 1849±546 1 1543±73 +173 1312±43 +299 1033±48 +44- 1891±877 1 1619±68 +143 1566±79 +179 1566±60 +18- 2061±748 1 1764±99 +143 1525±111 +269 1325±84 +36
表(Ⅱ)(续)化合物 剂量(毫克/公斤) 留在胃中的膳食量 %误差腹膜内 (毫克)- 2125±1229 1 1635±71 +233 1432±46 +339 1355±71 +36- 1680±8610 1 1502±130 +113 1259±71 +259 1413±55 +16- 1817±9814 1 1654±77 +93 1453±69 +209 1317±141 +28- 2230±65胃复安 1 1645±74 +263 1342±48 +409 1232±28 +45
另一种药理学的研究是和测量本发明的化合物的中心抗多巴胺效应有关，通过在老鼠身上用两种不同剂量(1.25毫克/公斤/Ⅳ和0.5毫克/公斤/SC)的阿朴吗啡所引起的刻板动作，来评价化合物拮抗效应的能力。
表(Ⅲ)表明，化合物只有很小的拮抗作用，但在相同条件下研究时，胃复安表现出明显的刻板抑制剂能力。
另一种证明本发明的化合物与胃复安不同的主要效应，是通过评价化合物的强直性昏厥能力来进行的，已经发现，本发明化合物的强直性昏厥能力实质上是0，正如表(Ⅳ)所示。
因为没有或者实质上没有副作用，因此，许可本发明的化合物作为胃运动原效应药，在治疗领域中增加了安全程度。
表(Ⅳ)实施例 强直性昏厥作用(皮下注射)1 在200毫克/千克 无活性2 在200毫克/千克 无活性3 在200毫克/千克 无活性4 在200毫克/千克 无活性5 在200毫克/千克 无活性6 在100毫克/千克 无活性7 在200毫克/千克 无活性8 在200毫克/千克 无活性9 在200毫克/千克 无活性10 在200毫克/千克 无活性11 在200毫克/千克 无活性12 在200毫克/千克 无活性13 在200毫克/千克 无活性14 在80毫克/千克 无活性胃复安 ED50(SC)＝30-38毫克/千克勘误表
权利要求
1.相当于下列通式(Ⅰ)的苯甲酰胺化合物及其药理合格的盐，
式中R1表示低级烷基，如甲基，低级链烯基，如烯丙基，或氢原子，R2表示烷基，如甲基或乙基，低级链烯基，如烯丙基，苄基，环烷基烷基如环丙基甲基，或环烯基烷基，如环己烯基甲基，或氢原子，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示低级烷基，如甲基，或氢原子，X表示卤素原子，如氯或溴。
2.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺。
3.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔(1-烯丙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺。
4.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-烯丙氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺。
5.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-溴苯甲酰胺。
6.根据权利要求
1所述的化合物是N-甲基，N-〔(1-乙基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺磺酸甲酯。
7.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔(1-甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺盐酸化物。
8.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔(1-乙基4-甲基2-咪唑啉-2-基)甲基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺。
9.根据权利要求
1所述的化合物是N-〔1-(1-乙基2-咪唑啉-2-基)乙基〕2-甲氧基4-氨基5-氯苯甲酰胺。
10.根据权利要求
1-9中任一项所述的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括有下列通式(Ⅱ)的酸
式中R1和X具有上述同样含义或其一种活性衍生物与有下列通式(Ⅲ)的腈反应
式中R7和R8具有上述同样含义，以产生有下列通式(Ⅳ)的取代氰甲基苯甲酰胺，它与取代二胺反应得到予期的通式(Ⅰ)的化合物。
11.根据权利要求
10的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中通式(Ⅱ)的酸，以通式(Ⅴ)混合酯的形式与通式(Ⅳ)的腈反应，得到中间体氰甲基苯甲酰胺衍生物(Ⅳ)。
12.根据权利要求
10，通式(Ⅰ)化合物制备方法，其中通式(Ⅱ)的酸以通式(Ⅵ)酰氯的形式与通式(Ⅲ)的腈反应，得到中间体氰甲基苯甲酰胺衍生物(Ⅳ)。
13.根据权利要求
10-12中任一项所述的方法，通式(Ⅳ)的腈作为新型合成中间体
式中，R1、R7R8和X具有上述同样含义。
14.根据权利要求
10或11中任一项所述的方法，通式(Ⅴ)的混合酯作为新型合成中间体
式中，R1和X具有上述同样含义。
15.根据权利要求
1-9中任一项所述的通式(Ⅰ)化合物，用来制备药物，尤其是作为胃运动原药剂。
16.根据权利要求
1-9中任一项所述的通式(Ⅰ)化合物，作为活性组分与药理合格的赋形剂组成的药物制品。
17.根据权利要求
1-9中任一项所述的一种或多种化合物，与药理合格的赋形剂组成的药物制品的制备方法。
专利摘要
本发明涉及制备新型苯甲酰胺化合物及其药物上可接受的盐，具有相应的通式(I)式中R
文档编号A61P1/04GK86105682SQ86105682
公开日1987年2月4日 申请日期1986年7月3日
发明者杰奎琳·弗朗西希尼, 雷内·加戴克斯-卢特罗, 乔塞特·玛格丽特 申请人:巴黎科学及工业研究公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan