专利名称：制备二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的方法
技术领域：
本发明是关于二乙基二硫代氨基甲酸的新衍生物(即二乙基二硫代氨基甲酸胆碱)的制备方法和它的治疗用途。
根据本发明，新化合物二乙基二硫代氨基甲酸胆碱具有经验分子式C10H24N2OS2及下面的结构
分子量为252.40。
这种新的胆碱盐呈无色或浅黄色结晶，熔点为96～97℃，易溶于水，乙醇和甘醇，难溶于有机溶剂。
二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的结晶易吸湿，必须贮存在低温密闭容器中。
该产物的元素分析结果如下理论值实验值平均碳48.85%48.18-48.4748.33%氢9.64%9.37-9.549.45%氮11.12%11.59-11.5111.55%硫22.55%24.94-24.7524.85%氧6.35%
红外、紫外、核磁和质谱清楚表明了本发明新化合物分子的特征键。
二乙基二硫代氨基甲酸胆碱可由乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物和氯化胆碱来合成。
反应如下
合成按下列步骤进行。
在两个爱伦美氏烧瓶或两个适宜大小的烧瓶中分别溶解一将溶于100ml无水乙醇中的56g(0.40mole)氯化胆碱用热盘或水浴加热并搅拌混合物以加速溶解。
一将二乙基二硫代氨基甲酸钠三水化物90g(0.40mole)溶于100ml无水乙醇中。
当两份溶液澄清时，在剧烈搅拌下将胆碱的醇溶液缓慢倾入钠盐溶液中，由于反应剧烈放热，用冷水浴在外面冷却。
大约加进三分之一胆碱时，出现大量沉淀，在剧烈搅拌下继续加胆碱的醇溶液。
将胆碱加到钠盐过程大约需要15分钟。继续搅拌30分钟。然后混合物冷却过夜。盛有反应混合物的容器封闭保存。
第二天，氯化钠过滤除去，并用50ml无水醇洗涤两次。
大约可得到23g氯化钠。
乙醇母液(含溶在乙醇中的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱)通过在水浴上，用水泵真空浓缩除去多余的乙醇。
然后将非常粘的残余物迅速倾入到烧瓶或由玻璃或瓷制的研钵中。在含五氧化二磷作干燥剂的干燥器中高真空干燥。
获得的产物呈块状，该块状产物可还原成呈无色或非常浅黄色的精细结晶或微晶粉末。
二乙基二硫代氨基甲酸胆碱产量大约是100g。
由于其吸湿性，所得的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱必须保存在密闭容器中。
根据本发明，新的胆碱盐表明有治疗性能，并对它的毒性做了非常全面的研究。
毒理研究是用瑞士小白鼠进行的。
在这种动物身上可以研究二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的急性毒性、慢性毒性、其对多产性、致畸性和以年龄和寿命为函数的生育力的影响及其对免疫反应的作用。
这些实验的所有动物是随机取的，并根据性别分开，30只为一组，妊娠期雌鼠单独在一笼中。这些动物用适宜的完整饲料给食，它们可任意食用以避免实验期间的任何缺乏。它们饮自来水，水中加入或不加入待测试的化合物，即二乙基二硫代氨基甲酸胆碱。
使用的完整饲料含有谷物，植物蛋白，动物蛋白，无机盐和维生素。
通过腹膜内或皮下途径给药的本发明新化合物的急性毒性实验表明其急性毒性是非常低的
lg/kg以下没有死亡。
LD50位于1.4至1.7g/kg之间。
下面的图表显示了这些结果。
鼠的急性毒性(G/KG)(腹膜内和皮下途径)
为了估测本发明新化合物的慢性毒性，将新化合物按每天20mg/kg的剂量通过饮用水给4组小鼠(每组30只)口服给药100天。结果表明对动物的健康无有害作用。
检测了本发明化合物对瑞士小白鼠的多产，致畸作用的影响。实验在动物四代以上持续进行，实验表明，服用本发明新化合物的组，就整体而言，比对照组多繁殖15%，死产鼠数目比对照组的一半还少。
结果列于下面表中4代内的4个月的瑞士白雌鼠多产性和致畸性实验。
(C组-对照;G组-饮用水中含1%二乙基二硫代氨基甲酸胆碱)
每代确证怀出生存活死产鼠消溶胎代孕的鼠数目鼠的数目的数目的数目CGCGCGCGⅠ30302552497-152Ⅱ30302423165292Ⅲ30302583248-8-Ⅳ30302633083-11-总数12012010181197232434相似地，用雌性小鼠年龄作函数测定其生育力的结果表明服用本发明新化合物确实延长了雌性小鼠的生育期，结果见下面表中。
以它们的年龄为函数有关瑞士雌性小鼠生育力的实验(C组-对照;G组一饮用水中含1%二乙基二硫代氨基甲酸胆碱)
能生育的雌鼠%平均每只能生育的小鼠数目GG4个月鼠97978.59.88个月鼠62926.98.015个月鼠23605.27.5最后，谈一下动物的生长和寿命，现发现，服用本发明新化合物，尽管饮水减少25%，进食减少5%，但对生长没有不良影响。相反，服用本发明新化合物明显延长了寿命。这最后一种活性在雄鼠中表现特别明显，这似乎是由于改善了鼠的特性和行为异改通常因它们非常强烈的攻击性带来的创伤减少，对照组雄鼠互相更爱争斗，内耗，受伤和互相残杀。寿命实验，瑞士雄鼠和雌鼠的死亡率曲线对照组饮自来水，实验组饮含1%二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的自来水。
(每条曲线是10组，每组30只鼠的平均结果)
月龄(1)对照雄鼠(2)服二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的雄鼠(3)对照雌鼠(4)服二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的雌鼠。
本发明新化合物作用已用瑞士白鼠研究了其对免疫反应的作用。
与主要组织相溶性复合物抗原有关的免疫系统保证了上述动物抗攻击的保护作用。免疫反应的效果取决于免疫反应机理和有关的平衡，该平衡决定免疫反应能力的主要参数(灵敏性，精确性，强度，持久性)。因此，通常在受攻击的宿主无意识的情况下，各种各样的攻击行为便可得到控制。然而，当不合适的和错误的反应经常发生时，它们就会成为许多难以控制的炎症源泉并且通常随着年龄变得显著。在后面这些情况中，需要一个保健方案和治疗措施来纠正免疫系统的错误，控制炎症及重新建立组织和受损区域的功能。
下面的表介绍了二乙基二硫代氨基甲酸胆碱改善的免疫能力。实际上图表表明，获得同等程度的免疫保护力，对照鼠需100mcg特殊疫苗，而服用本发明化合物的鼠仅需要20mcg。
从上面所有的实验得出这样的结论，本发明新化合物的毒性几乎是零。很明显，给瑞士小白鼠使用这种新的胆碱盐对多产性，寿命，行为和免疫反应产生了良好作用。
本发明新化合物的药理研究表明它对重金属和过渡金属具有螯合作用，还具有免疫促进作用，抗变性作用和对神经传导的作用等等，因此，它对脑变性区疾病如老年痴呆，早老年痴呆和阿尔茨海默氏类痴呆具有非常有价值的治疗活性。
已知，在这些疾病中，中枢胆碱能神经元是首先受变性影响的，或是在神经递质乙酰胆碱合成的水平上，或是在生物合成时需要胆碱的膜水平上。从治疗观点看，乙酰胆碱不能直接给药，因为它不能通过生物膜，因而单独使用胆碱的氯化物时取得的效果极差。
本发明新化合物在两种神经变性的动物模型上做了许多实验，神经变性是由破坏其基底胆碱能神经细胞核或重复使用氢氧化铝造成的。在这两种情况中都观察到，由变性损害的动物记忆能力可通过口服本发明的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱得到恢复。治疗三星期后，可发现其作用是与剂量相关的，有效剂量的测定表明ED50在0.10g-0.30g/kg动物体重之间。
二乙基二硫代氨基甲酸胆碱临床研究是通过对脑变性患者的临床试验进行的，这些患者是通过MMS的DSMⅢ标准，全面的精神测定检查和SCANERX-射线来确诊的。
实验在医疗中心用双盲法进行，用下列药物治疗6至12星期。
-安慰剂-氯化胆碱-二乙基二硫代氨基甲酸胆碱，服用的有效成分剂量为125mg/次，一天口服三次，即日剂量是375mg。
实验表明，服用本发明化合物的70%患者在紊乱行为和情绪上都得到抑制或明显的缓解，这些结果是由客观的精神测定法得到的。
用安慰剂或氯化胆碱治疗的患者，改善的仅有30%，并且是轻微，不彻底的，持续时间比用本发明新化合物治疗的患者少。
本发明另一主题是含二乙基二硫代氨基甲酸胆碱作活性成份的治疗用组合物。这些组合物可根据患者消化道的病生理状态采取口服或直肠途径或注射给药。
在口服情况下，本发明药物组合物是胶囊或片剂，其中活性成份与适宜的辅助剂结合，由于二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的高吸湿性，优选辅助剂为硅胶。进一步来讲，为了避免在胃肠道后者的吸湿水解，这些制剂的盖伦包装是必要的，这样口服时，在肠道能保持原型(如用微胶囊包)。
在直肠给药中，标准组合物的栓剂是从本发明化合物开始制备的。
在注射中，需预先将二乙基二硫代氨基甲酸胆碱包装与注射时要加的生理溶液分开包装。
用于本发明药物组合物的活性化合物剂量在每天服用250，g至2.5g之间，很易明白口服的胶囊或片剂最好含125mg活性物质，每天可吃2至20粒或片，直肠给药的3g栓剂中含250或500mg活性物质。
上面举例介绍了药物组合物，本发明的范围并不局限于这里的实施例。
权利要求
1.制备具有下式
的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱的方法，其特征是氯化胆碱与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物反应。
2.制备用于治疗脑变性疾病的药物组合物的方法，其特征是，将二乙基二硫代胆碱做成药用形式。
全文摘要
本发明是具有下面结构的二乙基二硫代氨基甲酸胆碱 及由氯化胆碱与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物制备它的方法。
本物质用于治疗脑变性疾病。
文档编号A61K31/14GK1032158SQ8810673
公开日1989年4月5日 申请日期1988年9月17日 优先权日1987年9月18日
发明者恩居耶·达特·科仲, 拉潘·让, 斯塔荣·塔代 申请人:莱锋法默公司