专利名称：六氢苯并[f]喹啉酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及六氢苯并[f]喹啉酮，含有那些化合物的药物制剂及其作为甾类化合物5α-还原酶抑制剂的应用。
通常知道，某些不希望的生理症状如良性前列腺增生、男性型秃发、普通粉刺、多毛症和前列腺癌均依赖于雄性激素5α-二氢睾酮(DHT)的调节状况。
5α-还原酶在靶器官中局部地调节睾酮转变为更有效力的雄性激素DHT。已推定并证明，5α-还原酶抑制剂可阻止DHT的形成并使上述不希望的生理症状得到改善。
据报道，用于抑制5α-还原酶的化合物通常为甾类化合物的衍生物如氮甾类化合物，Rasmusson等人.，J.med.chem.，29，(11)，2298-2315(1986);及苯甲酰基氨基苯氧基丁酸衍生物如在EPO 291245中公开的。
某些六氢苯并[f]喹啉酮类化合物是已知的，如见GB 2，207，135;和美国专利4，749，791。在GB2，207，135和美国专利4，749，791这两个专利中，除了作为其它具有药效化合物的制备的中间体外，均没有公开六氢苯并[f]喹啉酮的药物用途。US4，511，569公开了某些三环内酰胺及其衍生物可用于增加心肌收缩力，但该文献并没有建议将本发明的六氢苯并[f]喹啉酮用于作为甾类化合物5α-还原酶抑制剂。
因此，本发明的一个目的是提供一个新的六氢苯并[f]喹啉酮，它是有效地、选择性的甾类化合物-5α-还原酶抑制剂，用于治疗良性前列腺增生，男性型秃发、普通粉刺、多毛症及前列腺癌。
本发明进一步的目的是提供治疗所说症状的治疗组合物。
更进一步的目的是提供治疗所说症状的方法。
其它目的、特征及优点通过下列的描述和权利要求书使专业技术人员更清楚。
本发明提供新颖的1，2，3，4，5，6六氢苯并[f]喹啉-3-酮，它们是有效的甾类化合物5α-还原酶抑制剂。
更具体地讲，本发明涉及具有下列结构的化合物及其药物制剂上可接受的盐，
其中R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;
Z和Z1独立地选自氢和C1-C4烷基;
R1是氢或C1-C4烷基;
n为1或2;
X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基或-A-R2基团，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基、R2是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;以下列为条件(a)当R是氢，X不是氢、卤素或甲氧基;
(b)当R是甲基、乙基或苄基时，X不是甲氧基;及(c)当R是甲基时，R1不是甲基。
本发明也提供了药物制剂，它包括将具有下列结构化合物或其药剂上可接受的盐与药剂上可接受的载体，稀释剂或赋形剂混合，
其中R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;
Z和Z1独立地选自氢和C1-C4烷基;
R1是氢或C1-C4烷基;
n为1或2;
X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、或-A-R2基团，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;且R2为卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、C1-C4烷基磺酰基胺基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基。
本发明的另一种实施方案是用于抑制5α-还原酶的方法。更具体地说，是用于治疗一系列与哺乳动物体内5α-还原酶活性相关的疾病的方法，其中包括的疾病有良性前列腺增生、男性型秃发、普通粉刺、多毛症及前列腺癌。这些方法包括给药于需要5α-还原酶抑制剂的哺乳动物、具有下列结构化合物或其药剂上可接受的盐的抑制5α-还原酶的剂量，
其中，R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;
Z和Z1独立地选自氢和C1-C4烷基;
R1是氢或C1-C4烷基;
n为1或2;
X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基或-A-R2基团，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;及R2是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、C1-C4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基。
这里使用的，“烷基”的意思是具有上述碳原子数目的直链或支链烷基，如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及更高级的同系物和异构体如正戊基、正己基、2-甲基戊基和类似物。
“亚烷基”的意思是具有上述碳原子数目的二价直链烷基，如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6己二基。同样地，“亚烯基”的意思是含有上述数目碳原子和单个碳-碳双键的二价不饱和直链烃，如亚乙烯基、1-丙烯-1，3-二基、2-丙烯-1，3-二基、2-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-1，4-二基及其类似物。同样地，“亚炔基”的意思是含有上述数目碳原子和单个碳-碳三键的二价直链烃，如1，2-乙炔二基、1-丙炔-1，3-二基、2-丁炔-1，4-二基及基类似物。
“苯(C1-C4)烷基”意思是指用苯环未取代或取代的1-4个碳原子的直链或支链单取代烷基，其中该取代基是相同的或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基。典型的苯(C1-C4)烷基包括苄基、2-苯乙-1-基、2-苯丙-1-基、4-苯丁-1-基、1-苯乙-1-基、2-苯丙-1-基、2-(4-卤代苯基)乙-1-基、4-卤代苄基及类似物。
“烷氧基”的意思指任意的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及类似物。“卤素”和“卤代”是指任意的氟、氯、溴及碘。“烷硫基”的意思是指任意的甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基及类似物。
这里的“C1-C4二烷基氨基”(-N(C1-C4烷基)2)或“C1-C4二烷基酰胺基”(-C(O)N(C1-C4烷基)2)取代基表示每个烷基独立地具有1-4个碳原子。
随着R1、Z和Z1取代基的不同，结构式Ⅰ化合物拥有一个或多个不对称碳原子，因此它们能以单独非对映异构体或那些非对映异构体的消旋物的形式存在。本发明的化合物不仅包括两个或多个此类非对映异构体的混合物，而且也包括各自单独的异构体。
本发明优选的化合物是那些结构式Ⅰ的化合物及其药物制剂上可接受的盐，其中R是氢或C1-C4烷基;
Z和Z1独立地为氢或甲基;
R1是氢或甲基n为1或2、X是卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或-A-R2基团，其中A为C1-C4亚烷基及R2为C1-C4烷氧基羰基;并以下列为条件(a)当R为氢时，X不是氢、卤或甲氧基;
(b)当R为甲基或乙基，X不是甲氧基;并且(c)当R为甲基，R1不是甲基。
本发明最优选的化合物是那些结构式Ⅰ化合物及其药物制剂上可接受的盐，其中R是氢或甲基;
Z和Z1均为氢或甲基;
R1是氢或甲基;
n为1或2;
X是卤素、CF3或C1-C4烷基;并以下列为条件(a)当R为氢时，X不是卤素;
(b)当R为甲基时，R1不是甲基。
按上面所提到的，本发明包括上述结构所定义的化合物的药物制剂上可接受的盐。虽然一般来说是中性的，但本发明的特殊化合物能够拥有足够的酸性、碱性或两性基团，并可相应地与任意的一定量的无毒的无机碱及无毒性的无机和有机酸反应形成药物制剂上可接受的盐。通常用于加成盐的酸为无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸及类似物，以及有机酸如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸及类似物。该药物制剂可接受盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、g-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、洒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐及类似物。优选的药物制剂上可接受的酸加成盐是那些与如盐酸和氢溴酸的无机酸形成的，和那些与如马尿酸和甲苯磺酸的有机酸形成的盐。
碱加成盐包括那些由无机碱衍生来的，如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐及类似物，也可从无毒的碱性有机胺衍生而来，如脂肪族或芳香族的胺、脂肪二胺、羟基烷基胺及类似物。制备本发明盐的所用碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺及类似物，特别优选的是钾或钠盐的形式。
采用本专业普通技术人员所知道的制备过程来制得本发明的化合物或它们的前体。更可取地根据下列工艺方法，来合成本发明的那些化合物或它们的前体。
这里X，n及R是按上述结构式Ⅰ定义的，R-EAA为一种亲电子烷基化试剂，其中EAA为离去基团，并且Ra及Rb独立地选自氢或C1-C4烷基，或者可与氮原子结合形成5-7元杂环基团，该杂环也可以含有一个氧原子，其条件是Ra和Rb不能同时为氢。
六氢苯并[f]喹啉酮可从未取代的或适当环取代的苯乙酰氯来制备。苯乙酰氯可购得或通过本专业技术人员所熟知的方法而制得。有代表性的是适当取代的苯乙酸与亚硫酰氯、三氯化磷、草酰氯、或五氯化磷，优选亚硫酰氯反应，在本专业技术人员已知的条件下，获得相应的苯乙酰氯。
在路易斯酸催化剂存在下并在惰性的或基本上惰性的溶剂或溶剂的混合物中，通过苯乙酰氯与乙烯的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化反应，产生酰化作用以及后续闭环作用，获得2-四氢萘酮。合适的路易斯酸催化剂包括AlBr3、AlCl3、GaCl3、FeCl3、SbCl5、ZrCl4、SnCl4、BCl3、BF3、SbCl3及类似物，优选的是AlCl3。用于该反应的溶剂包括二硫化碳、二氯甲烷、硝基甲烷、1，2-二氯乙烷、硝基苯及类似物，优选的是二氯甲烷。苯乙酰氯与路易斯酸的活化作用是在约为-78℃到约25℃温度下实现的。乙烯的加合反应实际上是放热的，因而通过常规的冷却方法来将反应温度维持在约-78℃到30℃之间。
然后，将2-四氢萘酮反应产物用一级或二级胺进行胺化，优选的胺为吡咯烷，在惰性或基本惰性的溶剂或溶剂的混合物中，获得相应的烯胺。至于一级胺，可通过亚胺的互变异构体来完成。通过消除水推动反应的进行，该反应系用合适的aeotrope溶剂在约80°-110℃升高温度的过程中来完成，或在室温下，使用合适的脱水剂如分子筛或硫酸镁来完成。合适的溶剂是非质子传递有机溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃、CH2Cl2和乙酸乙酯。
然后在酸存在下和在惰性或基本惰性的溶剂或溶剂的混合物存在或不存在下，反应产物烯胺与丙烯酰胺反应，获得六氢-2-(1H)-苯并[f]喹啉酮。在该反应中使用的酸包括强的有机或无机酸，优选的是对甲苯磺酸(pTSA)。虽然该反应在溶剂中能够进行，优选的是不使用溶剂。该反应可在温度从约90℃到约130℃下实现。
六氢-2(1H)-苯并[f]喹啉酮可被N-烷基化。该N-烷基化反应是通过六氢苯并[f]喹啉酮与R-EAA化合物在惰性或基本惰性的溶剂或溶剂的混合物中反应而实现的，其中R-EAA是按上述定义的并存在于碱中。对于本反应来说，优选的EAA为吲哚。该碱通常为金属氢化物、金属的氨化物或金属的醇盐，优选的是氢化钠。一般地，该反应可在从约-30℃到约溶剂的回流温度下进行。
除了在苯乙酰氯的Friedel-Crafts闭环反应中使用一种合适的烯烃(工艺方法1中使用乙烯)外，基本上根据工艺方法1的制备过程来制得其中Z、Z1或二者为C1-C4烷基的本发明的那些化合物。用于该反应合适的烯烃的实例包括丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、3，3-二甲基-1-丁烯、2-戊烯、4-甲基-2-戊烯、3-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、2，3-二甲基-2-丁烯及类似物。
结构式Ⅰ中R1为C1-C4烷基的那些化合物可从工艺方法1中得到的化合物按下列工艺方法2所显示的方法来制备
其中X、n、R及R1-EAA均按上述结构式Ⅰ和工艺方法1来定义。
在从约-78℃到约25℃温度下，结构式Ⅰ化合物与碱在惰性或其本惰性的溶剂或溶剂的混合物中进行反应，该碱如金属氨化物或金属的醇盐，优选的是六甲基二硅叠氮钾(potassium hexamethyldisilazide)。然后通过加入合适的亲电子烷化剂来进行烷基化反应，优选的烷化剂为烷基碘化物，获得结构式Ⅰ的2-(C1-C4烷基)化合物。
结构式Ⅰ的4(H)化合物通常与氨基保护基团反应，如在2位烷基化之前的2-(三甲基甲硅烷基)乙基。用本专业技术人员所熟知的标准的反应步骤来进行氨基保护反应。2-位烷基化后，再次用本专业技术人员所熟知的标准反应步骤将4-位氮原子去掉保护。所使用的氨基保护基的种类并不是关键，只要衍生的氨基在随后的反应条件下是稳定的并且在适当的时刻不破坏分子的剩余部分而能被消除。
根据工艺方法2的反应和以上所描述的制备方法，结构式Ⅰ的4(H)化合物选择性地与两个等量的碱反应而不是一个碱和一个等量的R-EAA。
本发明外消旋物的旋光异构体也属于本发明考虑的部分。这些旋光异构体可通过上述的制备方法或通过外消旋混合物的拆解从它们各自的旋光前体制得。通过与手性试剂的衍化接着经色谱层析或反复结晶来完成这种拆解。通过常规方法除去手性辅助剂，基本上得到本发明化合物的纯的旋光异构体或它们的前体。有关拆解的更详细的内容可从Jacques等人.，Enantiomers，Racemates，and Resolu-tions，John wiley & Sons，1981中获得。
用于本发明化合物合成的起始原料的化合物是公知的，而在商业上买不到但可通过使用本专业普通技术人员所共用的常规制备过程很容易合成。
本发明制剂上可接受的盐，有代表性地是通过拥有合适的酸性或碱性功能团的本发明的六氢苯并[f]喹啉酮与等摩尔量或过量的酸或碱反应而形成的。反应物通常在互溶剂中结合，如乙醚或苯用于与酸加成盐，水或乙醇用于与碱加成盐，并且该盐通常在约1小时到10天时间内从溶液中沉淀出来，然后经过滤而分离。
另外，某些结构式Ⅰ化合物和它们的盐可与水形成水合物或与一般有机溶剂形成溶剂化物。这类溶剂化物或水合物均属于本发明的化合物。
下面的实施例更进一步说明本发明的化合物和它们的合成方法。这些实施例在任何方面均不是限定本发明的范围而且也不应这样解释。
实施例18-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备A.4-溴苯乙酰氯在装有磁性搅拌器的250毫升圆底烧瓶中，加入4-溴苯乙酸(100，0克，0.465摩尔)和100毫升亚硫酰氯(163.1克，1.37摩尔)。将所得淤浆在室温下搅拌22.5小时。在真空中蒸去过量的亚硫酰氯，得108.5克棕色液体的小标题化合物。
B.6-溴-四氢萘酮在三氯化铝(125克，0.94摩尔)的1.4升CH2Cl2冷混悬液中(-78℃，干冰/异丙醇浴)，加入溶于400毫升无水二氯甲烷的步骤A所得的酰氯化合物(108.5克，0.47摩尔)，同时搅拌并维持1小时。移去干冰/异丙醇浴并将溶液温热到-10℃。然后在剧烈搅拌下，向烧瓶中吹入乙烯气泡，反应温热到20℃时，停止加入乙烯。该混合物在室温下搅拌3小时，然后冷却到0℃并加冰直到不再放热。用1升冰冷的水稀释该反应混合物并搅拌到所有固体物都溶解，分层后进行分离并将有机层用1N盐酸每次1升洗涤两次，用1升的饱和碳酸钠洗涤一次。该有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得浅黄色晶体。
将6-溴-2-四氢萘酮结晶溶于最小量的乙醚中，小心加入己烷直到溶液刚开始变混并将混合物冷藏4小时。经过滤收集沉淀固体物并用冷己烷洗涤，得浅黄色结晶小标题化合物75.6克(产率71%)，熔点71-73℃。
C.2-吡咯烷基-6-溴-3，4-二氢萘在250毫升圆底烧瓶中，加入5.00克(22.21毫摩尔)的上面步骤B中所得的6-溴四氢萘酮，70毫升无水甲苯和3.1克(3.7毫升)的吡咯烷。在烧瓶上安装一个(Dean-Strak)迪安-斯达克榻分水器、一个冷凝器、氮气入口管和磁性搅拌器，并将反应混合物回流4小时，在真空中蒸去溶剂，得棕色晶体小标题化合物6.02克(97.0%)，该晶体不需进一步纯化即可使用。
D.8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮将由步骤C所得的烯胺(2.15克，7.73毫摩尔)、丙烯酰胺(1.10克，15.46毫摩尔)和100毫克的对甲苯磺酸(pTSA)用乳钵和研杵完全混合，该混合物被转移到装有磁性搅拌器和氮气入口的250毫升圆底烧瓶中，搅拌并在矿物油浴中加热到89℃，混合物可在该温度下变黑并熔化，温度恒定在89℃维持1.5小时。然后将温度升高到130℃并维持半小时。移去油浴并小心加入60毫升水，所得暗灰色材料，用钢铲彻底混合并加入80毫升水以便过滤。经过滤得棕色结晶(1.02克)。该结晶溶于氯仿中并加入活性炭。将该混合物搅拌15分钟，过滤并在真空中蒸发。残渣在蒸汽浴下溶于小量的乙酸乙酯，并转移到锥形瓶中，该瓶装配一个磁性搅拌棒并在搅拌下浸入干冰/丙酮浴中，得白色晶体小标题化合物(熔点215-217℃，分解)。产量1.12克。
元素分析C H N计算值56.14 4.35 5.04实测值56.40 4.58 5.07实施例28-溴-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮基本上再通过上面实施例1中所描述的步骤获得5.17克8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮，将该六氢苯并喹啉酮(5.17克;19.6毫摩尔)溶于置于250毫升圆底烧瓶中的60毫升无水乙醚中，再加入1.2克氢化钠(60%的矿物油混悬液)。该烧瓶安装配有搅拌棒的回流冷凝器并将混合物回流2小时。然后该混合物被冷却到室温并加7.35毫升碘甲烷。加入后，该反应混合物再被回流3小时。冷却后，经小心加入5毫升水使反应混合物骤冷。然后该混合物在真空中浓缩，得苍色固体，将其溶于乙酸乙酯/水混合物中并分层分离。有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得黄色晶体5.22克。该固体用丙酮重结晶，得浅黄色晶体小标题化合物3.55克(62%)。熔点126-128℃。
元素分析C H N计算值57.55 4.83 4.79实测值57.40 4.92 4.74实施例38，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备用3，4-二氯苯乙酸作为起始材料，按上面实施例1所描述的步骤，制备标题化合物，得4.34克，熔点251-253℃分解。
元素分析C H N计算值58.23 4.14 5.22实测值58.36 4.37 5.36实施例4
8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2中所描述的步骤，用对四-氯苯乙酸为起始原料，制备标题化合物，产率为62.5%，熔点为140-141℃。
元素分析C H N计算值67.88 5.70 5.65实测值67.64 5.70 5.62实施例54，8-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的方法步骤，用对-甲苯乙酸作为起始原料，制得标题化合物，产率55%，熔点122℃。
元素分析C H N计算值79.26 7.54 6.16实测值79.03 7.48 6.09实施例68-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的步骤，用对-氟苯乙酸为起始原料，制得标题化合物。熔点108℃。
元素分析C H N计算值72.71 6.10 6.06实测值72.93 6.21 6.08
实施例74-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备。产率40.5%，熔点100℃。
按实施例1和2所描述的步骤，用苯乙酸为起始原料，制得标题化合物。
元素分析C H N计算值78.84 7.09 6.57实测值79.04 7.17 6.58实施例81，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用苯乙酸为起始原料，制得标题化合物1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。熔点176-177℃。
元素分析C H N计算值78.36 6.58 7.03实测值78.29 6.71 7.04实施例98-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉酮的制备按实施例1所描述的步骤，用对-氟苯乙酸作为起始原料，制备标题化合物。收率31.8%。熔点222-223℃。
元素分析C H N计算值71.87 5.57 6.45实测值72.10 5.54 6.30实施例108-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用对-氯苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。收率35%。熔点229-230℃。
元素分析C H N计算值66.81 5.18 5.99实测值66.57 5.24 5.92实施例118-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的方法步骤，用对-甲氧基苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。收率40%。熔点203-204℃。
元素分析C H N计算值73.34 6.59 6.11实测值73.20 6.45 5.91实施例128-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用对-甲氧基苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。
实施例138-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用对一甲苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。收率30%。熔点204-205℃。
元素分析C H N计算值78.84 7.09 6.57实测值78.63 7.24 6.44实施例148-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备除了在步骤B中使用异丁烯而不用乙烯外，按实例1中步骤A和B所描述的步骤，制备4，4-二甲基-6-溴-2-四氢萘酮。然后按实施例1中步骤C和D所描述的步骤，由所得的四氢萘酮来制备标题化合物，用DMF/H2O重结晶，得标题化合物1.93克(收率为23%)。熔点263-265℃。
元素分析C H N计算值58.84 5.27 4.57实测值59.10 5.52 4.75实施例158-叔丁基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备A.6-叔丁基-2-萘酚将新鲜浓稠的氯化锌(45.0克);b-萘酚(150.0克，1.04摩尔)和己烷(450毫升)置于2升的圆底烧瓶中。剧烈搅拌下，向混合物中滴加叔丁基氯(150.0克，1.62摩尔)，滴加时间应不少于30分钟。当反应混合物逐渐被加热回流时，并未获得溶液。将该反应混合物冷却至室温并加入100毫升的二氯甲烷。该反应混合物被回流过夜，冷却并在真空中浓缩，得一白色固体。该固体经1800毫升10%的氢氧化钠回流、过滤并使之冷却。经过滤收集沉淀的白色钠盐。在过滤收集的固体中加过量的5.0M盐酸搅拌并经过滤收集所得苯酚并用2升的水洗涤。用庚烷重结晶，得白色固体30.67克的小标题化合物。
B.6-叔丁基-2-甲氧基萘在2升的圆底烧瓶中，加入6-叔丁基-2-萘酚(30.67克;0.153毫摩尔)和550毫升15%氢氧化钾水溶液。搅拌该溶液，同时滴加硫酸二甲酯(6.0当量)，滴加时间不少于30分钟。加完后，将混合物搅拌2小时。在滤器上收集固体并用水洗涤，得小标题化合物28.97克(88%的收率)。
C.6-叔丁基-2-四氢萘酮在6-叔丁基-2-甲氧基萘(28.97克，0.135毫摩尔)的350毫升无水乙醇搅拌溶液中，加入钠颗粒(36克，11.5当量)，加入时间不少于2小时以维持一种温和的回流状。搅拌粘稠的反应混合物直到所有的钠溶解。冷却该混合物并小心地加入140毫升水。加浓盐酸(275毫升)并将反应混合物回流30分钟，冷却后，将反应混合物过滤并将水层用甲苯提取3次。在真空中，蒸发挥发性成分得28.1克的红色粘稠油状物。该油状物溶于300毫升乙醚并用50毫升饱和亚硫酸氢钠水溶液搅拌过夜。经过滤收集白色沉淀并用己烷洗涤几次。将该材料不完全地溶于500毫升水并加入200毫升乙醚。剧烈搅拌该混合物并加300毫升饱和碳酸钠水溶液。搅拌1小时，分层分离并用乙醚将水层提取三次。合并结合的有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得5.74克桔黄色油状小标题化合物，该油状物可在放置下缓慢结晶。
D.6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘在6-叔丁基-2-四氢萘酮(5.74克;28.37毫摩尔)的100毫升甲苯的搅拌溶液中，加入1.5当量的吡咯烷(3.56毫升，42.56毫摩尔)。分步加入100克对甲苯磺酸并将混合物回流。反应过程中消除的水经迪安-斯达克榻分水器而被收集。回流3.5小时后，在真空中浓缩挥发物，得7.31克紫色固体小标题化合物。
E.8-叔丁基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮在6-叔丁基-2-吡咯烷基-8，4-二氢萘(7.25克，28.37毫摩尔)中，加入3.0当量的丙烯酰胺(6.05克，85.11毫摩尔)。将反应混合物在89℃下搅拌过夜。然后将温度升至130℃并维持20分钟。小心加入水(100毫升)并将反应混合物冷却至室温。所得固体物用水研制并在滤器上收集，得棕色固体。所得固体物用二甲基甲酰胺(DMF)/水重结晶两次，得小标题化合物4.56克(63%的收率)。熔点265-268℃分解。
元素分析C H N计算值79.96 8.29 5.47实测值80.26 8.25 5.08实施例1610-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1中所描述的步骤，用8-溴四氢萘酮为起始原料，制备标题化合物。产量20毫克。熔点189-189.5℃。
元素分析C H N计算值56.14 4.35 5.04实测值56.40 4.25 5.02实施例1710-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用8-氯四氢萘酮为起始原料，制备标题化合物。产量750毫克，熔点184.5℃。
元素分析C H N计算值66.81 5.18 5.99实测值66.56 5.24 6.00实施例187-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用3-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。产量265毫克(20%)，熔点233-234℃。
元素分析C H N计算值71.87 5.57 6.45实测值72.09 5.69 6.33实施例197-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1和2所描述的方法步骤，用3-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。熔点137-138℃，产量98毫克，62.8%。
元素分析C H N计算值72.71 6.10 6.06实测值72.42 6.26 5.94实施例2010-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用2-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。产量180毫克，(8%)，熔点199℃。
元素分析C H N计算值71.87 5.57 6.45实测值71.84 5.39 6.35实施例219-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的步骤，用3-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。产量370毫克，69.5%，熔点122℃。
元素分析C H N计算值72.71 6.10 6.06实测值72.90 6.28 6.36实施例2210-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的步骤，用2-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。产量195毫克(36.7%)，熔点75-76℃。
元素分析C H N计算值72.71 6.10 6.06实测值72.63 6.31 6.11实施例238-氟-4-苄基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的步骤，用4-氟苯乙酸为起始原料并以苄基氯为N-烷化剂，制备标题化合物。产量370毫克(41%)，熔点101-102℃。
元素分析C H N计算值78.15 5.90 4.56实测值78.38 5.83 4.59实施例248-氟-4-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的步骤，用4-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。产量66毫克(11%)，熔点72℃。
元素分析C H N计算值73.45 6.57 5.71实测值73.53 6.29 5.64实施例258-氟-4-正丁基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按照实施例1和2所描述的步骤，用4-氟苯乙酸为起始原料，制备标题化合物。熔点油状。
元素分析C H N计算值74.70 7.37 5.12实测值74.49 7.27 5.09实施例269-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用7-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料，制备标题化合物。产量4.5克(33%)，熔点227-228℃。
元素分析C H N计算值73.34 6.59 6.11实测值73.59 6.62 6.14实施例2710-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用8-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料，制备标题化合物。产量110毫克(25%)，熔点190-190.5℃。
元素分析C H N计算值73.34 6.59 6.11实测值73.38 6.33 5.96实施例288，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用6，7-二甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料，制备标题化合物。产量170毫克(50%)，熔点270-271℃。
元素分析C H N计算值69.48 6.61 5.40实测值69.62 6.88 5.66实施例2910-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮的制备按实施例1所描述的步骤，用8-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，制备标题化合物。产量280毫克(23%)，熔点168-169℃。
元素分析C H N计算值78.84 7.09 6.57实测值79.03 7.09 6.49实际上，按照上面所描述的方法步骤，本专业技术人员能够制备结构式Ⅰ的化合物。
按上面所提示的，本发明的化合物对抑制睾酮到5α-二氢睾酮(DHT)的转化是有用的。因此，本发明的另一种实施方案是用于抑制5α-还原酶的方法，它是通过向需要5α-还原酶抑制的哺乳动物给予按结构式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的抑制5α-还原酶的剂量(有效量)。
在这里所用的“有效量”的意思是指本发明化合物的一个量，该量能够抑制通过5α-还原酶催化将睾酮转化为5α-二氢睾酮，尤其能够抑制5α-还原酶。期待用本方法进行5α-还原酶抑制者包括适当的药物治疗和/或预防性处理。当然，按本发明给予获得治疗和/或预防效果的化合物的特殊剂量将取决于周围环境的特别情况，包括如所给予的化合物、给药的途径及所被治疗的症状。有代表性的日剂量含有本发明的活性化合物为从约0.01到约50毫克/千克体重的无毒剂量水平。优选的剂量为0.05-20毫克/千克体重。最优选的是从0.1-10毫克/千克体重。
各种生理功能与5α-二氢睾酮相关，因此，相信本发明的化合物具有治疗哺乳动物的各种与5α-二氢睾酮相关疾病的能力。包括良性前列腺增生(或肥大)、男性型秃发、普通粉刺、多毛症或前列腺癌。因此，本发明还提供治疗上述疾病的方法，即按上述的方法抑制催化睾酮转化到5α-二氢睾酮的5α-还原酶。
本化合物可通过各种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉、鼻腔及用于男性型秃发、普通粉刺和多毛症的局部给药。本发明的化合物优选的是给药前做成制剂。所以，本发明的另一种实施方案是药物制剂包含一个有效量的结构式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和一个药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选的是以单位剂量的形式提供所说结构式Ⅰ化合物从约0.01到约50毫克/公斤体重的每日剂量。
在此类制剂中，活性组分为该制剂重量的0.1%到99%。对于“药学上可接受的”，其意思是指载体、稀释剂或赋形剂与制剂中的其它组分是相容的且对其接受者是无害的。
本发明的药物制剂通过使用公知的方法和易于购得的组分来制备。在制备本发明的组合物中，活性组分通常与载体相混合，或由载体稀释、或包于可形成胶囊、香囊、纸或其它容器的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，它可作为活性成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，本组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(以固体或液体为介质)、含有如可达10%重量的活性化合物的软膏剂、软或硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射液、灭菌包装粉针及类似形式。有代表性的局部给药的制剂包括含有如可达10%重量的活性组分的软膏剂、霜剂、胶剂或洗剂。
下列制剂的实例仅仅是说明性的，在任何方式上均不能作为本发明范围的限制。当然，“活性组分”的意思是指一种结构式Ⅰ或其药学上可接受的盐的化合物。
制剂1使用下列组分制备硬明胶胶囊量(毫克/胶囊)活性组分 250干淀粉 200硬脂酸镁 10共计 460毫克制剂2使用以下组分制备片剂量(毫克/片)活性组分 250微晶纤维素 400雾状二氧化硅 10硬脂酸 5共计 665毫克各成分被混合并压制形成每片重665毫克的片剂。
制剂3制备含有下列组分的气雾剂溶液重量活性组分 0.25乙醇 25.75喷射剂22(氯二氟代甲烷) 70.00共计 100.00将活性化合物与乙醇混合并加到部分喷射剂22中，冷却到-30℃并转移到填充器中，然后按所需量加到不锈钢容器中并用剩余的喷射剂稀释，然后将阀门组件装配到容器上。
制剂4以下制备每片含有60毫克活性组分的片剂活性组分 60毫克淀粉 45毫克微晶纤维素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮 4毫克(以10%的水溶液)羧甲基淀粉钠 4.5毫克硬脂酸镁 0.5毫克滑石粉 1毫克共计 150毫克将活性组分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并完全混合。含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得的粉末混合，然后将该混合物通过14目的美国筛。所生产的颗粒在50℃温度下干燥并过18目美国筛整粒。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石粉过60目美国筛并加到颗粒中，混合物后，在压片机上压制成片重为150毫克的片剂。
制剂5制备每粒含有80毫克活性成分的胶囊活性成分 80毫克淀粉 59毫克微晶纤维素 59毫克硬脂酸镁 2毫克共计 200毫克将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过45目美国筛，并填充在200毫克量的硬明胶胶囊中。
制剂6以下制备每粒含有225毫克活性组分的栓剂活性组分 225毫克饱和脂肪酸甘油酯 2，000毫克共计 2，225毫克将活性组分过60目美国筛，并混悬在预先刚好热熔的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入标量为2克重的栓模中并使之冷却。
制剂7以下制备每5毫升剂量含有50毫克活性组分的混悬液活性组分 50毫克羧甲基纤维素钠 50毫克糖浆 1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升食用香料 适量染料 适量纯水加到总量为 5毫升活性组分过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合而形成调匀的糊剂。苯甲酸溶液、食用香料和染料用部分水稀释并在搅拌下加到糊剂中，然后加水到所需体积。
制剂8以下可制得静脉制剂活性组分 100毫克等渗盐水 1，000毫升以上组分的溶液一般以每分钟1毫升的速度静脉给予病人。
制备软膏通常采用(1)一种含油基质，即由固定油或碳氢化合物组成的，比如白凡士林或矿物油，或(2)一种吸收性基质，即由无水物或能吸收水的物质组成，例如，无水羊毛脂。一般地，在形成基质后，或者是含油的或者是吸收性的，加入一定量的活性组分获得所需的浓度。
霜剂是油/水乳剂。它们由一个油相(内相)，包括有代表性的固定油，碳氢化合物及类似物，如蜡、凡士林、矿物油及类似物，和一个水相(连续相)，包括水及任何水溶性物质，如加成的盐。通过使用一种乳化剂使两相稳定。例如，表面活性剂，如十二烷基硫酸钠亲水胶体，如阿拉伯胶态白土(acacia colloidal clays)、铝硅酸镁盐及类似物。乳剂的形成上，一般将活性组分定量地加到乳剂中，以获得所要求的浓度。
胶剂包括一个基质，它选自含油基质、水或如上面所描述的乳状-混悬基质。在基质中加入一种胶化剂，它在基质中可形成矩阵，以增加基质的粘度。胶化剂的实例有羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物及类似物。一般地，在加入胶化剂前，将活性组分加入制剂到所要求的浓度。
本发明制剂中加入活性组分的量并不是关键该浓度仅应在一个范围内，足以允许迅速将一定量的制剂施于给药位置，并将释放所需量的活性组分。
进行下列实验以便证明本发明化合物抑制5α-还原酶的能力。
细胞培养采用Hs68人体生殖皮肤纤维细胞，测定5α-还原酶的活性，该细胞购于American Type Culture Collection(RocKville，MD)。将细胞在Dulbecco′s Modified Eagle′s培养基(DMEM)中生长，该培养基中加入10%用两性霉素B(0.25毫克/毫升)和庆大霉素(25.0毫克/毫升)(GIBCO，Grand Island，NY)补足的剥离牛胎儿血清。此血清是通过加介质前用葡聚糖包裹的活性炭培养而夺去其内源性甾体物。将细胞在37℃温度和95%空气、5%CO2环境中保存并每隔7-10天过一次暴露在胰蛋白酶-EDTA溶液(0.025%胰蛋白酶，0，265mM EDTA)测定前，将Hs68细胞收集并按每孔6×104细胞密度置于FaLcon 6孔板中(Becton Dic-kinson Labware，Lincoln ParK，NJ)。让该细胞中生长4-5天或直到它们约有80%达到融合。
测定方法Ⅰ通过将未标记的睾酮(sigma chemical co.，st.Louis，MO)溶解在无水乙醇中再加入[7-3H(N)]-睾酮(23.3 Ci/毫摩尔，New England Nuclear，Boston，MA)的方法来制备底物。该甾体溶液在氮蒸汽中干燥然后在培养基中再生。
测定方法Ⅱ用于本方法的底物是[14C]-睾酮(50mCi/毫摩尔(New England Nuclear，Boston，MA)。部分底物在氮蒸汽下干燥。加30毫升乙醇后，将睾酮在合适体积的培养基中培养。
样品制备试验化合物溶于无水乙醇中使之达到所需浓度。通过Biomek 1000 Automated Laboratory workstation(Beckman Instrum-ents，Palo Alto，CA)用培养基稀释试验化合物。将样品孔中的培养基吸出，然后加入新鲜的培养基。试验化合物加到孔中再加0.5毫升的底物。培养混合物的体积维持在2.0毫升。底物的最终浓度为12mM。试验化合物的浓度范围为0.001-15mM。另外包含培养基和底物而不含细胞的三个孔(本底)也用于计算底物的非酶代谢。该板再置于培养器中并培养4小时。
培养结束后，收集培养基并转移到含有5毫升甲苯-乙醇(9∶1)的提取试管中。其中已加入40-250毫升各个未标记的甾体化合物载体(雌三醇、雌二醇、雌酮、5α-雄烷基-3α，17b-二醇，5α-雄烷基-3b，17b-二醇，4-雄烷基-3，17-二酮，5α-雄烷基-3，17-二酮，睾酮及5α-二氢睾酮)(Steraloids，Inc.wilton，NH)。在这种条件下，测定方法Ⅰ提取试管中也分别含有1，000和10，000dpm的[4-14C]-二氢睾酮(50-60mci/毫摩尔)和[4-14C]-睾酮(50mci/毫摩尔)(New England Nuclear，Boston，MA)，[14C]-甾体物用作方法准确性的回收标准。少量的NaCl也加到提取试管中以防起泡。将样品涡流约30秒钟，然后以500xg离心10分钟。收集有机层并干燥，再溶解在二氯甲烷-甲醇(9∶1)中并采用以下所描述的薄层色谱法之一来分析样品。
色谱方法Ⅰ(两向色谱法)提取物样品被点于硅胶60-F254，0.25毫米厚的薄层色谱板上(EM Science，Cincinnati，OH)。将该板在含有二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-乙酸(160∶38∶1.5∶0.5，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶剂系统中第一维展开。取出薄板并干燥，然后在含有二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(180∶19∶1，Mallinckrodt Inc，Paris，KY)溶剂系统中第二维展开。
色谱方法Ⅱ(单向色谱法)将提取的样品点于硅胶60F，0.25毫米厚的薄层色谱板上(EM Science，Cincinnati，OH)。该板在含有环己烷-乙酸乙酯(1∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)或氯仿-乙酸乙酯(3∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶剂系统中展开。这两种溶剂系统均能获得充分分离并与上面两向色谱法比较可得较大的产率。
首先在254nm紫外光下观察薄板并标出可见点。然后用樱草灵(Aldrich Chemical CO.，Milwaukee，WI)
按Wright，R，S的方法(“A reagent for the non-destructive loca-lization of steroids and some other lipophilic materials on silica gel thin-layer chromatograms，”J.Chromatogr.，59;220-221(1971))喷雾薄板，可在365nm紫外光下用于其它甾体物的鉴别。采用测定方法Ⅱ得到的样品可直接按Ambis Radioanalytic Imaging System(Ambis System，Inc.，San Diego，CA)的方法直接进行分析。至于采用测定方法Ⅰ的样品，采用一个玻璃纤维塞紧的系于真空管上的巴斯德滴管将斑点从薄板上刮下来。通过加0.2毫升的二氯甲烷再用2.0毫升的甲醇洗两次，将甾体物直接洗脱到闪烁管中。蒸去有机溶剂并加10.0毫升闪烁流体(Ready Organic，Beckman Instruments，Inc.Fullerton，CA)。经液体闪烁分光计分析样品。
在除去用于提取的培养基后，用磷酸缓冲盐水洗涤细胞(PBS，PH7.4)然后经曝露的胰蛋白酶-EDTA溶液(0.025%胰蛋白酶，0.265mM EDTA)获得。收集该细胞并以1400xg离心5分钟。倾去上清液并将细胞重新混悬于PBS中。取部分细胞混悬液，并在Coulter Counter Model ZM(Coulter Electronics，Ltd.，Luton Beds，England)上进行计数。用声波处理剩余细胞，并按Bradford，M.M.，(“A rapid and Sensitive method for protein quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding，”Anal.Biochem.，72;248-254(1976).)的方法测定该蛋白质。校正方法误差，以10-12摩尔每毫克/蛋白质或10-12摩尔/105细胞为甾体物的浓度按抑制百分数来表达数值。
评价结果显示在表Ⅰ中。抑制百分数使用0-100%为标度，这里0为无活性而100为总抑制。
表Ⅰ实施例浓度mM 抑制百分数1 0.316 732 10.0 983 0.316 854 10.0 915 10.0 1006 10.0 817 1.00 488 10.0 639 10.0 7610 1.00 8111 1.00 2013 10.0 10014 0.316 30
15 3.16 3016 1.0 1417 1.0 0.318 1.0 3619 1.0 6120 1.0 2221 1.0 6022 1.0 3523 1.0 3724 1.0 3125 10.0 5626 1.0 1227 1.0 028 1.0 3329 1.0 41应该了解，本说明书和实施例是以说明性而不是限制性的方式陈述的。在没有违反附加的权利要求所定义的本发明的实质和范围下，可作各种修改和变化。
可以理解，本发明的化合物特别适用于与头发生长异常相关的美容问题的治疗。例如，一些表现出男性型秃发的成年男子通过使用本发明的化合物有望得以改善或抑制。该美容治疗包含在本发明的范围内。因此，按本发明进一步的目的，可提供一个美容的方法，该方法是按上面描述5α-还原酶抑制剂的给药以治疗不同程度的雄激素型秃发、男性型秃发或成年人多毛症。
权利要求
1.一种制备具有下列结构化合物的方法
其中R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；z和z＇独立地选自氢和C1-C4烷基；R1是氢或C1-C4烷基；n为1或2；X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基或-A-R2基团其中A为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；和R2为；卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基；以下列为条件(a)当R是氢，X不是氢、卤或甲氧基；(d)当R是甲基、乙基或苄基时，X不是甲氧基；并且(c)当R是甲基时，R＇不是甲基；其方法包括(1)烯胺与丙烯酰胺在酸存在下和在一种惰性或基本惰性溶剂或溶剂的混合物存在或不存在下反应而获得单一的结构式Ⅰ的六氢苯并[f]喹啉酮，其中R和R＇为氢；或(2)通过将所说六氢苯并[f]喹啉酮与化合物R-EAA在碱存在下，在一种惰性或基本惰性溶剂或溶剂混合物中使六氢苯并[f]喹啉酮N-烷基化而获得单一的N-烷基化的结构式Ⅰ的六氢苯并[f]喹啉酮，其中R是C1-C4烷基或未取代或取代的苯(C1-C)烷基和R＇是氢；或(3)将N-烷基化的结构式Ⅰ的六氢苯并[f]喹啉酮其中R提C1-C4烷基或未取代或取代的苯(C1-C4)烷基与C1-C4烷基碘化物在碱存在下并在惰性或基本上惰性的溶剂或溶剂的混合物中反应而获得单一的结构式Ⅰ的2-烷基-N-烷基六氢苯并[f]喹啉酮其中R＇是C1-C4烷基和R是C1-C4烷基或未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；或(4)使2-烷基-N-(氨基保护基)去保护并分离出结构式I的2-烷基六氢苯并[f]喹啉酮其中R是氢和R′为(C1-C4)烷基。
2.按权利要求1制备结构式Ⅰ化合物的方法，其中R是氢或C1-C4烷基;Z和Z1独立地选自氢或甲基;R1是氢或甲基;n为1或2;X是卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基或-A-R2其中A是C1-C4亚烷基和R2是C1-C4烷氧基羰基;以下列为条件(a)当R是氢时，X不是氢，;卤或甲氧基;(b)当R是甲基或乙基时，X不是甲氧基;并且(c)当R是甲基时，R′不是甲基。
3.按权利要求2制备结构式Ⅰ化合物的方法，其中R是氢或甲基;Z和Z1是氢或甲基;R1是氢或甲基;n是1或2;X是卤素、CF3、或C1-C4烷基;以下列为条件(a)当R是氢时，X不是卤素;(b)当R是甲基时，R1不是甲基。
4.按权利要求3的方法制备8-溴-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
5.按权利要求3的方法制备4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
6.按权利要求3的方法制备8-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
7.一种制备药物制剂的方法，包括将下列结构式Ⅰ的化合物或其药剂上可接受的盐与一种或多种药剂上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，
其中R是氢，C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z′独立地选自氢和C1-C4烷基;R1是氢或C1-C4烷基;n为1或2;X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基胺基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基或-A-R2基团其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;和R2是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、C1-C4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基。
8.按权利要求7的方法，其中所说的化合物选自8-溴-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮或其药剂上可接受的盐;4，8-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮或其药剂上可接受的盐;或者8-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮或其药剂上可接受的盐。
9.一种美容治疗雄激素型秃发、男性型秃发或成年人多毛症的方法，该理想的治疗包括给予下列结构式的化合物及其药剂上可接受的盐治疗，
其中R是氢、C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z1独立地选自氢和C1-C4烷基;R1是氢或C1-C4烷基;n为1或2;X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、或-A-R2基团其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;和R2是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰胺基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4二烷基酰胺基、C1-C4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;以下列为条件(a)当R是氢，X不是氢、卤或甲氧基;(b)当R是甲基、乙基或苄基时，X不是甲氧基;并且(c)当R是甲基，R1不是甲基。
全文摘要
本发明涉及1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮，含有那些化合物的药物制剂和作为甾体物5a-还原酶抑制剂的应用。
文档编号A61P43/00GK1069488SQ92109570
公开日1993年3月3日 申请日期1992年8月20日 优先权日1991年8月21日
发明者K·S·希尔施, C·D·琼斯 申请人:伊莱利利公司