专利名称：抗肿瘤组合物和治疗方法
技术领域：
本发明涉及用于癌症治疗的新的磺酰脲化合物，本发明还进一步描述了这种化合物的制备方法和应用这种磺酰脲的制剂。
近年来，在发展化学药剂和治疗方案以战胜肿瘤疾病方面取得了基本性的进展。然而虽然有这些进展，癌症却仍然继续迫使患者遭受不能忍受的巨大痛苦和苦难。对治疗肿瘤和白血病的新的和更好的方法的需要继续要求人们去努力创造新的化合物，尤其是在不能做手术的或转移性的固形瘤，诸如各种形式的肺癌。每年在美国诊断的一百万新的癌症病例中，有90%以上是非造血性肿瘤，其中五年存活率的改进再好也是相当有限的，参见B.E.Herderson等人在Science254∶1131-1137(1991年)发表的论文。
近来大量涌现的涉及肿瘤基本生物过程的知识已经使人们对肿瘤的异质性有了更深入的了解。继续进行的研究工作使人们认识到各别的肿瘤可以包含有许多在重要特性诸如染色体组型、形态学、免疫原、生长速度、转移能力以及对抗肿瘤药剂的响应等方面都不相同的肿瘤细胞亚种群。
由于在肿瘤细胞亚种群中的这种极端的异质性，要求新的化疗药剂应具有广谱活性和大的治疗指数。此外，这类药剂还必需是化学稳定的，以便和别的药剂相兼容。还有一点也是重要的，即任何化疗方案对患者应尽可能方便和没有痛苦。
本发明报道一种用于治疗固形瘤的磺酰脲化合物。这种化合物不仅是口服有效的，当然这导致患者较小的创伤，而且相对来说是无毒的。这种化合物也具有优良的治疗指数和有限的副作用。这种化合物及其制剂是新的。
在本专业，有许多种磺酰脲是已知的。其中有一些化合物已知具有降血糖活性，并已在医疗上用作这方面的药剂。此外，磺酰脲化合物也被告知具有除草和抗真菌活性。具有这一结构形式的化合物的一般综述可参看Kurzer 在Chemical Reviews 50∶1(1952年)发表的论文。某些二芳基磺酰脲已有报道是活性的抗肿瘤药剂，可参看Harper等人的美国专利4，845，128(1989年)和欧州专利公开0222475(1987年5月20日发布)。
用广谱抗肿瘤药剂Sulofenur，即N-(1，2-二氢化茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲进行的试验已经表明了导致几种主要代谢物和许多种次要代谢产物的不同代谢过程。已经在小鼠、大鼠、狗和猴子身上完成了初步临床试验前的药物动力学和性质研究。这些研究显示Sulofenur在所有动物体内都有良好的吸收和广泛的代谢。有意义的代谢分解产物如下N-(1-羟基-1，2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(1-酮基-1，2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(3-羟基-1，2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(3-酮基-1，2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(1，2-二羟基-1，2-二氢茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲;
二羟基-2，3-二氢茚基代谢产物;
对-氯苯胺;
2-氨基-5-氯苯基硫酸酯;
对氯苯胺羰酸参看W.J.Ehlhardt，在Drug Metabolism and Disposition，19∶370-375(1991年)发表的论文。
在动物试验中Sulofenur主要的尿代谢产物被鉴定为单羟基和单酮基的2，3-二氢茚代谢产物。在接受Ⅰ期临床研究的病人中，1-羟基-和1-酮基-1，2-二氢茚-磺酰胺基脲也被发现是主要代谢产物。参见P.H.Dhahir等在Proceedings of the 36th Asms Couference on Mass Spectroscopy and Allied Topics第972-973页(1988年)的文章以及W.J.Ehlhardt在Supra372页上的文章。
本发明提供具有下式Ⅰ的化合物
以及它的药学上可接受的盐类。这些化合物在治疗哺乳动物敏感肿瘤中是特别优选的，并且比别的磺酰胺基脲化合物具有更小的副作用。
式Ⅰ化合物一般被称为N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺，另外，这化合物也可被称为N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲或1-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]脲。
本发明还进一步包括式Ⅰ化合物的合成方法。式Ⅰ化合物可通过许多文献中已知方法的变体来制备。这些方法已由Kurzer在Chmical Reviews 50∶1(1952年)上发表的文章，特别是第4-19页作了一般性的总结，也可参看R.W.Harper等于1988年11月17日发布的欧州专利公开。
制备式Ⅰ化合物的一种优选方法是把式Ⅱ的磺酰基异氰酸酯
与下式Ⅲ的3，4-二氯苯胺
进行反应。
化合物Ⅱ与Ⅲ之间的反应通常是用等摩尔量的两种反应物来完成的，虽然其它比例也可以使用。反应最好是在一种非质子惰性溶剂(诸如苯、甲苯、乙腈、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷等，优选丙酮)中进行。
反应可以在大约0℃至100℃温度条件下进行。在优选的大约20℃至大约30℃的温度范围内，反应产生放热现象并通常在一小时内完成。得到的产物可通过中和、然后接着过滤而回收，如果需要，还可用本专业熟练技术人员熟知的一些方法，诸如层析或重结晶来提纯。
在另一优选方法中，将式Ⅳ的磺酰胺
与式Ⅴ的异氰酸酯
进行反应，得到式Ⅰ的化合物。此反应一般是在一种可与水混溶的惰性溶剂(诸如四氢呋喃或丙酮)中，在一种酸清除剂(诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲氧化钠、氢化钠等)存在下进行。虽然也可用其它比例，一般用等摩尔量或稍为过量的式Ⅴ化合物。
反应可以在大约0℃至大约100℃温度范围内进行，虽然优选温度范围是约20℃至大约30℃。在这优选的温度下反应通常在大约3小时内完成。
另外一种制备式Ⅰ化合物的方法包括把式Ⅳ的磺酰胺与一种卤代甲酸烷基酯反应，制得式Ⅵ的氨基甲酸酯，它再和式Ⅲ的取代苯胺反应，提供式Ⅰ产物
式中X是溴或氯，R3是C1-C3烷基，把Ⅳ转化成Ⅵ的反应通常是在一种惰性溶剂(诸如丙酮或甲乙酮)中，在一种酸清除剂(诸如碱金属碳酸盐例如碳酸钾)存在下完成的。一般是加入一摩尔过量的卤代甲酸酯，虽然也可用其它比例。此反应一般是在大约30℃至大约100℃的温度下反应1-6小时而完成，并提供所希望的式Ⅵ中间体。然后在一种惰性高沸点溶剂(诸如二噁烷，甲苯或二甘醇二甲醚中，在大约50℃至混合物的回流温度下，把式Ⅵ的中间体和式Ⅲ的取代苯胺在一起加热而制得所需要的产物Ⅰ。
制备本发明化合物的起始物质和中间体可从市场买到或可容易地通过上面叙述过的方法或别的文献中已知的方法制得。
本发明包括式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物可以与碱性物质(诸如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，它们包括，但不限制于氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化锂等)发生反应，形成药学上可接受的盐，诸如相应的钠盐，钾盐，锂盐或钙盐。也可采用无毒的有机碱类，包括一级、二级、和三级烷基胺，诸如甲胺，三乙胺等。
以下实例中所用的术语和缩写，除非另外指明，都具有它们通常的意义。例如“℃”指摄氏温度;“N”指当量或当量浓度;“mmolc”指毫克分子;“g”指克;“ml”指毫升;、M”指摩尔或摩尔浓度;“NMR”指核磁共振等。
以下的实例进一步阐明式Ⅰ化合物的制备。实例仅仅是解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实例12，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺这一化合物基本上是按照J.A.Aikins等人的教导制备(1988年1月27日公布的欧州专利申请254，577)。把N，N-二甲基甲酰胺(23.0毫升，297毫摩尔)在冰盐中冷浴却，并滴加磺酰氯(20.0克，148毫摩尔)，滴入的速度使得反应温度维持在15℃以下。加完后往这混合物中加入2，3-二氢苯并呋喃(17.0克，142毫摩尔)，在温热至室温后，用10分钟时间把反应混合物迅速加热至130℃，然后让反应混合物冷却到室温。把反应混合物倾入水/冰/二氯甲烷(1∶5∶1)中(700毫升)。收集有机相，水相用水(100毫升)稀释后用二氯甲烷提取。合并有机相并滴入氢氧化铵溶液中(3N，250毫升)，并搅拌过夜。蒸馏除去残留的二氯甲烷，过滤收集得到的固体，用少量水洗涤，然后用醚洗涤并空气干燥，得到12.8克(45%)产物。
产物的分析得到以下结果熔点＝163-164.5℃;1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.21(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，4.60(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.12(bs，2H，可与D2O交换，SO2NH2)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.64(s，1H，Ar-H);IR(KBr)3356，3255，1606，1590，1557，1407，1442，1314，1249，1149，1116，1070，982，923和836cm-1;FDMS(甲醇)m/e 200(M+).
元素分析 C8H9NO3S理论值C，48.23;H，4.55;N，7.03;S，16.09.
实验值C，48.01;H，4.71;N，7.00;S，16.36.
实例2N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲。
于20分钟内往上述实例1的产物(29.6克，148.6毫摩尔)在丙酮(75毫升)和1N NaOH 水溶液(150毫升，150毫摩尔)中形成的溶液中滴加3，4-二氯苯基异氰酸酯(30.0克，154.8毫摩尔)和75毫升丙酮形成的溶液。搅拌2小时后，过滤除去不溶的双-(3，4-二氯苯基)脲，并把得到的清亮滤液用1N Hcl 水溶液中和(150毫升，150毫摩尔)，把浆状物搅拌30分钟，过滤，并依次用水(500毫升)，乙醚(200毫升)，乙醚/己烷(1/1，100毫升)和己烷(200毫升)洗涤。真空干燥后得50.1克粗产物，把它在乙醇(300毫升)中制浆液一小时，过滤收集并用醚洗涤，再把它在乙醇中制成浆液并过滤，真空干燥(50℃)后得42.7克(74%)的标题化合物。
产物的分析给出下列结果熔点＝188-189℃;1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.25(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，4.63(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.25(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.77(s，1H，Ar-H)，9.08(s，1H，可与D2O交换，ArNH)，10.85，(bs，1H，可与D2O交换，SO2NH);IR(KBr)3275，1701，1580，1511，1452，1380;12444，1202，1142，1115，1045，896，708 and 585cm-1;FDMS(甲醇)m/e 386，388，390(M+).
元素分析 C15H12Cl2N2O4S理论值C，46.53;H，3.12;N，7.23.
实验值C，46.77;H，3.24;N，7.26.
已证明式Ⅰ化合物在活体内对抗转移的人肿瘤具有活性。因此，本发明提供了一种治疗哺乳动物敏感肿瘤的方法，它包括给所述的需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的式Ⅰ化合物。
为证实式Ⅰ化合物具有抗肿瘤活性，将该化合物用具有各种异种移植肿瘤的小鼠进行试验。用来显示本发明的磺酰脲具有抗肿瘤活性的两种肿瘤模型是人类结肠异种移植肿瘤HXGC3和VRC5。可参看J.A.Houghton和D.M.Taylor的论文[BritishJourial of Canaer，37∶213-223(1978年)]。这些肿瘤得自St.Jude的儿童研究医院，它们已被广泛地用作人类肿瘤模型。
首先，用标准技术把继代移种的肿瘤储存于液氮中，移植的肿瘤每六个月或每当需要时由“肿瘤库”中重新确立。肿瘤在裸的小鼠身上通过一系列每两周的继代移种被保持。
在这里所用的操作程序中，肿瘤由继代移种的动物身上摘下并用消毒技术切成1至3立方毫米见方的碎块。肿瘤碎块用抗生素介质1和脑心浸剂(Michigan.Detroit的Difco出品)处理以保证它的无菌性。然后通过套针在腑下位置于皮下植入到接受移植的CD1 Nu/Nu小鼠身上。
肿瘤植入七天以后按适当的程序开始进行药物治疗。被试验的化合物与2.5%的来自GAF公司的Emulphor EL620相混合(按1∶40的比例在0.9%食盐水中稀释)。每次施用的总剂量体积为0.5毫升。所有动物在开始施用和停止施用标题化合物时都分别进行称重。食物和水不限制。
每个对照组和治疗组的每种剂量水平都由随机分配的植入了肿瘤的10只小鼠组成。用18号针管通过管饲法给小鼠口服制剂。每日服用试验化合物，连续10天。
治疗结束5天以后测量肿瘤的大小(宽度和长度)，可用一种与微型计算机相连的数字式电子测径器来进行测量。参见J.F.Worzalla等在Investigational New Drugs 8∶241-251(1990年)发表的论文。用下面的公式由测量结果计算肿瘤的重量
肿瘤重量(毫克)＝ (肿瘤长度(毫米)［肿瘤宽度(毫米)］2)/2至少有一个小鼠数目相同的对照组只用同样体积的2.5%的Emulphor溶液处理。抑制百分数是通过1减去试验组的平均肿瘤大小与对照组的平均肿瘤大小的比率，再把结果乘以100而得到的。
当把配制好的式1化合物(按表1中所列的剂量)通过口服提供给带有HXGC3和VRC5人类结肠腺癌的小鼠时，得到的一些实验结果被列于表1中。在这个表中，第一列表明被研究的具体的异种移植的人类肿瘤;第二列表明式Ⅰ化合物的剂量水平(单位是mg/kg体重);第三列描述抑制肿瘤生长的百分数;第四列记录了在试验过程中试验组中相对于小鼠总数死亡的小鼠数目。
表 1肿瘤 剂量 百分抑制率 毒性/总数HXGC3 1200 99 0/10600 98 0/10300 98 0/10150 81 0/10VRC5 1200 100 0/10600 100 0/10300 98 0/10150 97 0/10
由于式Ⅰ化合物具有很高的治疗指数，对它进行了毒理学的研究，以确定本发明的化合物是否具有与Sulofenur相同的不利副作用。为进行这些试验，给30只雄性Fischer344大鼠服用不同剂量的含有式Ⅰ化合物的制剂。这些制剂包含按每公斤大鼠体重计65至1000毫克不同剂量的活性组分，以及适当的赋形剂，一般是含10%的阿拉伯胶。化合物通过管饲法口服给药，每日服药，共服14天。所有的试验动物在开始服用标题化合物和结束服药时都进行称重。对动物不限制食物和水。
在完成试验治疗方案后，进行形态学和血液学研究。这些研究指出不存在贫血现象，而这是Sulofenur的剂量限度的毒性。完成的病理学研究表明它对许多组织具有很高的抗有丝分裂指数的效力，这些组织包括淋巴节、胸腺、内脏、睾丸和骨髓。这些变化与其它有效的抗肿瘤药物所产生的组织效应是一致的。没有观察到不希望有的组织变化，从而证实它比同类药物中的其它化合物具有更有限的不利副作用。
式Ⅰ化合物是一种抗肿瘤药剂，而且本发明提供了治疗敏感肿瘤的方法。具体地说，本发明的化合物可用来治疗固形瘤，它包括癌，诸如卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、直肠癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头部和颈部的癌;以及肿瘤诸如卡波济肉瘤和横纹肌肉瘤等。
本发明化合物通常是以药用组合物形式服用的，最好是口服。这类组合物是以药物专业中众所周知的方法制备的，并至少含有一种活性化合物。因此，本发明也包括含有式Ⅰ化合物作为活性组分的药用组合物，其中还包含药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。这些制剂可用于治疗患有敏感肿瘤的哺乳动物。本发明还进一步提供一种用含有式Ⅰ化合物作为活性组分的组合物来治疗敏感肿瘤的方法。
在制造本发明的组合物时，通常是把活性组分和一种赋形剂混合在一起，或用一种赋形剂稀释，或包封在一种载体中，后者能做成胶囊，香囊，纸或别的容器形式。当赋形剂被用作稀释剂时，它可以是固体，半固体，或液体物质，它们作为活性成分的载体，赋形剂或介质使用。这样，组合物可以做成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体，或在一种液体介质中)，含有例如多达10%重量百分数活性化合物的软膏，软的或硬的明胶胶囊，栓剂，消毒的可注射溶液，以及消毒的包装好的粉剂等形式。
在制备制剂时，在和别的组分混合之前，有必要把活性化合物磨碎以提供适当的颗粒大小。如果活性化合物基本上是不溶的，一般把它磨成粒径小于200筛目。如果活性化合物基本上是水溶性的，则一般是通过研磨来调节颗粒大小，使之能基本上均匀地分布于制剂中，例如大约40筛目。
一些合适的赋形剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶，磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素。配方中另外还可包括润滑剂诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润滑剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂诸如羟基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味剂;和香味剂。本发明的组合物可应用本专业众所周知的操作步骤，做成在给患者服用后快速、维持性或延缓性释放活性组分的制剂。
组合物最好是配制成单元剂型，每剂药含有大约5毫克至大约500毫克，更通常是大约25毫克至大约300毫克的活性组分。术语“单元剂型”是指物理上可分开的药剂单元，它适合于人类和其它哺乳动物一次服用，每单元药剂中含有计算好的为产生所希望的治疗效果而预先确定的活性物质以及适当的药用赋形剂。
活性化合物在相当宽的剂量范围内都是有效的。例如，每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.5毫克至大约1200毫克的范围内。在成年人的治疗中，剂量范围最好是在大约1毫克至大约50毫克/公斤体重，一次或几次服用。然而，应当知道，实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选择的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状严重的程度;因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
制剂实例1用下列的组分制备硬明胶胶囊重量(毫克/胶囊)N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 250.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0把上述组分混合以后按560毫克的量充入硬明胶胶囊中。
制剂实例2用下列的组分制备片剂重量(毫克/片)N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 250.0微晶纤维素 400.0胶体二氯化硅 10.0硬脂酸 5.0把上述组分混合后压成片，每片重665毫克。
制剂实例3由下列组分制备干粉吸入剂重量%N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 5乳糖 95活性化合物与乳糖混合，得到的混合物被加到干粉吸入装置中。
制剂实例4每片含有60毫克活性组分的片剂制备如下N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 60.0毫克淀粉 45.0毫克微晶纤维素 35.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮(作为10%水溶液) 4.0毫克羧甲基淀粉钠盐 4.5毫克硬脂酸镁 0.5毫克滑石 1.0毫克总计 150.0毫克把活性成分，淀粉和纤维素通过20目美国筛，然后混合均匀。把聚乙烯基吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合后再通过16目美国筛。这样产生的颗粒在50-60℃干燥并通过16目美国筛，然后往这颗粒中加入事先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在一台压片机上压成每片重150毫克的片剂。
制剂实例5每粒含80毫克药物的胶囊按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 80.0毫克淀粉 109.0毫克硬脂酸镁 1.0毫克总计 190.0毫克将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后通过20目美国筛，然后按每粒190毫克的量充入硬明胶胶囊中。
制剂实例6每剂含有225毫克活性成分的栓剂按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 225毫克饱和脂肪酸甘油酯 2000毫克将活性成分通过60目美国筛并悬浮于事先用尽可能少的热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倾注到标准容量为2.0克的栓剂模具中，并让其冷却。
制剂实例7每5.0毫升剂量中含有50毫克药物的悬浮液可按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 50.0毫克黄原胶 4.0毫克羧甲基纤维素钠(11%) 50.0毫克微晶纤维素(89%)蔗糖 1.75毫克苯甲酸钠 10.0毫克香味剂和颜料 适量纯化水 加至 5.0毫升把药物，蔗糖和黄原胶混合在一起，通过10目美国筛，然后与事先制好的微晶纤维素及羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。苯甲酸钠、香味剂和颜料用一些水稀释后在搅拌下加入其中，最后加入水达到所需体积。
制剂实例8每粒包含150毫克药物的胶囊按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺 150.0毫克淀粉 407.0毫克硬脂酸镁 3.0毫克总计 560.0毫克把活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后通过20目美国筛，然后按每粒560毫克的量充入硬明胶胶囊中。
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐。
2.下式化合物及其药学上可接受的盐用作抗肿瘤剂。
3.一种药物制剂，它包含一种下式化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分;
还包含一种或多种适当的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
4.制备下式化合物的方法
它包括把下式化合物
(其中Y是NH2或-NCO)，与一种下式的磺酰基化合物进行反应
(其中x是-NCO，-NH2或-NH-COOR，这里R代表C1-C3烷基);如果x是-NCO或-NH-COOR，则Y是-NH2;和如果x是-NH2，则Y是-NCO。
全文摘要
本发明提供用N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺及其药学上可接受的盐来治疗哺乳动物的敏感肿瘤的方法。本发明还提供上述新化合物及其药物制剂。
文档编号A61K31/343GK1075961SQ9310097
公开日1993年9月8日 申请日期1993年2月3日 优先权日1992年2月5日
发明者G·B·波达 申请人:伊莱利利公司