专利名称：β-内酰胺类似物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代-5-氧化物和-5，5-二氧化物，其制备方法，也涉及其用途。这些化合物是由β-内酰胺环和噻二嗪环组成的新的双环结构的β-内酰胺类似物。迄今我们知道的现有技术中，5-硫代-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代的β-内酰胺类似物以及其制备方法是未知的。
已知的化合物中最类似的化合物是5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-8-氧代β-内酰胺类似物，亦即2-氮杂头孢烯[Tetrahedron 46(1990)3973-3980;EP31509(1979);JP5901491(1984)]。所述的化合物是由天然青霉素的噻唑烷环或已知的β-内酰胺中间体如6-氮基青烷酸通过化学转换而得。另外，已知的3-氮杂头孢烯[Spec.Pub.R.C.S.No.38(1981)97-108]，也是由青霉素经噻唑啉氮环丁烷酮中间体制得。也制得了4-硫杂-1，5-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-8-氧代β-内酰胺类似物，即1-氮杂-2-硫代头孢烯[J.C.S.Chem.Commun(1974)868;J.Chem.Soc.Perkin Trans 1(1975)1208]，以及1-碳(carba)-2-氮杂头孢烯[Can.J.Chem.55(1977)2719]和各种其它双环β-内酰胺类似物。
本发明目的是通式Ⅰ的5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-内酰胺类似物， 其中R1为氢或卤素;
R2为氢，卤素，氨基，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亚氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH，异噁唑基甲酰氨基;
R3为氢，烷基，苄基，杂环，例如异噁唑，吡唑等，以及n可为1或2本发明的另一个目的是制备通式Ⅰ的5-硫杂-1，4二氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-内酰胺类似物的方法，其中的基团如上定义，上述化合物通过通式Ⅱ的氨基磺酰和氨基亚磺酰4-氧代氮杂环丁烷N1和C2位置上的官能团分子内环化而制得，
其中R1为氢或卤素;
R2为氢，卤素，氨基，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亚氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH，异噁唑基甲酰氨;
R3为氢，烷基，苄基，杂环，例如异噁唑，吡唑等，和n可是1或2。
通式Ⅱ化合物是我们的德国专利申请P4230053.3(1992年9月8日)题为“4-氧代-氮杂环丁烷2-磺酰胺和其盐，它们的制备方法以及其使用”的主题。对所述化合物的羧基官能团活化时，此化合物趋于环化成通式Ⅰ的新的双环β-内酰胺类似物。通式Ⅱ化合物的羧酸官能团的活化方法可通过形成活化酯，酰氯，混合酸酐和其它合适的羧酸衍生物等常规方法进行。如当场获得，则可在干燥的有机溶剂中环化生成通式Ⅰ化合物。某些化合物Ⅱ的羧酸官能团的活化以及环化成相应的化合物Ⅰ亦可现场进行，即当时对羧酸官能团的解封，如以三氯化铝对苄基保护基裂解。所有的反应在常规反应条件下进行，得到的产物通过对反应混合物结晶或硅胶色谱柱的方法分离。
本发明的另一个目的是所述化合物作为制备新颖潜在β-内酰胺抗菌素方法中的中间体或作为β-内酰胺抗菌素增效剂的用途。它尤其涉及通式Ⅰ化合物C2，C3和C7原子上官能团的改进可能性以及由所述基质提供的其他可能性。
本发明进一步的目的涉及所述化合物作为预备使用的具有抗微生物活性的物质用途。这些产物中的某些显示对氨苄青霉素具有增效活性。
通式Ⅰβ-内酰胺类似物的结构和抗微生物活性之间关系的进一步研究将显示所述化合物对其他β-内酰胺抗生素的增效作用。
实施例1(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-苄基-7-苯基乙酰氨-3，8-二氧代-5，5-二氧化物。
将(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-苄基氨基磺酰基-3-苯基乙酰胺-4-氧代氮杂环丁烷(350mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入二环己基碳化二亚胺(185mg，0.90mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将所得溶液在室温搅拌1小时。吸滤出所得的固体沉淀，母液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机部分以水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残留物经硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1′)的混合溶剂洗脱。得到314mg(93.2%)的产物。
m.p.176-178℃;R10.61(CH2Cl2∶EtOAc＝9∶1)。
IR(KBr)3290m，3040w，2960w，1795s，1695m，1670s，1620w，1530m，1505w，1460w，1435w，1365s，1350m，1240w，1170s，1120w，1035w，1005w，880w，755w，700m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.03和2.32(6H，2s，CMe2)，3.65(2H，bs，CH2CO)，4.91和4.98(2H，ABq，J15.2Hz，NCH2)，4.98(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.16(1H，dd，J4.3in10Hz，C7H)，6.64(1H，d，J10Hz，CONH)，7.26-7.42(10H，m，2C6H5)ppm;
m/e453(M++1);
Analysis forC23H23N3O5S(453.51)计算值C60.91;H5.11;N9.26;S7.07%实测值C61.04;H5.31;N9.15;S7.55%实施例2(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-7-苯基乙酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物将(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-氨基磺酰基]-3-苯基乙酰氨基-4-氧代-氮杂环丁烷(300mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，与二环己基碳二亚胺进行反应，进行类似上述步骤。得170mg(58.5%)产物
m.p.180-183℃;R10.53(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1)。
IR(KBr)3300m，3030w，2960w，2920w，1790s，1715s，1670s，1610m，1520m，1500w，1450-1430bw，1420w，1380s，1360m，1265w，1250m，1220w，1200w，1170s，1135w，1100w，1065w，1020w，975w，925w，890w，795w，770w cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.09和2.33(6H，2s，CMe2)，2.48(3H，s，Me-异噁唑)，3.64(2H，bs，CH2CO)，5.28(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.10(1H，s，CH-异噁唑)，6.27(1H，dd，J4.3和10Hz，C7H)，6.75(1H，d，J10Hz，CONH)，7.22-7.37(5H，m，C6H5)ppm。
实施例3(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-甲基-7-苯基乙酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物将(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基磺酰基]-3-苯基乙酰氨基-4-氧代-氮杂环丁烷(310mg，0.78mmol)溶于二氯甲烷中，将其与二环己基碳化二亚胺以实施例1类似步骤进行反应。得到225mg(59.6%)白色粉末Rf0.67(CH2Cl2EtOAc＝4∶1);
IR(KBr)3310m，3040w，2960w，1785s，1700s，1660s，1620m，1520s，1500m，1445w，1360s，1270m，1240m，1210w，1160s，1120w，1075w，1005m，990m，930w，890m，855w，825w，780w，755w，735m，700m，675m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.04和2.34(6H，2s，CMe2)，3.19(3H，s，NMe)，3.65(2H，bs，CH2CO)，4.97(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.19(1H，dd，J4.3和10.4Hz，C7H)，6.72(1H，d，J10.4Hz，CONH)，7.25-7.39(5H，m，C6H5)ppm;
m/e377(M++1)。
实施例4(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-7-苯二酰亚氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物将(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1-烯基)-2-[5′-甲基-异噁唑-3′-基)-氨基磺酰基]-3-苯二酰亚氨基-4-氧代-氮杂环丁烷(240mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，以类似于实例1的步骤与二环己基碳二亚胺反应。得到泡沫状产物(137mg;60%)，在甲醇中结晶m.p.195-197℃;Rf0.91(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);
IR(KBr)1815s，1790m，1740vs，1725s，1610m，1430w，1390s，1370s，1255w，1215w，1175s，1110m，1010w，915w，800w，760w，720m，710m，655m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.20和2.39(6H，2s，CMe2)，2.46(3H，s，Me-异噁唑)，5.41(1H，d，J4.4HZ，C6H)，6.01(1H，d，J4.4Hz，C7H)，6.27(1H，s，CH-异噁唑)，7.68-7.92(4H，m，Pht)ppm.
实施例5(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-甲基-7-O-甲氨基-羰基苯基甲酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物在加入三乙胺(110mg，1.1mmol)和-10℃冷却下，将(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲氨基磺酰基]-3-O-甲氨基羰基苯基甲酰氨基-4-氧代-氮杂环丁烷(440mg，1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中。搅拌下向反应混合物中加入氯甲酸乙酯(120mg，1.1mmol)，然后继续于-10℃下搅拌1小时，室温下搅拌1.5小时。反应混合物真空蒸发至干。所得残留物于硅胶柱色谱上纯化，以二氯甲烷/甲醇(19∶1)的溶剂混合物洗脱。得泡沫状产物(367mg，87.4%)，将其于甲醇中结晶m.p.212-214℃;Rf0.67(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);
IR(KBr)3310vs，1795vs，1690s，1670s，1645s，1540sh，1520s，1370s，1330m，1250m，1165s，1000m，910m，785w，760m，cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.09和2.37(6H，2s，CMe2)，3.01(3H，d，J4.9Hz，CONMe)，3.24(3H，s，SO2NMe)，5.13(1H，d，J4.3Hz，C6H)，6.22(1H，b，CONH)，6.33(1H，dd，J4.3和9.6Hz，C7H)，7.48-7.68(4H，m，C6H4)，7.77(1H，d，J9.6Hz，CONH)ppm;
m/e420(M+).
实施例6(5R，6R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-苄基-3，8-二氧代-5-氧化物将根据我们德国专利申请P42 30 053，3(1992年9月8日)实施例10中描述的方法，以相应的苄基酯与三氯化铝反应而得到的Rf值为0.24和0.30(EtOH∶MeOH＝3∶1)的(2R)1(1′-羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-苄基氨基亚硫酰基-4-氧代-氮杂环丁烷(970mg，3mmol)的差向异构混合物溶于二氯甲烷中并冷至-10℃。向溶液加入三乙胺(333mg，3.3mmol)，逐滴加入氯甲酸乙酯(651mg，6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于-10℃下搅拌1小时。反应混合物以冷水(20ml)，1N盐酸以及又一次冷水洗涤。有机提取液以硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发至干。由此得到1086mg(90%)Pf值为0.32和0.43(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)差向异构混合酐的混合物。具有Rf值0.43的差向异构体[IR(膜)3210w，2980w，1800vs，1775vs，1620w，1360s，1240m，1150vs，1060s，1020s，980m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J7.1Hz，Me)，2.16和2.28(6H;2s，CMe2)，3.08(1H，dd，J2.5和15.6Hz，βC3H)，3.26(1H，dd，J5.5和15.6Hz，α C3H)，4.15(1H，2d，J5.0和6.1Hz，NH)，4.28和4.35(2H，2dd，J5.0，6.1和14.1Hz，CH2Ph)，4.34(2H，q，J7.1Hz，CH2)，4.87(1H，2d，J2.5和5.5Hz，C2H)，7.28-7.35(5H，m，C6H5)ppm](790mg，2mmole)溶于干燥二氯干烷(20ml)中，室温下逐滴加入三乙胺(222mg，2.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。室温搅拌1小时后，反应混合物以1N盐酸(20ml)和水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。得到500mg深棕色产物，将其通过硅胶色谱柱，以二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱。得到结晶产物(225mg;37%)m.p.164-166℃;Rf0.70(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1);
IR(膜)1775vs，1670s，1610m，1390m，1355s，1270m，1230s，1140m，1080s，1020m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.08和2.30(6H，2s，CMe2)，3.20(1H，dd，J1.0和15.3Hz，βC7H)，3.39(1H，dd，J4.3和15.3Hz，α C7H)，4.65和5.21(2H，2d，J15.0Hz，CH2Ph)，4.78(1H，dd，J1.0和4.3Hz，C6H)，7.33(5H，s，C6H5)ppm.
实施例7(5S，6R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-苄基-3，8-二氧代-5-氧化物从实施例6得到的Rf值为0.32的混合酐差向异构体[IR(膜)3215w，2990w，1800vs，1780vs，1620w，1360s，1250m，1150vs，1060s，1025s，985m cm-1;300MHz1HNMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J7.1Hz，Me)，2.00和2.27(6H，2s，CMe2)，3.24(1H，dd，J5.2和15.4Hz，α C3H)，3.43(1H，dd，J2.2和2d，J5.7和6.0Hz，NH)，4.34(2H，q，J7.1Hz，CH2)，4.87(1H，2d，J2.2和5.2Hz，C2H)，7.26-7.35(5H，m，C6H5)ppm]
以实施例6公开的方式进行反应和处理。由此得到油状产物Rf0.65(CH2Cl2∶EtOAo 2∶1)IR(膜)1780vs，1675s，1610m，1380m，1355s，1275m，1230s，1140m，1080s，1020m cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.06和2.33(6H，2s，CMe2)，2.92(1H，dd，J2.5和16.5Hz，βC7H)，3.50(1H，dd，J5.0和16.5Hz，α C7H)，4.35和5.30(2H，2d，J15.0Hz，CH2Ph)，4.65(1H，dd，J2.5和5.2Hz，C6H)，7.32(5H，s，C6H5)ppm.
实施例8(6R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-苄基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物a)将(2R)1(1′羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-苄氨基-磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷(338mg，1mmol)溶于亚硫酰氯(3ml)中，室温搅拌2小时。将过量的亚硫酰氯用水泵真空蒸发。干的残存物溶于二氯甲烷(10ml)，再搅拌30分钟，以水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发到呈干的残存物。从96%的乙醇中结晶得到183mg(57%)产物m.p.160-162℃Rf0.80(C6H6∶EtOAc＝3∶1);
IR(KBr)1780vs，1700s，1620m，1360s，1340vs，1270m，1230s，1215s，1165vs cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.07和2.32(6H，2s，CMe2)，3.52(1H，dd，J2.2和15.2Hz，βC7H)，3.58(1H，dd，J4.8和15.2Hz，αC7H)，4.86(1H，2d，J2.2和4.8Hz，C6H)，4.99(2H，CH2Ph)，7.30-7.48(5H，m，C6H5)ppm.
m/e320(M+).
b)通过加热乙酐中的(2R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′烯基)-2-苄氨基磺酰基-4-氧代氮杂环丁烷得到同一产物。与苯共沸移去过量的乙酐，干的残存物以a)中处理方式进行。
c)通过以氧化剂如高锰酸钾，过氧化氢或间氯过氧苯甲酸氧化(5R，6R)或(5S，6R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-苄基-3，8-二氧代-5-氧化物或其混合物得到同一产物。
实施例9(6R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-3，8-二氧代-5，5-二氧化物将(2R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-氨磺酰基]-4-氧代-氮杂环丁烷(329mg，1mmol)溶于亚硫酰氯(3ml)中，以实施例8a中公开的方式处理。得到112mg(36%)产物m.p.170-175℃;Rf0.65(C6H6∶EtOAc＝3∶1);
IR(KBr)1800vs，1715s，1610s，1360vs，1260m，1210m，1180vs，1100cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.15和2.35(6H，2s，CMe2)，2.50(3H，s，Me-异噁唑)，3.59(1H，dd，J2.5和15.9Hz，βC7H)，3.73(1H，dd，J4.5和15.9Hz，αC7H)，5.15(1H，2d，J2.5和4.5Hz，C6H)，6.17(1H，s，H-异噁唑)ppm.
m/e311(M+)。
实施例10(6R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-7，7-二溴-3，8-二氧代-5，5-二氧化物于0℃向三氯化铝(400mg，3mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中加入(2R)1(1′-苄氧基羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′甲基-异噁唑-3′-基)-氨基-磺酰基]-3，3-二溴-4-氧代-氮杂环丁烷(577mg，1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，然后加入茴香醚(648mg，6mmol)，所得混合物于室温下搅拌1个半小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以稀盐酸洗涤，以5%的碳酸氢钠水溶液提取。水溶液提取液以盐酸酸化，以乙酸乙酯提取。有机提取液以水洗涤，干燥(Na2SO4)蒸发。得到323mg(83.3%晶状产物m.p.108-110℃;Rf0.53(EtOAc∶MeOH＝3∶1);
IR(膜)1805vs，1705s，1630m，1380m，1285m，1130m，820s，cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.05 and 2.37(6H，2s，CMe2)，3.28和3.26(1H，2s，NH)，6.27(1H，s，C6H)ppm.
实施例11(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-7-苯氧基乙酰氨-3，8-二氧代-5，5-二氧化物将(2R，3R)1(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-氨基磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨-4-氧代-氮杂环丁烷(146mg，0.3mmol)溶于加有三乙胺(34mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5ml)中。在-10℃下，向溶液中加入氯甲酸乙酯(37mg，0.34mmol)，反应混合物以实施例5的方式处理。得到94mg(67.3%)产物，加入甲醇结晶;
m.p.138139℃;Rf0.60(CH2Cl2∶EtOAc＝5∶3);
IR(KBr)3450w，1810m，1715s，1610m，1535m，1495m，1430m，1380m，1370m，1230m，1170s cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.15和2.38(6H，2s，CMe2)，2.50(3H，s，Me-异噁唑)，4.55和4.59(2H，ABq，J15.3Hz，OCH2)，5.43(1H，d，J4.5Hz，C6H)，6.14(1H，s，CH-异噁唑)，6.34(1H，dd，J4.5和10.5Hz，C7H)，6.91-7.34(5H，m，OC6H5)，7.96(1H，d，J10.5Hz，CONH)ppm.
实施例12(6R，7R)5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-2-异亚丙基-4-(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-7-[3′-(o-氯苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]乙酰氨基-3，8-二氧代-5，5-二氧化物常温搅拌下，向5-甲基-3-邻氯苯基-4-异噁唑青霉素钠(4.76g，10mmol)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入α-溴-m-二甲基(1.37ml，10mmol)。反应混合物加热到65℃，搅拌7小时。冷到室温后，反应溶液逐滴加到冰上(500ml)，搅拌30分钟。水溶液以二氯甲烷(2×500ml)提取。收集有机提取液，减压蒸发到亮黄色液体(5.08g，94.2%)。经硅胶柱色谱法纯化，以苯/乙酸乙酯混合物作洗脱液洗脱，由粗产物(520mg)产生265mg(51%)纯的6-(3′-o-氯苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基)-甲酰氨-青霉素(酸)的间甲基苄酯[……[Rf0.50(苯∶乙酸乙酯＝5∶1);IR(膜)3395m，1785vs，1740s，1670vs，1605s，1500s，1390m，1295m，1260m，1205s，1185s，1045s，970m，770s，755vw，735w cm-1;90MHz1HNMR(DMSO-d6)δ1.48和1.62(6H，2s，CMe2)，2.44和2.78(6H，2s，Me-Ph和Me-异噁唑)，4.53(1H，s，C3H)，5.28(2H，s，CH2-Ph)，5.58-5.80(2H，m，C5H和C6H)，7.12-7.41(8H，2m，2C6H4)，8.39(1H，d，J2.9Hz)ppm].
将上述获得的青霉素酯(4.055g，7.5mmol)溶于冰乙酸(12ml)中，向溶液中加入过氧化氢溶液(1.0ml，8.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌约17小时，然后逐滴加到冰上(400ml)。悬浮液搅拌约3小时，过滤，以水洗涤，空气干燥。得到色谱分析纯的2.43g(58.3%)(5R，6R)6-(3′-o-氯苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基)-甲酰氨青霉素亚砜间甲基苄酯。分析用的产物用乙酸乙酯重结晶[……[m.p.128-9℃;Rf0.7(苯∶乙酸乙酯＝1∶1);IR(CH2Cl2)3360m，1785vs，1740-1720bs，1655s，1590s，1490s，1365m，1200m，1035m cm-1;90MHz1HNMR(CDCl3)δ1.04和1.56(6H，2s，CMe2)，2.35和2.73(6H，2s，Me-Ph和Me-异噁唑)，4.53(1H，s，C3H)，4.95(1H，d，J4.7Hz，C5-H)，5.16(2H，2d，J2.3 and 15.6Hz，C2H-Ph)，6.11(1H，dd，J4.7和10.4Hz，C6H)，6.91(1H，d，J10.4Hz，NH)，7.17-7.34(4H，m，C6H4)和7.39-7.55(4H，m，C6H4-Cl)ppm].Analysis实测值C 58.64%，H 4.98%，Cl 6.55%，N 7.38%，S 5.5%;
计算值C 58.32%，H 4.71%，Cl 6.38%，N 7.56%，S 5.77%.
在氧化钙(1.22g，21.6mmol)存在下，将获得的亚砜(2.0g，3.6mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(0.53g，3.9mmol)于干燥甲苯(180ml)中反应。悬浮液在氮气流中于沸腾温度下加热90分钟，冷到15℃，加入3-氨基-5-甲基-异噁唑(1.06g，10.8mmol)。反应混合物室温搅拌3小时，过滤。滤液以水(3×50ml)提取;干燥有机部分(Na2SO4)，过滤，减压蒸发。残存物溶于二氮甲烷(20ml)中，与三乙胺(0.48ml)一起于室温下搅拌2小时。以0.1N盐酸(5ml)，然后用水(10ml)提取，将有机提取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。经硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯溶剂混合物洗脱得1.24g(55.6%)的(2R，3R)1(1′-间甲基苄氧基羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-噁唑-3′-基)氨基亚硫酰基]-3-[(3′-邻氯苯基-5′-甲基-异噁唑-4-基)甲酰氨基]-4-氧代-氮杂环丁烷[[Rf0.21(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);m.p.94-96℃;90MHz1HNMR(CDCl3)δ1.95和2.22(6H，2s，CMe2)，2.33和2.35(6H，2s，2Me-异噁唑)，2.77(3H，s，Me-Ph)，4.96(1H，d，J4.5Hz，C2H)，5.13(2H，bs，OCH2)，5.61(1H，dd，J4.5和8.5Hz，C3H)，5.72(1H，s，CH-异噁唑)，6.69(1H，d，J8.5Hz，CONH)，7.04-7.55(8H，m，2C6H4)ppm].
以过氧化氢在二氯甲烷中氧化得到(2R，3R)1-(1′-间甲基苄氧基羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-异噁唑-3′-基)-氨基磺酰基]-3-[(3′-邻氯苯基-5′-甲基-异噁唑-4-基)甲酰氨基]-4-氧代-氮杂环丁烷，产率85.8%[Rf……[Rf0.55(CH2Cl2∶Me-OH＝10∶1);IR(film)3410w，3160vw，3070vw，1795vs，1735w，1685bs，1620s，1640m，1580bs，1420w，1300m，1270m，1220m，1170m，1120m，1060m，770m，740m.cm-1;300MHz1HNMR(CDCl3)δ1.84和2.11(6H，2s，CMe2)，2.26和2.33(6H，2s，2Me-异噁唑)，2.72(3H，s，CH3Ph)5.01(2H，bs，OCH2)，5.36(1H，d，J5.0Hz，C2H)，5.71-5.92(2H，m，C3H和CH-异噁唑)，6.41(1H，d，J10Hz，CONH)，7.01-7.62(8H，m，2C6H4)ppm].
将所得的磺酰胺(0.549g，0.82mmol)溶于甲醇(55ml)中，用10%的Pd-C(250mg)，压力4.5巴条件下氢化5小时。过滤反应混合物，真空蒸发母液。残存物溶于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中，通过加入碳酸氯钠调节PH到8.5。分离水溶液提液，以新的二氯甲烷振荡，另加入二氯甲烷(15ml)，加入盐酸调节PH到2.2。分离有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。得到0.121g(26.1%)(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-异噁唑-3′-基)氨基磺酰基]-3-[(3′-邻氯苯基-5′-甲基-异噁唑-4′-基)乙酰氨基]-4-氧代-氮杂环丁烷[……[Rf0.79(EtoAc∶HOAc∶H2O＝6∶1∶1);IR(KBr)3460-3380bm，1785vs，1725m，1610vs，1560m，1505vs，1460vs，1390m，1200m，1160s，1050vw，980w，705m cm-1].
将所获得的酸(330mg，0.58mmol)的二氯甲烷(6ml)和三乙胺(65mg，0.64mmol)溶液冷到-10℃，搅拌下向其中加入氯甲酸乙酯(69mg，0.64mmol)。所得的反应混合物在-10℃下搅拌1小时，室温下搅拌2小时，然后用水振动(1×6ml)。干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压蒸发得到干的残存物。产物经硅胶柱色谱，以二氯甲烷/乙酸乙酯溶剂混合物洗脱。得到74mg(23%)粉末状产物Rf0.64(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);
IR(film)ν3410w，1795vs，1720s，1690s，1590s，1520s，1435m，1370vs，1300w，1275m，1225s，1165s，cm-1;
300MHz1HNMR(CDCl3)δ2.10和2.33(6H，2s，CMe2)，2.49(3H，s，Me-异噁唑)，2.74(3H，s，Me-异噁唑)，5.28(1H，d，J4.2Hz，C6H)，6.07(1H，s，CH-异噁唑)，6.35(1H，dd，J4.2和9.6Hz，C7H)，6.65(1H，d，J9.6Hz，CONH)，7.5-7.6(4H，m，C6H4)ppm.
权利要求
1.通式Ⅰ的5-硫杂-1，4-氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-内酰胺类似物 其中R1为氢或卤素；R2为氢，卤素，氨基，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亚氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH异噁唑基甲酰氨基；R3为氢，烷基，苄基，杂环，如异噁唑，吡唑等，以及n可为1或2
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为PhCH2CONH，R3为PhCH2和n为2。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为PhCH2CONH，R3为5-甲基-异噁唑-3-基以及n为2。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为PhCH2CONH，R3为甲基以及n为2。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为苯二酰亚氨基，R3为5-甲基-异噁唑-3-基，n为2。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为o-MeNHCO-C6H4-CONH，R3为甲基n为2。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，R3为PhCH2，n为2。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，R3为5-甲基-异噁唑-3-基，n为2。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1为溴，R2为溴，R3为氢，n为2。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为PhOCH2CONH，R3为5-甲基-异噁唑-3-基，n为2。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为3-(邻氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基，R3为甲基-异噁唑-3-基，n为2。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，R3为PhCH2，n为1。
13.制备通式Ⅰ5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-内酰胺类似物的方法，其中的基团具有权利要求1给出的意义，特征是通式Ⅱ的4-氧代-氮杂环丁烷-2-磺酸或-亚磺酸酰胺 其中R1为氢或卤素R2为氢，卤素，PhCH2CONH，PhOCH2CONH，苯二酰亚氨基，o-MeNHCO-C6H4-CONH，异噁唑基甲酰氨基;R3为烷基，苄基，杂环，如异噁唑，n可为1或2，与二环己基碳化二亚胺或亚硫酰氯或氯甲酸乙酯或乙酐或三氯化铝反应，其中，式Ⅱ的羧基被转化为活性酯或酰氯或混合酸酐，当场于干燥的有机非质子传递溶剂中进行分子内环化或分离，然后在常规反应条件下环化，接着处理反应混合物，通过已知方法分离产物。
14.权利要求1化合物作为制备新颖的具有潜在抗微生物或抗菌素活性的β-内酰胺类似物中间体的应用。
15.权利要求1化合物作为制备抗微生物治疗剂的活性物质的应用。
全文摘要
公开了通式1新颖的5-硫杂-1，4-二氮杂双环[4，2，0]辛烷-3，8-二氧代β-内酰胺类似物。其中R
文档编号A61K31/54GK1097425SQ9311534
公开日1995年1月18日 申请日期1993年11月17日 优先权日1992年11月17日
发明者M·科瓦稀维克, J·J·贺拉克, Z·曼迪克, I·鲁基克, M·托米克, Z·布尔基克 申请人:普利瓦药物、化学、食品、化妆品工业公司